計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)演示文稿

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)優(yōu)選計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)目前二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)

藥物的創(chuàng)制過(guò)程主要存在兩個(gè)瓶頸：一個(gè)是疾病相關(guān)的靶標(biāo)生物大分子的確定及驗(yàn)證；另外一個(gè)是具有生物活性的小分子藥物的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)。

目前四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)第二節(jié)生物信息學(xué)在靶標(biāo)確定中的應(yīng)用一、抗菌或抗病毒靶標(biāo)的篩選F．Spaltmann等提出判斷一個(gè)基因是否適合作為抗菌靶標(biāo)，必須考慮基因的以下一些性質(zhì)：

①基因?qū)Σ【拇婊罨蚋腥臼欠裰匾?；②相同或相似的基因在其他真菌以及人體中的分布情況；③可用以發(fā)展高通量篩選的生物化學(xué)或功能信息。

目前五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)二、其它候選藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)1、新基因的預(yù)測(cè)與功能研究？？根據(jù)DNA序列預(yù)測(cè)新的ORF利用EST數(shù)據(jù)庫(kù)目前六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)2、生物芯片技術(shù)

生物芯片能夠用于疾病組織的轉(zhuǎn)錄表達(dá)的整體分析，一般是通過(guò)固定在玻璃片上的克隆DNA或合成的寡聚核苷酸序列與特定細(xì)胞或病變細(xì)胞的全部cDNA雜交，以確定細(xì)胞中所有的基因的序列。通過(guò)比較病變組織與正常組織的基因組信息，可以確定疾病相關(guān)的靶標(biāo)。

目前七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)3、蛋白質(zhì)組（proteome）學(xué)方法另一種很有希望用于尋找靶標(biāo)及先導(dǎo)化合物的方法是蛋白質(zhì)組學(xué)。蛋白質(zhì)組學(xué)的目的是從整體上研究正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)以及病變組織細(xì)胞的蛋白質(zhì)的差異。蛋白質(zhì)組學(xué)利用二維凝膠分離病變組織以及正常組織的蛋白質(zhì)，測(cè)定分離的蛋白質(zhì)，并對(duì)兩種組織的蛋白質(zhì)圖進(jìn)行定性的和定量的比較。因此，蛋白質(zhì)組信息既是定性的(能夠確定哪些蛋白質(zhì)是不同的)，又是定量的（可以確定同種蛋白質(zhì)的表達(dá)量的差異)。

目前八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)4、結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法

由于近幾年在蛋白質(zhì)工程，結(jié)晶學(xué)和光譜學(xué)方面的進(jìn)展，測(cè)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的速度越來(lái)越快。在已知的結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)與新測(cè)定的生物大分子相似結(jié)構(gòu)的概率也增加了；另外，在無(wú)序列相似性的情況下，新發(fā)展的算法可以將蛋白質(zhì)與所有已知結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)比較。序列數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋是生物學(xué)家研究生物大分子功能的重要手段。

目前九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)

例如，人類(lèi)肥胖基因(老鼠的肥胖基因的突變導(dǎo)致肥胖或糖尿病)與所有已知的基因、蛋白質(zhì)都沒(méi)有序列相似性，然而，對(duì)其序列進(jìn)行核心模板三維數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋，以確定肥胖蛋白質(zhì)是否會(huì)采取與已知蛋白質(zhì)類(lèi)似的折疊方式時(shí)(即所謂穿針引線法，threading)，發(fā)現(xiàn)肥胖基因表現(xiàn)出明顯的與螺旋細(xì)胞素家族的結(jié)構(gòu)相似性。因此，研究者認(rèn)為肥胖基因的產(chǎn)物(1eptin)通過(guò)JAK-STAT途徑來(lái)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄，這個(gè)推斷后來(lái)得到了實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。

