海洋生物毒素

海洋生物毒素

生物晚課系列2021/5/91概述海洋生物毒素為海洋生物體內(nèi)存在的一類高活性的特殊代謝成分，一般擁有劇烈毒性，是海洋生物活性物質(zhì)中研究進(jìn)展最迅速的領(lǐng)域。主要由藻類或浮游植物產(chǎn)生，少量是生物和微生物產(chǎn)生。海洋生物毒素可以在濾食性的軟體貝殼類動(dòng)物的組織內(nèi)蓄積。海洋生物毒素資源豐富，種類多，分布廣，據(jù)估海洋生物毒素計(jì)有1000多種，其中已確定結(jié)構(gòu)的有幾十種。2021/5/92根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2021/5/93根據(jù)毒素毒性作用機(jī)制來進(jìn)行分類可分為:麻痹性貝毒(paralyticshellfishpoisoning，PSP)腹瀉性貝毒(diarrheticshellfishpoisoning，DSP)記憶缺損性貝毒(amnesicshellfishpoisoning，ASP)神經(jīng)性貝毒(neurotoxicshellfishpoisoning，NSP)2021/5/94多肽類毒素定義：海洋多肽類毒素是海洋生物毒素中毒性最強(qiáng)的毒素，它特異地作用于離子通道或分子受體的亞型，從而具有特定的生理活性，包括河鲀毒素和芋螺毒素。[1]

[1]王艷，周培根，戚曉玉，海洋生物中毒素的研究進(jìn)展[J]，上海水產(chǎn)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002,112021/5/95河鲀毒素化學(xué)分子結(jié)構(gòu):資料來源:DUDATFJr，KOHNAJ，MATHENYAM．CrypticspeciesdifferentiatedinConusebraeus，awidespreadtropicalmarinegastropod[J]．BiologicalBulletin，2009,2172021/5/96河鲀毒素一、簡(jiǎn)介河鲀毒素(Tetrodotoxin，TTX）由于歷史原因經(jīng)常錯(cuò)寫為河豚毒素)是從河豚魚中分離出來的一種電壓敏感的Na+通道外口的特異性阻滯劑，對(duì)神經(jīng)、肌肉、浦金野氏纖維等興奮細(xì)胞膜的Na+通道均具有高度專一性。已發(fā)現(xiàn)的河豚魚毒素有七種天然衍生化物，它們因其致死率、對(duì)細(xì)胞過敏膜鈉通道特殊阻斷功能而成為最重要的海洋毒素之一。TTX是迄今為止在自然界中發(fā)現(xiàn)的最為奇特的小分子天然產(chǎn)物之一，不僅結(jié)構(gòu)新穎而且性質(zhì)獨(dú)特，在有機(jī)溶劑和水中都不溶解，僅溶于醋酸等酸性溶劑。2021/5/97二、毒理與藥理活性

惡心、嘔吐、感覺消失、血壓體溫下降、死亡。三、作用機(jī)理TTX的作用機(jī)制與陸地發(fā)現(xiàn)的毒素不同，其在極低的濃度就能選擇性地抑制Na+通過神經(jīng)細(xì)胞膜，但卻允許K+通過，是神經(jīng)生物學(xué)和藥理學(xué)研究極為有用的工具藥。[2]

資料來源：[2].LeighL,RichardJL.Ciguatera:recentadvancesbuttheriskremains[J].FoodMicrobiology,2000,612021/5/98資料來源：

LUOS，AKONDIKB，ZHANGSUND，Atypicalα-conotoxinLtIAfromConuslitteratustargetsanovelmicrositeofthealpha3beta2nicotinicreceptor[J]．JBiolChem，2010，2852021/5/99四、應(yīng)用價(jià)值生物醫(yī)學(xué)研究試劑：鈉通道探針TTX因其高選擇性和高親合性地阻斷神經(jīng)興奮膜上Na+通道而成為鑒定、分離和研究Na+通道的重要工具藥。止痛藥，且無成癮性。療麻風(fēng)患者的神經(jīng)痛，是一種較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛劑，作用較緩且持久，曾代替嗎啡、杜冷丁等治療神經(jīng)痛。降壓藥。抗心律失常藥。麻醉藥。TTX對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的鈉通道有著高度的阻滯作用，可阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，因此能產(chǎn)生明顯的局部麻醉作用。[3]

數(shù)據(jù)來源：[3].林秋金，羅素蘭，長(zhǎng)孫東亭等．ω－芋螺毒素的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)海洋藥物，2005，242021/5/9102、聚醚類毒素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有很高的雜原子對(duì)碳原子的比例；結(jié)構(gòu)特殊、新穎，相對(duì)分子質(zhì)量大；活性強(qiáng)、劇毒；廣譜藥效、作用機(jī)制獨(dú)特，多數(shù)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)具有高特異性作用等。

