美金剛的作用機(jī)制及臨床研究演示

（優(yōu)選）美金剛的作用機(jī)制及臨床研究課件目前一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)阿爾茨海默病的谷氨酸學(xué)說(shuō)及美金剛的作用機(jī)制美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用美金剛的臨床研究目前二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)阿爾茨海默病的谷氨酸學(xué)說(shuō)及美金剛的作用機(jī)制目前三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)記憶的形成需要海馬環(huán)路的激活目前四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)

強(qiáng)刺激谷氨酸能突觸激活NMDA受體突觸的可塑性,LTP學(xué)習(xí)和記憶長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)代表記憶形成時(shí)的突觸變化目前五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)谷氨酸腦中含量最多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)

(70%神經(jīng)元表達(dá)谷氨酸受體)所有細(xì)胞都含有谷氨酸谷氨酸參與腦的智能活動(dòng)如記憶和認(rèn)知過(guò)度激活引起神經(jīng)毒性HOOCCOOHNH2由谷氨酸激活的NMDA受體是誘導(dǎo)LTP的關(guān)鍵目前六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)NMDA受體AMPA受體Ca2+NMDA受體激活調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)水平信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)調(diào)節(jié)目前七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)NMDA受體的作用NMDA受體活化是形成LTP所需要的Danyszetal2000Mg2+GlutamateCalciumAMPA

受體突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元NMDA

受體Na+[Ca2+]目前八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)NMDA受體AMPA受體谷氨酸鎂+-+Na-+Ca2+Ca2+水平Ca2+

通過(guò)NMDA受體內(nèi)流需要谷氨酸的結(jié)合和神經(jīng)元的去極化目前九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)正常谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)–I靜息狀態(tài)下的神經(jīng)元1.在靜息狀態(tài)下，突觸后神經(jīng)元是處于極化狀態(tài)的，Mg2+離子則阻斷NMDA受體的陽(yáng)離子通道2.突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)Ca2+

離子水平是低的3.突觸后神經(jīng)元未接收到信號(hào)，所以背景噪音是低的Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸NMDA

受體Mg2+

阻斷離子通道突觸間隙突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元背景噪音低噪音目前十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)突觸活化從突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸導(dǎo)致突觸內(nèi)的一過(guò)性濃度升高由于非NMDA谷氨酸受體的活化，突觸后細(xì)胞膜變?yōu)槿O化狀態(tài)去極化使Mg2+離子以電壓敏感性作用的形式離開(kāi)NMDA受體Ca2+流入突觸后神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布被啟動(dòng)正常谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)–II142523Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸噪音信號(hào)mM[谷氨酸][Ca2+]在存在背景噪音的情況下檢測(cè)到信號(hào)；足夠的信燥比誘導(dǎo)LTP形成目前十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)阿爾茨海默病的谷氨酸學(xué)說(shuō)谷氨酸系統(tǒng)尤其是NMDA受體的過(guò)度激活興奮毒性神經(jīng)元死亡突觸可塑性受損引起認(rèn)知功能下降在阿爾茨海默病中，谷氨酸能突觸的活性可能升高了目前十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)谷氨酸在AD興奮毒性中的作用Mülleretal1995谷氨酸攝取減少谷氨酸釋放增加膜電位降低喪失Ca2+穩(wěn)態(tài)能量不足Ca2+作為第二信使Ca2+

作為一種細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)劑谷氨酸作為一種生理功能調(diào)節(jié)劑谷氨酸作為一種興奮毒素谷氨酸–由神經(jīng)遞質(zhì)變?yōu)樯窠?jīng)毒素目前十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–I持續(xù)的病態(tài)活化靜息狀態(tài)下突觸間隙的谷氨酸水平升高突觸后細(xì)胞膜部分去極化

一些Mg2+離子離開(kāi)NMDA受體通道Ca2+離子流入突觸后神經(jīng)元不適當(dāng)?shù)男盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布產(chǎn)生“背景噪音”132425Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸[Ca2+]μM[谷氨酸]部分去極化導(dǎo)致背景噪音升高噪音目前十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–II不能檢測(cè)到突觸信號(hào)由突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸可導(dǎo)致突觸內(nèi)的谷氨酸濃度一過(guò)性升高。已經(jīng)部分去極化的突觸后細(xì)胞膜進(jìn)一步去極化。Ca2+離子經(jīng)離子通道的內(nèi)流增加。突觸后的Ca2+離子濃度進(jìn)一步升高，但是卻不能在已經(jīng)升高的背景水平下檢測(cè)到信號(hào)，由此影響到LTP的形成。12243Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸噪音信號(hào)[Ca2+]mM[谷氨酸]背景噪音增加使信號(hào)檢測(cè)的功能出現(xiàn)異常

