生物制品及其質(zhì)量管理2

四、生物制品的管理生物制品國家管理6項基本職能

1．完整的疫苗和生物制品審批程序和審批標(biāo)準(zhǔn)的法規(guī)文件；

2．審批結(jié)論要以實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)；

3．國家質(zhì)控當(dāng)局對疫苗和生物制品出廠銷售實(shí)行國家批簽發(fā)制度；

4．要有對疫苗和生物制品進(jìn)行質(zhì)量評價的法定的實(shí)驗(yàn)檢定機(jī)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)實(shí)施；

5．對生物制品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP定期檢查；

6．對生物制品有效性和不良反應(yīng)進(jìn)行上市后檢測。本資源由藥智網(wǎng)收集整理1本資源由藥智網(wǎng)收集整理2生物制品實(shí)行國家批簽發(fā)

《藥品管理法實(shí)施辦法》中規(guī)定，國家對所規(guī)定的生物制品實(shí)行國家批簽發(fā)制度。國家批簽發(fā)——國家藥品監(jiān)督管理部門授權(quán)國家藥品檢定機(jī)構(gòu)，對所規(guī)定的生物制品，在出廠前或進(jìn)口時，按批進(jìn)行審查和簽發(fā)，凡審查或檢定不合格的不允許銷售或者進(jìn)口。本資源由藥智網(wǎng)收集整理3生物制品國家批簽發(fā)分為三種類型一、僅對某種制品每批的批記錄摘要進(jìn)行審查，符合要求發(fā)給批簽發(fā)證；二、審查批記錄摘要＋對部分批次制品進(jìn)行抽檢檢定、審查和檢定符合要求發(fā)給批簽發(fā)證；三、審查批記錄摘要＋批批檢定，審查和批批檢定符合要求發(fā)給批簽發(fā)證。本資源由藥智網(wǎng)收集整理4菌種篩選#種子批的#建立及檢定菌種接種#原液合并半成品*配置殺菌原液收獲#擴(kuò)大培養(yǎng)原液保存分裝*包裝檢定圖-１細(xì)菌疫苗工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖10000級100000級本資源由藥智網(wǎng)收集整理5毒種篩選#種子批的#建立及檢定毒種接種#培養(yǎng)細(xì)胞原液合并半成品*配置病毒滅活病毒的收獲過濾#擴(kuò)大細(xì)胞培養(yǎng)病毒原液保存分裝*包裝檢定圖-２病毒疫苗工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖原代細(xì)胞的制備或傳代細(xì)胞復(fù)蘇減毒活疫苗10000級100000級本資源由藥智網(wǎng)收集整理6細(xì)菌和病毒類疫苗質(zhì)控要點(diǎn)

1．所有原輔材料符合《中國藥典》或《中國生物制品主要原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》；

2．采用強(qiáng)毒菌株（鼠疫、霍亂、炭疽等）、芽胞菌和強(qiáng)毒病毒株，應(yīng)有專用生產(chǎn)操作間，專用生產(chǎn)設(shè)備及隔離實(shí)施，操作人員應(yīng)有安全防護(hù)設(shè)施；

3．所用生產(chǎn)的菌株或病毒株，要建立原始種子批、主代種子批、生產(chǎn)種子批三級種子批系統(tǒng)；病毒疫苗生產(chǎn)用細(xì)胞也要建立上述三級細(xì)胞庫系統(tǒng)；

4．菌苗及疫苗原液、中間品合并、分離、純化等每道加工工序后均要做無菌試驗(yàn)和鑒別試驗(yàn)；本資源由藥智網(wǎng)收集整理7細(xì)菌和病毒類疫苗質(zhì)控要點(diǎn)

5．細(xì)菌類及病毒類的滅活疫苗，加入滅活劑后，必須要做活菌或活毒試驗(yàn)，確保徹底滅活；

6．原材料、半成品及成品，應(yīng)按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定；

7．對制品的安全、效價或免疫力試驗(yàn)等項目檢定所用實(shí)驗(yàn)動物應(yīng)符合清潔級；

8．從起始材料直至使用，全過程，必須無菌操作，制品2—8℃保存；

9．生物制品生產(chǎn)用水均為注射用水。本資源由藥智網(wǎng)收集整理8血漿合并病毒滅活精洗滅菌除熱原低溫乙醇法超濾濃縮入庫外包材血漿內(nèi)包材圖-３血液制品工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖除菌過濾*分裝*包裝粗洗10000級100000級本資源由藥智網(wǎng)收集整理9血液制品質(zhì)量控制要點(diǎn)