常見的有聚醚梯、線性聚醚、大環(huán)內(nèi)酯聚醚和聚醚三萜等。其中線性聚醚以巖沙?？舅?palytoxin)和西加毒素為代表。2021/5/911西加毒素化學(xué)分子結(jié)構(gòu):數(shù)據(jù)來源：MurataM，etal．Structuresofciguatoxinanditscongener．JAmChemSoc，1989，1112021/5/912線性聚醚的結(jié)構(gòu)特征:

(1)稠環(huán)間均以反/順式(trans／cis)構(gòu)型連接。(2)單原子橋鍵。(3)該類型分子的兩端大多為極性基團(tuán)。2021/5/913西加毒素

一、簡(jiǎn)述：西加毒素(Ciguatoxin，CTX)的名字來源于西加魚類，是20世紀(jì)60年代由夏威夷大學(xué)教授Scgeuer首次從毒魚中發(fā)現(xiàn)的。又稱雪卡毒素。該毒素曾從400多種魚中分離得到過，但其真正來源是由一種雙鞭藻崗比毒甲藻(Gambierdiscustoxicus)產(chǎn)生的。已發(fā)現(xiàn)3類雪卡毒素，即太平洋雪卡毒素、加勒比海雪卡毒素和印度雪卡毒素。2021/5/9142021/5/915雪卡毒素是一種脂溶性高醚類物質(zhì)，毒性非常強(qiáng)，比河豚毒素強(qiáng)100倍，無色無味，脂溶性，不溶于水，耐熱，不易被胃酸破壞，主要存在于珊瑚魚的內(nèi)臟、肌肉中。無論在數(shù)量上還是在毒性上，雪卡毒素是已知的對(duì)哺乳動(dòng)物毒性最強(qiáng)的毒素之一。

雪卡毒素中毒最顯著的特征是“干冰的感覺”和熱感顛倒，即當(dāng)觸摸熱的東西會(huì)感覺冷，把手放入水中會(huì)有觸電或摸干冰的感覺。雪卡毒素中毒有臨界值，毒素進(jìn)入血液后，需要很長(zhǎng)時(shí)間才能將毒素排出，患者日后若再次接觸到雪卡毒素，就算吃下很少的份量，超過臨界值時(shí)也會(huì)產(chǎn)生中毒癥狀。二、化學(xué)性質(zhì)與毒理2021/5/916三、西加毒素中毒預(yù)防目前對(duì)西加毒素尚沒有可靠的檢測(cè)手段，中毒后沒有特效的治療方法，所以對(duì)雪卡毒素因以預(yù)防為主：資料來源:yangbing4329.2014,6,ppt2021/5/917四、作用機(jī)理雪卡毒素具有強(qiáng)烈的和不可逆的膽堿酶抑制作用，使神經(jīng)肌肉突觸間乙酰膽堿蓄積，出現(xiàn)煙堿樣中毒癥狀。它是一個(gè)很強(qiáng)的鈉通道激活毒素，與鈉通道受體靶部位VI結(jié)合，能增強(qiáng)細(xì)胞膜對(duì)Na+的通透性，延長(zhǎng)Na+通道的開放時(shí)程，產(chǎn)生強(qiáng)的去極化，引起神經(jīng)肌肉興奮性傳導(dǎo)發(fā)生改變。雪卡毒素也具有抑制Ca2+作用，高濃度雪卡毒素則出現(xiàn)對(duì)心臟直接作用。2021/5/918五、毒素檢測(cè)技術(shù)由于雪卡毒素在魚體內(nèi)含量很低，而且染毒魚類在感觀、嗅覺和味覺上均沒有什么異常，不易用簡(jiǎn)單的常規(guī)方法檢測(cè)到。因此，尚未建立一種簡(jiǎn)便、快速的可信賴的檢測(cè)方法。已有多種檢測(cè)方法，但是每種方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)，主要的方法有：生物分析法、細(xì)胞毒性檢測(cè)法、免疫學(xué)檢測(cè)法、化學(xué)分析法等。2021/5/919小鼠生物法資料來源:yangbing4329.2014,6,ppt2021/5/920免疫學(xué)檢測(cè)法資料來源:yangbing4329.2014,6,ppt2021/5/921五、應(yīng)用前景CTX可作為研究興奮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能及局部麻醉藥物作用機(jī)理的分子探針。2021/5/922西加毒素(CTX)CTX是一種脂溶性高醚類物質(zhì)。低劑量的CTX可引起神經(jīng)及腸道癥狀，高劑量的CTX可引起哺乳類的心動(dòng)過緩，低血壓及心律失常對(duì)心臟的作用機(jī)制主要可能是作用于Na＋通道。增加鈉對(duì)膜興奮時(shí)的滲透性，它的去極化作用能被海豚毒素和細(xì)胞外鈣離子濃度增加所阻滯，因而西加毒素和海豚毒素可互相作為解毒劑。2021/5/923生物堿類毒素生物堿是一類含氮的有機(jī)化合物，海洋生物堿類毒素主要來源于天然海洋生物次級(jí)代謝成分，是一類含有胺型氮功能基和復(fù)雜的碳骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)的具有重要生物活性的堿性有機(jī)物。其結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特，生物活性廣泛，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗心腦血管疾病、抗老年性癡呆和抗骨質(zhì)疏松癥等，因此，它們很有可能成為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物的先導(dǎo)化合物，有良好的藥用前景。[4]