目前十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)三、靶標(biāo)有效性的驗(yàn)證僅僅確定疾病特異蛋白并不足以開(kāi)展藥物篩選工作，還必須確定蛋白質(zhì)功能并確證蛋白質(zhì)確實(shí)對(duì)疾病過(guò)程起關(guān)鍵作用。提出一個(gè)候選藥物作用靶標(biāo)通常并不是很困難的事情，目前主要的瓶頸是驗(yàn)證靶標(biāo)的有效性。錯(cuò)誤的結(jié)論可能使以后的所有工作努力付之東流。目前十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)1、基因組學(xué)方法針對(duì)特定基因的“敲除(knockout)”技術(shù)或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是最成熟的驗(yàn)證靶標(biāo)有效性的方法?；蚪M學(xué)方法的一個(gè)缺點(diǎn)是比較慢，培養(yǎng)一個(gè)基因“敲除”動(dòng)物并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)一般要12—18個(gè)月。另外，“敲除”動(dòng)物可能在胚胎期間就死亡，或者根本就什么都沒(méi)有，這樣的結(jié)果無(wú)法對(duì)藥物的研究提供什么有益的信息。

目前十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)2．蛋白質(zhì)組學(xué)方法蛋白質(zhì)組學(xué)很適合用于確定靶標(biāo)蛋白質(zhì)在信號(hào)傳導(dǎo)路徑中所起的作用。，可以獲得信號(hào)分子的異構(gòu)化的重要信息(例如糖基化或磷酸化)，因此可以了解在疾病過(guò)程中靶標(biāo)蛋白質(zhì)發(fā)生了那些變化。目前十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)3、核糖酶方法核糖酶(ribozyme)是具有催化活性的RNA，能夠與mRNA雜交并切斷mRNA。利用長(zhǎng)度大概200個(gè)核苷酸的RNA就能設(shè)計(jì)用以清除細(xì)胞中特定mRNA的核糖酶。最簡(jiǎn)單的核糖酶稱(chēng)為錘頭核糖酶(hammerheadribozyme)，錘頭核糖酶包括催化核心和“雜交臂”兩個(gè)部分。催化核心部分具有保守的堿基序列，能夠切斷RNA?！半s交臂”部分通過(guò)互補(bǔ)堿基配對(duì)將核糖酶固定在對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)RNA上。目前十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)Juhl等利用一個(gè)由四環(huán)素調(diào)節(jié)的啟動(dòng)子控制幾種錘頭核糖酶的表達(dá)，使得細(xì)胞中的Her-2／neumRNA和蛋白質(zhì)被清除達(dá)90％以上。利用這種調(diào)節(jié)表達(dá)系統(tǒng)可以很方便地調(diào)節(jié)腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中Her-2／neu的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)揭示了腫瘤在形成過(guò)程的不同階段的耐受性，并確證Her-2／neu是一個(gè)決定子宮癌生長(zhǎng)速度的成分。

目前十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)4、免疫化學(xué)方法直接針對(duì)脊椎動(dòng)物細(xì)胞外大分子抗原識(shí)別部位的單克隆或多克隆抗體可用以研究相應(yīng)大分子的功能，例如，與細(xì)胞表面受體結(jié)合的抗體能夠改變或阻止受體及其同源配體之間的相互作用。細(xì)胞內(nèi)部的大分子現(xiàn)在可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)抗體(intracellularantibody，亦即intrabody)來(lái)與之發(fā)生免疫化學(xué)中和。細(xì)胞內(nèi)抗體是單鏈抗體(scFv)，它由一條重鏈和一條輕鏈通過(guò)重組的方法得到。利用細(xì)胞內(nèi)抗體，研究人員可以研究病變細(xì)胞質(zhì)和核中的決定因素。對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)分子的直接中和方法特別適合研究那些半衰期長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，而核糖酶不適合研究這一類(lèi)蛋白質(zhì)。

目前十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)