(信噪比不足以突出信號(hào))

持續(xù)升高的Ca2+

離子水平使神經(jīng)元變性目前十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)用美金剛治療AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–I美金剛對(duì)持續(xù)病態(tài)激活狀態(tài)的保護(hù)美金剛與NMDA受體通道結(jié)合，并將其阻斷2.病理狀態(tài)下未受控制的突觸前谷氨酸持續(xù)釋放3.微摩濃度的谷氨酸導(dǎo)致突觸后去極化受限4.這樣的作用不足以讓美金剛離開(kāi)NMDA受體通道5.NMDA通道在靜息狀態(tài)下仍處于阻斷狀態(tài)332451Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸美金剛μM[谷氨酸]美金剛降低背景噪音噪音噪音目前十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)美金剛使突觸信號(hào)檢測(cè)恢復(fù)谷氨酸的釋放導(dǎo)致突觸內(nèi)的谷氨酸水平一過(guò)性升高（微摩級(jí)）已經(jīng)部分去極化的突觸后細(xì)胞膜進(jìn)一步去極化美金剛從離子通道上一過(guò)性脫離Ca2+離子流入突觸后神經(jīng)元內(nèi)升高的Ca2+離子水平啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布，促進(jìn)LTP形成，緩解癡呆癥狀噪音噪音122345Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸美金剛信號(hào)信號(hào)[Ca2+]mM[谷氨酸]信號(hào)可被檢測(cè)到，突觸變形性恢復(fù)，學(xué)習(xí)和記憶形成。用美金剛治療AD的谷氨酸能傳導(dǎo)–II目前十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)阿爾茨海默病正常狀態(tài)阿爾茨海默病+美金剛美金剛的抑制作用為電壓依從性美金剛的非結(jié)合作用產(chǎn)生最佳抑制動(dòng)力學(xué)美金剛減少NMDA受體信號(hào)傳導(dǎo)的干擾，而非信號(hào)本身目前十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)美金剛的作用機(jī)制–總結(jié)美金剛是一種電壓依賴性、中親和度、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑在阿爾茨海默病患者的大腦中，升高的谷氨酸水平有可能導(dǎo)致細(xì)胞膜的部分去極化，Ca2+

通過(guò)NMDA受體內(nèi)流增加，從而產(chǎn)生“背景噪音”,持續(xù)升高的鈣離子水平還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)變性在病理狀態(tài)下，美金剛可以防止Ca2+

離子經(jīng)NMDA通道的內(nèi)流，拮抗谷氨酸的興奮性毒性。但是由于美金剛具有電壓依賴性，在生理刺激下受體激活可不受其影響目前十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用目前二十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)-淀粉樣蛋白炎癥代謝性應(yīng)激自由基Tau

蛋白磷酸化…NMDA受體細(xì)胞死亡谷氨酸可能參與各種刺激總合所致的神經(jīng)毒性細(xì)胞存活目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)Willardetal,(2000)Exp.BrainRes.134,58-65美金剛皮下注射20mg/kg/day

%皮質(zhì)ChAT活性降低-25-20-15-10-505*p<0.002*ControlLPSLPS+

memantine在腦慢性炎癥模型中，美金剛保護(hù)膽堿能神經(jīng)元目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)美金剛減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化LPSLPS+memantineControlLPSLPS+memantine目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠，美金剛減少淀粉樣蛋白沉積新目標(biāo)識(shí)別試驗(yàn)APP/PS1tg斑塊染色APP/PS1tg+memantineWisniewskietal.ICAD2006目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)NGFAb膽堿能缺乏tau蛋白磷酸化2月4月6月8月學(xué)習(xí)缺損(目標(biāo)識(shí)別試驗(yàn))出生AD11小鼠出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)變性的表現(xiàn)，類似阿爾茨海默病目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)0100200300400WTAD11AD11+memantine

tau蛋白磷酸化**WTAD11AD11+memantine(AT8Ser202/205)美金剛減輕AD11小鼠tau蛋白磷酸化目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)用美金剛治療1年后，病人腦脊液中磷酸化tau蛋白減少11AD門診患者(MMSE4-23)Aβ42和總tau蛋白(t-tau)無(wú)改變磷酸化tau蛋白減少