資料來源：[4].NgyL,TadaK,YuCF,etal·OccurrenceofparalyticshellfishtoxinsinCambodianMekongpufferfishTetraodonturgidus:selectivetoxinaccumulationintheskin[J].Toxicon,2008,51:280-2882021/5/924刺尾魚毒素（MTX)

刺尾魚毒素（maitotoxin，MTX）是由崗比甲藻類產(chǎn)生，經(jīng)食物鏈蓄積于刺尾魚體內(nèi)的一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的海洋生物毒素（themarinedinoflagellateGambierdiscustoxicus）。剌尾魚毒素具有非常獨(dú)特的性質(zhì)，本身為生物高分子（biopolymer），為分子量最大的天然物，也是造成草食性魚類有毒的主要熱帶珊瑚礁魚毒素，也是天然毒素最強(qiáng)的一種，其LD50=50mg·kg-1.，只有少數(shù)幾種細(xì)菌性蛋白質(zhì)毒素的毒性大于刺尾魚毒素。[5]

資料來源：[5].YokoyamamA，MurataM，OshimaY，etal.SomechemicalpropertiesofMTX，aputativecalciumchannelagonnist，isolatedfromamarinedinoflagellette.JBiochem，1988，104

一、簡(jiǎn)介：2021/5/925αβ刺尾魚毒素(MTX)

資料來源：程樹軍，焦紅，談偉君，海洋生物毒素檢測(cè)的動(dòng)物試驗(yàn)替代方法及標(biāo)準(zhǔn)化[J].中國(guó)食品衛(wèi)生雜志，2011，23化學(xué)分子結(jié)構(gòu)2021/5/926二、化學(xué)性質(zhì)與特征刺尾魚毒素是一種高極化化合物，可溶于水、甲醇、乙醇、二甲基亞砜，不溶于氯仿、丙酮和乙氰。純刺尾魚毒素為無色固體，極易被氧化，有著相對(duì)較大的分子量。其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬梯形聚醚類，其二鈉鹽的化學(xué)分子式為Cl64H256S2Na2，相對(duì)分子量3422，由142個(gè)碳鏈，32個(gè)醚環(huán)，28個(gè)羥基及2個(gè)硫酸基組成，大多為反式稠環(huán)環(huán)。其生物活性部分為硫酸鹽、羥基及堿基氮原子，尤其硫酸鹽基團(tuán)具有重要的生物學(xué)效應(yīng)，起決定作用。2021/5/927三、中毒臨床癥狀與救治癥狀：刺毒魚刺傷后，可使周圍組織發(fā)生嚴(yán)重的創(chuàng)傷反應(yīng)，如出血、神經(jīng)與肌肉損傷、局部感染等。刺毒魚毒素又可使傷員出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)功能障礙。救治：局部捆扎、清創(chuàng)排毒、止痛、抗毒及防止繼發(fā)感染?？稍趥谏隙嗽寡獛?，防止毒液擴(kuò)散，并用拔火罐法吸出創(chuàng)口內(nèi)毒液。有毒魚的毒棘鋸齒刺傷可引起嚴(yán)重裂傷和軟組織創(chuàng)傷，應(yīng)立即用冷鹽水或無菌生理鹽水沖洗創(chuàng)面，對(duì)刺入創(chuàng)面小而內(nèi)部損傷大或污染的創(chuàng)口應(yīng)予以擴(kuò)創(chuàng)或吸收沖洗。同時(shí)仔細(xì)探查創(chuàng)口內(nèi)有無毒棘的皮鞘碎片，如有應(yīng)與毒液一起鑷除并徹底沖洗，壞死組織應(yīng)一并清除，防止繼續(xù)吸收中毒。2021/5/928四、中毒機(jī)理刺尾魚毒素毒性強(qiáng)，其毒性強(qiáng)度比西加毒素高2倍。其細(xì)胞毒理作用主要是激活了Ca2+依賴性離子通道，導(dǎo)致Ca2+等離子內(nèi)流，使胞內(nèi)Ca2+濃度迅速增高，產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)，大量的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而影響到和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加相關(guān)的生理作用，諸如：刺激神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)或激素的釋放，活化磷酸化酶C