β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床-應(yīng)用專家共識

----.-考試資料.-考試資料β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識一、概述ββ-酰胺酶抑制劑能夠抑制大部分β-酰胺酶，恢復(fù)β性。因此，β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的地位不斷提升，已成為臨床治療多種耐藥細(xì)菌感染的重要選擇。目前我國臨床使用的β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，臨床醫(yī)師對該類合劑的特點了解不夠，臨床不合理使用問題較突出。為規(guī)β-酰胺類抗生素/β劑合劑的臨床應(yīng)用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本共識。二、主要β-酰胺酶及β-酰胺酶抑制劑β-酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的能水解β-酰胺類抗生素的一大類酶。β類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有根據(jù)β-酰胺酶的底物、生化特（Bushβ-酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜β-酰胺酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根據(jù)β（Amblerβ-酰胺酶分為21。表1：β-酰胺酶的分類和3種主要酶抑制劑的作用功 分能 子 主要底物分 分

可被抑制克 舒

代表性酶類型拉維酸巴坦唑巴坦1C頭孢菌素類 ---AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-12aA青霉素類 +++青霉素酶2bA青霉素類，窄譜頭孢菌素類 +++TEM-1，TEM-2，SHV-12beA青霉素類，超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)酰胺類 +++TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-12brA青霉素類 ---TEM-30,SHV-10,TRC-12berA超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)酰胺類 ---TEM-502cA青霉素類，羧芐西林 +++PSE-1,CARB-32dD青霉素類，氯唑西林 ±±±OXA-1,OXA-102dfD碳青霉烯類 ±±±OXA-23,OXA-482eA超廣譜頭孢菌素類 +++CepA2fA碳青霉烯類 ±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-13Bβ-酰胺類（不包括氨曲南） ---IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明確，“-”示無抑制作用）超廣譜β-酰胺酶（ESBLs）是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-酰胺類抗生素的β-酰胺酶，其對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱。這類酶可被β-酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。到目前為止，全世界共發(fā)現(xiàn)了200余種ESBLs。根據(jù)編碼基因的同源性，ESBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型。頭孢菌素酶（AmpC）素酶作用強(qiáng)。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、粘質(zhì)沙雷菌屬和摩根菌屬等細(xì)菌。染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶可以被β-酰胺類抗生素誘根據(jù)其與染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶的同源性，可分為 CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1組和ACC-1組等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-酰胺酶，分別屬于Ambler分子分類中的A類、B類和D類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶，以鋅離子為活性中心。ASMENMCIMIKPCGESKPC酶是近年來腸桿菌科細(xì)菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在的幾乎所有β-酰胺類抗生素耐藥的最主要機(jī)制，我國最常見的是KPC-2，其對頭孢吡肟和頭孢他啶的水解能力較弱。A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）D類碳青霉烯酶酶）OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58OXA-51床應(yīng)用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用，且不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不同，β-酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生βEDTA類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細(xì)菌和腸桿菌科細(xì)菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。β-酰胺酶抑制劑能抑制細(xì)菌產(chǎn)生的大部分ββ聯(lián)合使用，能使抗生素中的β-酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)β用。臨床上常用的β-酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有βββ-酰胺類抗生素的耐藥問題（表1。三、主要β-酰胺酶的流行情況CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)和國家衛(wèi)計委細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，近8年來我國ESBLs50%~60ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，各地區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌CTX-M型分布有一定差異。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率均低于15%。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型情況與大腸埃希菌相CTX-M2013ESBLs檢出率介于15.9%~46.7T監(jiān)測16家三甲醫(yī)院2013年肺炎克雷伯菌ESBLs檢出率為31.8%。