(p-tau181)

Gunnarsonetal2006ICAD磷酸化tau蛋白顯著減少，從124(104-150)ng/L降至

104(90-131)ng/L(p=0.018)

目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)對(duì)NMDA誘導(dǎo)產(chǎn)生損傷后的膽堿能神經(jīng)元有保護(hù)作用對(duì)慢性神經(jīng)炎癥對(duì)膽堿能神經(jīng)元的效應(yīng)有保護(hù)作用，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化減少A在APP/PS轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的沉積減少AD樣模型tau蛋白的磷酸化美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)美金剛的臨床研究目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)阿爾茨海默病的病程演進(jìn)正常MCI輕度中度重度NINCDS/ADRDA

DSM-IV癡呆CDR=0=0.5=1=2=3MCI–輕度認(rèn)知功能障礙CDR–

臨床癡呆評(píng)分目前三十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)AD癥狀進(jìn)展051015202530123456789MMSEYearsBADL=基本日常生活能力.ModifiedfromFeldmanetal.ClinicalDiagnosisandManagementofAlzheimer’sDisease.1sted.1998.健忘短期記憶喪失反復(fù)提問(wèn)愛(ài)好、興趣喪失應(yīng)用工具能力受損命名不能認(rèn)知缺陷進(jìn)行性發(fā)展失語(yǔ)執(zhí)行功能障礙基本日常生活能力受損護(hù)理改變激惹睡眠改變完全依賴：穿衣、進(jìn)食、洗澡MCI輕度AD中度

AD重度AD輕度主觀癥狀客觀記憶喪失功能正常目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)在AD病程中日常生活能力(ADL)喪失Galaskoetal,19972520151050MMSEscore功能進(jìn)行性喪失最佳（獨(dú)立）行為喪失25%75%赴約打電話獲得食物/零食獨(dú)自旅行使用家居用品發(fā)現(xiàn)個(gè)人物品選擇衣服穿衣打扮維持愛(ài)好處理垃圾清理桌子行走進(jìn)食日常生活能力

(ADLs)目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)1.美金剛治療中重度AD的隨機(jī)雙盲安慰劑平行對(duì)照研究

MRZ-9605(USA)ReisbergB,DoodyR,StofflerA,etal.NEnglJMed.2003;348(14):1333-41.2.美金剛治療中重度AD的開(kāi)放性擴(kuò)展期研究MRZ-9605(USA)

Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile3.美金剛對(duì)穩(wěn)定劑量多奈哌齊治療的AD患者療效研究

MEM-MD-02(USA)TariotPN,FarlowMR,GrossbergGT,etal.JAMA.2004;291(3):317-24.目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)1.美金剛治療中重度AD的隨機(jī)雙盲安慰劑平行對(duì)照研究研究MRZ-9605(USA)目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)研究設(shè)計(jì)目的：美金剛在中到重度AD患者中的療效和長(zhǎng)期耐受性設(shè)計(jì)：28周的多中心(美國(guó)32中心)、固定劑量、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照平行研究Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003AD患者

n=252完成研究n=84

(67%)退出研究n=42

(33%)安慰劑組n=126美金剛組20mg/dn=126完成研究n=97

(77%)退出研究n=29(23%)28周28周目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)患者的選擇門診患者，男性或已絕經(jīng)的女性，年齡50歲癡呆的診斷:阿爾茨海默病(DSM-IV)很可能阿爾茨海默病(NINCDS-ADRDA)嚴(yán)重程度:MMSE3–14分GDS分級(jí)5或6FAST分級(jí)6a過(guò)去12個(gè)月內(nèi)的CT或MRI掃描結(jié)果符合AD診斷Reisbergetal2003目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)療效指標(biāo)總體狀況終點(diǎn)(CIBIC-plus)功能狀況終點(diǎn)(ADCS-ADLsevinventory)認(rèn)知功能評(píng)估(SIB)行為評(píng)估(NPI)MMSE,GDS,FAST癡呆資源利用(RUD)Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-總體狀況變化

CIBIC-plus平均分,OC分析安慰劑美金剛

20mg/d*p=0.033.63.84.04.24.44.64.85.00481216202428周CIBIC-plus總體狀況評(píng)分改善加重*n=126n=126n=107n=105n=97n=84Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003病人的總體狀況在服用美金剛后衰退明顯減緩目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-日常功能