1．生產(chǎn)用具，經(jīng)過嚴(yán)格清洗、去熱原處理、滅菌處理；

2．原料血漿要經(jīng)過乙肝、丙肝、艾滋、梅毒、ABO定型診斷試劑檢測合格，-20℃以下保存；

3．生產(chǎn)工藝采用低溫乙醇法分部提取各組份；工藝中應(yīng)有去除/滅活病毒工藝步驟；

4．原液、半成品、成品符合現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)；

5．所用血源檢測和成品檢測的乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等檢測的試劑均為國家批批檢定試劑。本資源由藥智網(wǎng)收集整理10細(xì)胞復(fù)蘇擴(kuò)大培養(yǎng)大罐培養(yǎng)粗純擴(kuò)大培養(yǎng)發(fā)酵粗純接種＊滅菌除熱原精洗粗洗內(nèi)包材菌種細(xì)胞種子原液除菌過濾除菌過濾＊配制及除菌過濾＊分裝＊包裝入庫外包裝圖-４重組產(chǎn)品工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖原核表達(dá)真核表達(dá)10000級100000級本資源由藥智網(wǎng)收集整理11重組DNA產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)

1．生產(chǎn)用工程菌株或工程細(xì)胞株要建立原始種子批、主代種子批、生產(chǎn)種子批系統(tǒng)，定期進(jìn)行質(zhì)粒穩(wěn)定性檢查；

2．發(fā)酵用培養(yǎng)基應(yīng)不含抗生素，生產(chǎn)用細(xì)胞培養(yǎng)液應(yīng)不含血清和抗生素；

3．發(fā)酵培養(yǎng)過程中應(yīng)根據(jù)工藝要求控制其培養(yǎng)溫度、pH、溶氧、輔料及培養(yǎng)時間；

4．根據(jù)其工藝要求，通過初步純化和高度純化達(dá)到規(guī)定質(zhì)量要求；

5．重組產(chǎn)品的原液，應(yīng)做：蛋白質(zhì)含量、比活性、純度、效價、SDS法、高效液相色譜法、分子量、外源性DNA殘留含量、宿主蛋白殘留含量、等電點(diǎn)、紫外光譜肽圖（至少每年1次），N末端氨基酸序列（至少每年測一次）；本資源由藥智網(wǎng)收集整理12重組DNA產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)

6．半成品及成品應(yīng)按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定；

7．工程菌株應(yīng)進(jìn)行菌落形態(tài)、革蘭氏染色、抗生素的抗性、電鏡檢查、生化反應(yīng)、表達(dá)量、質(zhì)粒酶切圖譜等檢查；

8．工程細(xì)胞應(yīng)進(jìn)行外源因子（細(xì)菌、真菌、支原體、病毒）檢查、致病性實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞鑒別試驗(yàn)、表達(dá)量測定等；

9．重組DNA產(chǎn)品生產(chǎn)，必須按其生產(chǎn)所用工程菌株或工程細(xì)胞株、將原核細(xì)胞系與真核細(xì)胞系徹底分離分別進(jìn)行生產(chǎn)。本資源由藥智網(wǎng)收集整理13菌種篩選#組裝圖-5酶聯(lián)免疫診斷試劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖抗原包被微孔板酶標(biāo)記抗體其它組分陽性對照*100000級隔離區(qū)本資源由藥智網(wǎng)收集整理14酶聯(lián)免疫診斷試劑質(zhì)控要點(diǎn)

1．所用抗原或抗體的純度、帶型、效價及穩(wěn)定性等符合現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)，來源要固定；

2．辣根過氧化物酶R2不應(yīng)低于3.0；

3．微孔板CV（%）不大于10%；

4．選擇最佳濃度進(jìn)行抗原或抗體包被，選擇最佳濃度進(jìn)行酶標(biāo)記

5．酶標(biāo)記后抗體加入有關(guān)保護(hù)劑，低溫保存；

6．應(yīng)有陽性血清處理、分裝的隔離操作間。本資源由藥智網(wǎng)收集整理15菌種篩選#組裝圖-６PCR診斷試劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖PCR組份１PCR組份２PCR組份３陽性對照*100000級隔離區(qū)本資源由藥智網(wǎng)收集整理16PCR診斷試劑質(zhì)控要點(diǎn)