Curiel等利用細(xì)胞內(nèi)抗體研究了乳腺癌細(xì)胞凋亡的決定因素。編碼erbB-2細(xì)胞內(nèi)單鏈抗體的基因可以減少細(xì)胞表面erbB-2的水平。人胸腺癌和子宮癌細(xì)胞株中由erbB-2細(xì)胞內(nèi)單鏈抗體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡隨細(xì)胞的表現(xiàn)型不同而有所差異。細(xì)胞內(nèi)抗體實(shí)驗(yàn)和核糖酶實(shí)驗(yàn)同時(shí)表明erb家族成員具有導(dǎo)致癌癥的潛在可能，但細(xì)胞內(nèi)抗體實(shí)驗(yàn)表明erbB-2在細(xì)胞質(zhì)中的C端結(jié)構(gòu)域?qū)τ诩?xì)胞凋亡是必不可少的。

目前十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)第三節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

一、合理藥物設(shè)計(jì)的一般過(guò)程合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign）或基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（structure-baseddrugdesign)就是基于對(duì)疾病過(guò)程的分子病理生理學(xué)的理解，根據(jù)靶點(diǎn)的分子結(jié)構(gòu)，并參考效應(yīng)子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)出針對(duì)該疾病的藥物分子，從而引導(dǎo)設(shè)計(jì)走向合理化。由此設(shè)計(jì)出的藥物往往活性強(qiáng)，作用專(zhuān)一，副作用較低，故稱(chēng)為合理藥物設(shè)計(jì)。合理藥物設(shè)計(jì)離不開(kāi)計(jì)算機(jī)，因此也可稱(chēng)為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。目前十八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)從理論上避免以前研究中一定程度的盲目性，大大加快了研制新藥的速度，節(jié)省了開(kāi)發(fā)新藥工作的人力、物力和財(cái)力。如比利時(shí)的楊森公司大規(guī)模地以計(jì)算機(jī)輔助進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)，使成功率從以往的萬(wàn)分之一提高到三千分之一。目前十九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前二十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)二、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法直接藥物設(shè)計(jì)基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)直接藥物設(shè)計(jì)基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋模板定位法全新藥物設(shè)計(jì)原子生長(zhǎng)法全新藥物設(shè)計(jì)分子碎片法全新藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)基于藥效基團(tuán)的三維結(jié)構(gòu)搜尋藥效基團(tuán)模型法目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)（一）、直接藥物設(shè)計(jì)這類(lèi)方法以藥物作用的對(duì)象——靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，研究小分子與受體的相互作用，設(shè)計(jì)出從空間形狀和化學(xué)性質(zhì)兩方面都能很好地與靶標(biāo)分子“結(jié)合口袋”相匹配的藥物分子。這種方法就像根據(jù)“鎖”的形狀來(lái)配“鑰匙”一樣；因此被稱(chēng)為直接藥物設(shè)計(jì)方法。隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的藥物作用靶標(biāo)分子(蛋白質(zhì)、核酸、酶、離子通道……)被分離、鑒定，其三維結(jié)構(gòu)被闡明，為直接藥物設(shè)計(jì)方法的應(yīng)用提供了有利的條件。進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來(lái)，直接藥物設(shè)計(jì)已逐漸成為藥物設(shè)計(jì)研究的主要方法。