產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對亞胺培/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為6.017.8%和23.52013CHINET10.0KPC-2，在大腸埃希菌、KPC-2ESBLs（或AmpCCHINET近5年數(shù)據(jù)顯示，我國碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌檢出率從2008年的49.3%上升至201362.8OXA-23青霉烯類抗生素耐藥的主要機(jī)制。四、主要β-酰胺酶的檢測及耐藥表型根據(jù)不同β-酰胺酶水解底物圍、活性及對酶抑制劑抑酶活性的差異，建立β的類型。ESBLs的檢測：目前實驗室通常采用CLSI推薦的ESBLs初篩和表型確證試驗，也可采用三維試驗、Etest條、雙紙片協(xié)同試驗、自動化儀器等。ESBLs種類繁多，耐藥表型不一，國大腸埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M型，通/舒巴坦鈉和哌拉西林/AmpC酶的檢測：實驗室沒有常規(guī)開展AmpCAmpC（30ug/ml）為抑制劑，采用類似于美國臨床和試驗標(biāo)準(zhǔn)化委員會推薦的ESBLsAmpC藥，部分菌株可同時產(chǎn)ESBLs，造成第四代頭孢菌素頭孢吡肟耐藥，僅對碳青霉碳青霉烯酶的檢測：碳青霉烯酶的表型檢測方法主要有兩種：改良HodgeEDTAHodge測腸桿菌科細(xì)菌中的碳青霉烯酶，對KPC酶靈敏度較和特異性較高，對金屬酶會出現(xiàn)假陰性，菌株如高產(chǎn)ESBLsAmpCHodgeEDTAEDTACLSI推薦的ESBLs酶抑制劑復(fù)合制劑、廣譜頭孢菌素也常表現(xiàn)為耐藥。五、β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑的組成原則β-酰胺類抗生素與/β-酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合理性（1）β-酰胺類抗生素與/β-酰胺酶抑制劑的藥代動力學(xué)特β-酰胺類抗生素與/β-酰胺酶抑制劑合劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種，必須有充足理由新配比合劑有特殊適應(yīng)癥圍等。目前國外臨床上應(yīng)用的主要β-酰胺類抗生素/-酰胺酶抑制劑合劑包括/（針劑5:14:1或2:1（2替卡西林/3）氨芐西林/舒巴坦2:1（4）舒巴坦11:1（5）哌拉西林/8:15配方符合抑制劑合劑組成的原則、有詳細(xì)的藥物代動力學(xué)數(shù)據(jù)（表2、詳實的體外藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)及豐富的臨床使用數(shù)據(jù)，成為臨床抗感染治療的重要選擇。表2：β藥物劑量（g）血峰濃度清除半衰期蛋白結(jié)合腎清除率（ug/ml）（h）率（%）（%）氨芐西林/舒巴坦2/1,靜脈109~150/44~881/0.7528/3875~85/75~85哌拉西林/他唑巴坦4/0.5,靜脈298/340.7~1.2/0.721/2373.8/90替卡西林/克拉維酸3/0.2,靜脈330/161.2/1.045/2560~70/35~45阿莫西林/克拉維酸250/125mg,口服5.6/3.41.4/1.120/3060/50頭孢哌酮/舒巴坦1/1,靜脈236.8/130.21.7/170~90/3825/84頭孢哌酮/舒巴坦1/0.5,肌注64.2/19.01.7/170~90/3820~30/90六、主要β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑特點主要β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑的共同特點（1）除舒巴坦對不β-酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作用β-酰胺酶抑制劑對多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的β-酰胺酶有較強(qiáng)抑制作用，與阿莫西林、氨生的滅活酶水解3β-酰胺酶抑制劑不增強(qiáng)與其配伍藥物對敏感細(xì)菌或非產(chǎn)酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性（4ββ-酰胺類抗生素的抗菌譜和抗菌活性（5β-酰胺類抗生素和（6不良反應(yīng)無明顯增加。5種主要的β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差異，1）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性總體不如替卡西林///酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/替卡西林//但哌拉西林/他唑巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿3）哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對腸桿菌屬細(xì)菌抗菌活性（4）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感//舒巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦對場球菌無抗菌活性。53。表3：β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用細(xì)菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦鏈球菌+++++++加氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++++腸球菌+++++-卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++++克雷伯菌++++++++++++腸桿菌屬-+++++++銅綠假單胞菌--+++++++++嗜麥芽窄食單胞菌--++-+++不動桿菌++--++++（注：“++++”示很強(qiáng)作用，“+++”示強(qiáng)作用，“++”示較強(qiáng)作用，“+”示有作用，“-示”無作用。）七、主要β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用（一）主要酶抑制劑合劑在常見革蘭陰性菌感染治療中的地位根據(jù)CHINET的耐藥監(jiān)測結(jié)果，我國大型教學(xué)醫(yī)院臨床分離菌中約70%為革60其中常見的為大腸埃希菌、克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。//舒巴//2012CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對頭孢哌酮/33%，/他唑巴坦耐藥率58.3/克拉維酸耐74.92010T/57.1/4g，國外推薦對多重耐藥株可加量至每6~8g，甚至更高劑量。///CHINET監(jiān)測顯示耐藥率分別為17.5%、38.3%、19.8%。