1．應(yīng)有陽性血清處理、分裝的隔離操作間；

2．PCR試劑的生產(chǎn)區(qū)與檢定區(qū)嚴(yán)格分開；

3．PCR引物設(shè)計要合理，引物合成要有固定場所及專用設(shè)備；純度達(dá)到現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)；

4．DNA聚合酶活性及穩(wěn)定性達(dá)現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)并有固定來源；

5．PCR檢測方法要可靠，操作人員經(jīng)專門培訓(xùn)。五、生物制品GMP檢查要點(diǎn)保護(hù)環(huán)境和操作者防止交叉污染，嚴(yán)格分區(qū)，獨(dú)立空調(diào)局部負(fù)壓盡可能一個產(chǎn)品、一個車間徹底消毒和清場嚴(yán)格動物使用及動物管理環(huán)境溫度本資源由藥智網(wǎng)收集整理17本資源由藥智網(wǎng)收集整理181．強(qiáng)毒與弱毒“強(qiáng)毒”系指生物制品生產(chǎn)及檢定用細(xì)菌株及病毒株，其致病力強(qiáng)，傳染性強(qiáng)，感染的機(jī)率高，感染后癥狀較重，可危及生命健康，甚至引起傳染病爆發(fā)流行的細(xì)菌菌株及病毒株。“弱毒”系指生物制品生產(chǎn)及檢定用細(xì)菌株及病毒株，經(jīng)過天然或人工改造方法，去除或封閉其毒力因子，使其致病力減弱，一般不引起感染或發(fā)病的細(xì)菌菌株及病毒株。強(qiáng)毒株與弱毒株，不允許混放在一起，其生產(chǎn)及檢定操作場所須嚴(yán)格分開，并有專用設(shè)備。生物制品GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)本資源由藥智網(wǎng)收集整理192．死毒與活毒“活毒”是制備滅活疫苗的第一階段或減毒活疫苗生產(chǎn)時，將生產(chǎn)用細(xì)菌或病毒株進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備，其生產(chǎn)過程和生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備、器材含有大量活的細(xì)菌或活的病毒生物體，稱之為“活毒”?！八蓝尽笔侵苽錅缁钜呙鐣r，第一階段生產(chǎn)出大量活細(xì)菌或或病毒后，到第二階段，對活生物體加入一定量甲醛或適宜滅活劑，將全部細(xì)菌或病毒殺死，稱之為“死毒”?！盎疃尽迸c“死毒”的生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備及器材，須嚴(yán)格分開。本資源由藥智網(wǎng)收集整理203．“脫毒前”與“脫毒后”“脫毒前”系指破傷風(fēng)梭狀菌、白喉桿菌繁殖培養(yǎng)時，生產(chǎn)大量破傷風(fēng)毒素及白喉毒素，對人體有致病性，這一階段為“脫毒前”?！懊摱竞蟆毕抵付舅刂屑尤胍欢考兹┗蜻m宜脫毒劑，將毒素去掉毒性，不再具有致病性，仍保留其抗原性和免疫原性，稱之為“脫毒后”。“脫毒前”與“脫毒后”的生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備及器材須嚴(yán)格分開。本資源由藥智網(wǎng)收集整理214．血液制品、抗血清、人和動物組織制備的制品，其生產(chǎn)所用的原材料，為人血漿、動物免疫血清、人和動物器官、組織及組織液等，均含有大量的人和動物的異種蛋白質(zhì)或細(xì)胞活性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的致敏原物質(zhì)，不經(jīng)過相應(yīng)處理和加工，可致人體過敏反應(yīng)或血清病。因此，血液制品、抗血清、人和動物組織生產(chǎn)制備制品時，須有專用生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備及器材，不可與其他生物制品混用。本資源由藥智網(wǎng)收集整理225．芽孢菌制品，系用炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌等含有芽孢菌來生產(chǎn)制備的制品，芽孢菌是微生物對外周環(huán)境抵抗力最強(qiáng)的生命單位。芽孢菌在自然界可存活數(shù)十年及百年之久，100℃可耐受2小時以上，在70％酒精中存活20年，低溫和干燥對其毫無作用。