ADCS-ADLsev評(píng)分變化-7-6-5-4-3-2-1010481216202428周ADCS-ADLsev分?jǐn)?shù)差異改善加重*n=126n=119n=107n=117n=97n=84n=126n=106ADCS-ADLsev的評(píng)分變化,OC分析安慰劑美金剛

20mg/d*p=0.003Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003患者日常功能的衰退也得到了緩解目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-日常功能

ADCS-ADLsev單項(xiàng)分析Doodyetal2004ADCS-ADLI各單項(xiàng)評(píng)分變化***Memantine

20mg/day

Placebo*p<0.05;p<0.10ImprovementWorsening-0.70-0.60-0.50-0.40-0.30-0.20-0.100.000.100.20吃飯散步上廁所洗澡打扮修飾穿衣打電話看電視交談收拾桌子找東西做飲料倒垃圾外出獨(dú)處開(kāi)水龍頭關(guān)水龍頭開(kāi)燈關(guān)燈ADCS-ADLsev單項(xiàng)評(píng)分變化ITT,OC目前四十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-認(rèn)知功能

SIB的評(píng)分變化Reisbergetal2003;H.LundbeckA/S,Dataonfile安慰劑美金剛

(20mg/d)

*p=0.002

**p=0.0003-12-10-8-6-4-20240481216202428周SIB評(píng)分變化改善加重*n=126n=119n=107n=117n=96n=83n=126n=106**SIB的評(píng)分變化，OC分析美金剛明顯緩解患者認(rèn)知功能的衰退目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)認(rèn)知：SIB分類Schmittetal2002經(jīng)過(guò)28周美金剛(20mg/天)或安慰劑治療后，SIB分類子量表分?jǐn)?shù)相對(duì)于基線的平均變化量，OC分析

美金剛

(20mg/天)安慰劑*p<0.05-5-4-3-2-10姓名定向視空間能力應(yīng)用能力注意力語(yǔ)言能力定向力記憶力SIB分類子量表分?jǐn)?shù)的變化**目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-認(rèn)知功能

FAST的評(píng)分變化Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003-0.200.20.40.60.80481216202428周FAST分?jǐn)?shù)差異改善加重*n=126n=107n=97n=84n=126n=106FAST的評(píng)分變化，OC分析安慰劑美金剛

(20mg/d)

*p=0.007

目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-精神行為癥狀

NPI項(xiàng)目(事后分析,ITT,LOCF)Gauthieretal2004**Memantine20mg/dayPlaceboLSmeanchangeImprovementWorsening*p=0.05;p≤0.10-0.60-0.40-0.200.000.200.400.600.801.00妄想幻覺(jué)激越/攻擊抑郁/煩躁不安焦慮欣快淡漠/不關(guān)心脫抑制易激惹/情緒易變異常動(dòng)作行為夜間行為食欲/飲食改變妄想及激越攻擊行為是困擾患者家屬及看護(hù)者最主要的癥狀美金剛治療可改善妄想癥狀、控制激越癥狀目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)安全耐受：不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)109(87)106(84)出現(xiàn)Aes的患者數(shù)3(2)7(6)頭暈7(6)7(6)大便失禁6(5)7(6)思睡17(13)7(6)尿路感染3(2)8(6)頭痛9(7)9(7)跌倒4(3)9(7)嘔吐3(2)10(8)厭食11(9)10(8)受到損傷4(3)11(9)幻覺(jué)10(8)12(10)腹瀉10(8)13(10)失眠14(11)14(11)尿失禁40

(32)23

(18)激越安慰劑(n=126)

n(%)美金剛(n=126)

n(%)首選術(shù)語(yǔ)Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)研究小結(jié)用美金剛治療中重度AD患者可獲得下述方面的顯著改善：

認(rèn)知功能總體狀況美金剛對(duì)下述行為癥狀有特殊改善作用妄想激越美金剛安全、耐受性好目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)2.長(zhǎng)期臨床療效MRZ-9605的24周擴(kuò)展期研究目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)長(zhǎng)期臨床療效28周雙盲研究MRZ-9605的開(kāi)放性擴(kuò)展期175名完成研究MRZ-9605的患者參加，在雙盲期服用美金剛或安慰劑治療的患者繼續(xù)接受24周美金剛治療（20mg/天）Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)CIBIC-plus:

平均分，OC分析

Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile美金剛

(20mg/天)安慰劑

在安慰劑后應(yīng)用美金剛改善加重3.43.63.84.04.24.44.64.85.0012284052周CIBIC-plus總體狀況評(píng)分n=95n=79n=95n=95n=75n=80n=65n=74n=69n=80雙盲期開(kāi)放性擴(kuò)展期由安慰劑改為美金剛治療的患者,總體病情衰退速度較預(yù)期的衰退速度減慢目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)ADCS-ADLsev

OC分析Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile-12-10-8-6-4-2020412284052周ADCS-ADLsev總分相對(duì)于基線的變化n=80n=80n=95n=95改善加重n=95n=95n=80n=75n=80n=75n=66n=71雙盲期開(kāi)放性擴(kuò)展期美金剛

(20mg/天)安慰劑

在安慰劑后應(yīng)用美金剛由安慰劑改為美金剛治療的患者,功能衰退速度較預(yù)期的衰退速度減慢目前五十頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)SIB

OC分析Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile-20-15-10-5050412284052周SIB相對(duì)于基線的平均變化量n=95n=79n=94n=95改善加重n=80n=80n=95n=80n=74n=75n=66n=70雙盲期開(kāi)放性擴(kuò)展期美金剛

(20mg/天)安慰劑

在安慰劑后應(yīng)用美金剛由安慰劑改為美金剛治療的患者,認(rèn)知衰退速度較預(yù)期的衰退速度減慢目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)美金剛長(zhǎng)期療效總結(jié)美金剛(20mg/日)是對(duì)中度到重度AD患者有效的長(zhǎng)期治療美金剛可以減慢與AD相關(guān)的總體病情、功能和認(rèn)知的衰退速度目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)3.對(duì)穩(wěn)定劑量多奈哌齊治療的AD患者加用美金剛后的臨床療效研究MEM-MD-02(USA)目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)研究設(shè)計(jì)比較美金剛和安慰劑對(duì)已經(jīng)接受穩(wěn)定劑量多奈哌齊治療的中到重度AD患者的療效和安全性多中心（美國(guó)的37個(gè)中心）隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究主要療效指標(biāo)SIB(認(rèn)知)ADCS-ADLsev(功能,19項(xiàng))CIBIC-plus(總體狀況)NPI(行為)BGP(行為)Tariotetal2004目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)患者的分配Tariotetal2004穩(wěn)定劑量（5-10mg/d)的多奈哌齊患者n=404完成研究

n=150中止研究n=51多奈哌齊+安慰劑組

n=201多奈哌齊+美金剛組

n=203*完成研究

n=172中止研究

n=3024周美金剛逐漸加量到20mg/d入組標(biāo)準(zhǔn)50歲以上符合NINCDS-ADRDA很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的門診患者M(jìn)RI/CT掃描符合很可能AD診斷MMSE總分在5到14分之間(包括5分和14分)接受多奈哌齊治療已6個(gè)月以上目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)退出研究Tariotetal2004美金剛組安慰劑組患者總數(shù)203*201退出30(14.8%)51(25.4%)退出研究的原因

–不良事件

–撤回同意書(shū)–違背方案–療效反應(yīng)欠佳–其他原因15(7.4%)8(4.0%)1(0.5%)1(0.5%)5(2.5%)25(12.4%)16(8.0%)5(2.5%)3(1.5%)2(1.0%)*一名患者在開(kāi)始接受研究藥物治療前退出研究目前五十六頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-認(rèn)知功能

SIB的評(píng)分變化：Tariotetal2004MemantinePlacebo

*p<0.05

**p<0.01

***p<0.001*********ImprovementWorseningn=198n=197n=197n=194n=190n=180n=185n=169n=181n=164n=171n=153-4-2024048121824周SIB分?jǐn)?shù)的差異(±SEM)SIB相對(duì)于基線的變化，OC分析對(duì)已服用穩(wěn)定劑量多奈哌齊的患者,合用美金剛后認(rèn)知功能得到持續(xù)改善目前五十七頁(yè)\總數(shù)六十二頁(yè)\編于十二點(diǎn)臨床療效-日常功能：

ADCS-ADLsevTariotetal2004MemantinePlacebo

*p<0.05**ImprovementWorsening**n=198n=197n=198n=195n=190n=182n=185n=170n=181n=163n=172n=152**-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.500.51048121824周ADCS-ADLse