臨床使用較多的是哌拉西林/唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對于非多重感染或重癥患者常需要與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為24.415.9%。對于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的β-酰胺類抗生素/β（國多用頭孢哌酮//克拉維酸β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑。β-酰胺類抗生素/β-酰胺酶抑制劑合劑對腸桿菌科細(xì)菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他10.5%和8.4/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦主ESBLsESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致感染，應(yīng)根據(jù)感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥物；輕中度感染（/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，療效不佳時可改為碳青霉烯類抗生素。（二）肺炎肺炎的抗菌藥物選擇取決于經(jīng)驗性治療時對病原菌的判斷和目標(biāo)治療時對（如免疫抑制、粒細(xì)胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機(jī)械通氣）原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌，流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。社區(qū)獲得性肺炎強(qiáng)調(diào)遵循指南的規(guī)治療。阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)酯類作為沒有銅綠假單胞菌高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。醫(yī)院獲得性肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎根據(jù)發(fā)病時間分為早發(fā)性（入院 ≤5d或機(jī)械通≤4d）和遲發(fā)性（入≥5d或機(jī)械通氣＞4d，兩者的病原菌存在/克拉維酸、氨芐西林/舒ESBLs性治療常需覆蓋假單胞菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇。經(jīng)驗性治療方案應(yīng)參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。染病學(xué)會和胸科學(xué)會（IDSA/ATS）2010年關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度判斷的染適用降階梯治療策略；2012年國際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為膿院獲得性肺炎患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)降階梯治療策略。結(jié)構(gòu)性肺炎：支氣管擴(kuò)、慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺病合并肺≥炎患者需要區(qū)分是否有銅綠假單胞菌感染高危因素高危因素包括有反復(fù)住院史90d或頻（ 4次/年抗菌藥物使用史病情嚴(yán)重[一秒用力呼氣容（FEV≥1＜30%]、糖皮質(zhì)激素使用（潑尼松＞10mg/d，2周以上。無銅綠假單胞菌感染高危因素患者可以選擇喹諾酮類、阿莫西林/克拉維酸等作為治療藥物；銅綠假β/β（主要為頭孢哌酮//他唑巴坦）單藥或聯(lián)合氨基糖苷類、抗假單胞菌的喹諾酮類進(jìn)行治療。吸入性肺炎：吸入性肺炎常為需氧菌和厭氧菌的混合性感染，經(jīng)驗性治療/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、克林（三）尿路感染細(xì)菌為主，革蘭陽性球菌以葡萄球菌屬和腸球菌屬多見。急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢菌素類、多西環(huán)素、喹諾酮類或磷霉素氨丁三醇等治療。住院治療的重度感染患者，可選用氟喹諾酮類、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±氨基糖苷類、頭孢菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球菌感染選用氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸聯(lián)合氨基糖苷類，必要時給予萬古霉素。銅綠假單胞菌感染時給予抗假單胞菌β-酰胺類、酶抑制劑合劑、氟喹諾酮類或氨基糖苷類，常需聯(lián)合用藥。//（或2（四）腹腔感染腹腔感染幾乎都是多種細(xì)菌引起的混合感染。一般來說。社區(qū)獲得性腹腔感染細(xì)菌譜相對單純，多數(shù)為革蘭陰性菌、厭氧菌，細(xì)菌耐藥性較低，多為輕中度腹腔感染；而手術(shù)或醫(yī)療操作相關(guān)的醫(yī)院獲得性腹腔感染細(xì)菌譜復(fù)雜，可為革蘭等耐藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢。根據(jù)2010版《復(fù)雜腹腔感染診治指南》及《國家抗微生物治療指南》推薦，對于輕、中度腹腔感染，一般推薦Ⅲ代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑，或β-酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或β-酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。與ββ-酰胺酶ESBLs菌的混合感染。美國感染病學(xué)會（IDSA）推薦替卡西林/克拉維酸用于輕、中度/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）臨床可作為社區(qū)獲得性及院腹腔感染的首選用藥。（五）血流感染血流感染中，革蘭陰性菌占重要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺ESBLs不動桿菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/除導(dǎo)管，特別是短期留置的導(dǎo)管。（六）粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱我國目前中性粒細(xì)胞缺乏患者的常見細(xì)菌病原體分布如下常見革蘭陰（2）常見革蘭陽性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括、腸球菌（、鏈球菌屬。根據(jù)《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等。對于低?；颊?，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林/克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。八、酶復(fù)合制劑的展望