生產(chǎn)芽孢菌制品的生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設(shè)備和器材須專用，與其他制品生產(chǎn)嚴(yán)格分開。本資源由藥智網(wǎng)收集整理236．卡介苗與結(jié)核菌制品生產(chǎn)場所，必須嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備、器材、生產(chǎn)用菌種必須專用，不能混用。1930年德國Lubeck地方，給251名嬰兒誤用結(jié)核菌液，而不是減毒的卡介苗，造成72名嬰兒死亡，病死率為28.68％，有142名嬰兒感染結(jié)核，感染率為56.5％，稱之為“Lubeck疫苗接種事故”。本資源由藥智網(wǎng)收集整理247．衛(wèi)生部1985年衛(wèi)藥第11號文《中國醫(yī)學(xué)微生物菌毒種保藏管理辦法》，規(guī)定一類、二類菌種和毒種為“強(qiáng)毒微生物”。一類：鼠疫桿菌、霍亂弧菌、天花病毒（已消滅）、黃熱病毒、馬腦炎病毒、Lassa病毒、Mstburg病毒、Ebola病毒、猴皰疹病毒等。二類：布氏菌、炭疽桿菌、肉毒梭菌、麻風(fēng)桿菌、結(jié)核分枝桿菌等?？袢《荆ń侄荆⒘餍行猿鲅獰岵《?、登革熱病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、艾滋病病毒（當(dāng)時尚未列上）等。本資源由藥智網(wǎng)收集整理258．強(qiáng)毒操作區(qū)空氣潔凈特殊要求——必須設(shè)置氣閘和緩沖區(qū)；——與其他區(qū)域分開，自成一區(qū)；——通過兩道連鎖門，更衣進(jìn)入；——在生物安全柜內(nèi)操作；——操作區(qū)有高壓滅菌設(shè)備；——相對操作區(qū)外部保持相對負(fù)壓，相對壓強(qiáng)-30Pa～-40Pa，緩沖相對壓強(qiáng)-15Pa～-20Pa。本資源由藥智網(wǎng)收集整理269．生產(chǎn)用菌、毒種三級種子批系統(tǒng)——原始種子批，來源清楚，生物特性典型最原始來源的單一培養(yǎng)物；——主代種子批，由原始種子批而來的單一培養(yǎng)物；——工作種子批，由主代種子批而來的單一培養(yǎng)物，可直接用于疫苗生產(chǎn)；——只有原研發(fā)單位才擁有原始種子批，一般企業(yè)可能只有主代種子批或工作種子批。本資源由藥智網(wǎng)收集整理2710．生產(chǎn)用細(xì)胞三級細(xì)胞庫系統(tǒng)——原始細(xì)胞庫，由原始細(xì)胞群而來的單一細(xì)胞株，來源清楚，細(xì)胞特性典型；——主代細(xì)胞庫，由原始細(xì)胞庫而來的單一細(xì)胞株；——工作細(xì)胞庫，由主代細(xì)胞庫而來的單一細(xì)胞株，可直接用于疫苗生產(chǎn)；——原始細(xì)胞庫只有原研發(fā)單位才擁有，一般企業(yè)可能只有主代細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫；——只有傳代細(xì)胞株，才能建立三級細(xì)胞庫，原代細(xì)胞不能形成恒定傳代細(xì)胞系，不要求建立三級細(xì)胞庫。本資源由藥智網(wǎng)收集整理2811．血液制品的原料血漿采集、分離和檢測、血漿組份分離及制備、半成品及成品生產(chǎn)和檢定，除須嚴(yán)格按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》所規(guī)定的工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行外，還必須嚴(yán)格按照1996年12月30日國務(wù)院第208號令《血液制品管理條例》六章四十八條執(zhí)行。本資源由藥智網(wǎng)收集整理2912．生物制品生產(chǎn)及檢定用實(shí)驗(yàn)動物——普通級動物（一級動物），應(yīng)排除人畜共患病及動物烈性傳染病病原體；——清潔級動物（二級動物），還應(yīng)排除影響動物健康的動物傳染病的病原體；——SPF動物（三級動物），還應(yīng)排除隱性感染的病原體；——無菌動物（四級動物），無可檢定的一切微生物；——悉生動物（四級動物），無菌動物體內(nèi)植入已知微生物的實(shí)驗(yàn)動物。本資料由藥智網(wǎng)收集整理藥智網(wǎng)藥智論壇醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫藥品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)收錄了2010、20