目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)1、基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)直接藥物設(shè)計(jì)根據(jù)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)對(duì)已知活性物進(jìn)行修飾，提高其活性，例如：MvonItzstein等人應(yīng)用唾液酸酶晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)抗病毒藥物。唾液酸酶在微生物的感染和傳播中起重要作用，其抑制劑的研究是抗病毒尤其是抗流感病毒研究的新領(lǐng)域。目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)早期發(fā)現(xiàn)2-去氧-2,3-雙去氫-D-N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac2en）對(duì)唾液酸酶有抑制作用，但在動(dòng)物模型中效果不佳。根據(jù)唾液酸酶的晶體結(jié)構(gòu)及其與酶抑制劑Neu5Ac2en的相互作用，發(fā)現(xiàn)酶結(jié)構(gòu)上與抑制劑作用部位附近有帶負(fù)電基團(tuán)，如將抑制劑4-羥基用氨基取代，則結(jié)合作用會(huì)增強(qiáng)，因?yàn)榘被c酶Glu119羧基側(cè)鏈形成鹽橋。如果4-羥基為胍基取代，則能與Glu119和Glu227相互作用，顯示出更強(qiáng)的親和性。目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)抑制活性測(cè)定表明4-氨基和4-胍基取代Neu5Ac2en，比其母體Neu5Ac2en分別提高20倍和5000倍，后者已進(jìn)入臨床，有望成為一種新的抗病毒藥物。目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)2、基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋（虛擬篩選）根據(jù)受體結(jié)合部位的特性，在小分子化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)搜尋，然后以搜尋到的結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使其與受體受點(diǎn)充分匹配。這類(lèi)方法首先要建立大量化合物(例如幾十至上百萬(wàn)個(gè)化合物)的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將庫(kù)中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對(duì)接”(docking)，通過(guò)不斷優(yōu)化小分子化合物的位置(取向)以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角(構(gòu)象)，尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)在庫(kù)中所有分子均完成了對(duì)接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子(前50名或前100名)。這類(lèi)方法雖然計(jì)算量較大，但庫(kù)中分子一般均是現(xiàn)存的已知化合物，可以方便地購(gòu)得，至少其合成方法已知，因而可以較快地進(jìn)行后續(xù)的藥理測(cè)試，實(shí)際上這種方法就是在計(jì)算機(jī)上對(duì)幾十萬(wàn)、上百萬(wàn)化合物通過(guò)分子對(duì)接的理論計(jì)算進(jìn)行一次模擬“篩選”。只要庫(kù)中的化合物具有足夠大的分子多樣性，從中搜尋出理想的分子結(jié)構(gòu)就是可能的。

目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)例如R.L.DesJarlais等人以計(jì)算機(jī)輔助三維結(jié)構(gòu)搜尋，設(shè)計(jì)了非肽類(lèi)HIV-1蛋白酶（HIV-PR）抑制劑：根據(jù)HIV-PRX-射線晶體學(xué)三維結(jié)構(gòu)，采用DOCK（1.1版）程序，搜索小分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)——?jiǎng)蚪Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（CambridgeStructureDatabase,CSD)先用程序產(chǎn)生分子的表面和腔穴，然后建立受點(diǎn)的反轉(zhuǎn)影像，產(chǎn)生近似圓柱體的腔，用中心匹配算法來(lái)確定每個(gè)小分子能否置于其中，將化合物數(shù)目減少至1萬(wàn)個(gè)。目前三十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)然后將各小分子以不同方向與受點(diǎn)嘗試配合，將評(píng)分最高的方位貯存起來(lái)。用軟件包MidasPlus檢測(cè)排在前面200位的分子，用以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)所選化合物能否成為分子模板：模板中至少有一個(gè)原子能和酶的Asp25或Asp25’側(cè)鏈上的任一羰基親和（<0.4nm)與酶表面配合部位形成氫鍵配基易于合成目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)應(yīng)用此標(biāo)準(zhǔn)排除許多配基分子，得到的主要侯選分子為溴哌啶醇。生物活性測(cè)定選用商品化化合物氟哌啶醇，結(jié)果表明氟哌啶醇能抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶。雖然氟哌啶醇作為抗精神病藥物正常治療血清濃度<0.03μmol/L，而抑制HIV濃度要比之高1000倍，無(wú)法應(yīng)用于臨床，但可作為開(kāi)發(fā)抗病毒藥物的一個(gè)有用的先導(dǎo)化合物。目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)再例如Lam等人以類(lèi)似方法設(shè)計(jì)新型非肽類(lèi)HIV-PR抑制劑——環(huán)脲化合物。從肽類(lèi)抑制劑與HIV-PR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)可知：抑制劑與HIV-PR二聚體結(jié)合中存在四配位水分子，此水分子從HIV-PR的Ile50和Ile50’殘基上的酰胺基氫上獲得兩個(gè)氫鍵，并提供兩個(gè)氫鍵與抑制劑上的羥基氧結(jié)合?；c此，將線性的肽變?yōu)榄h(huán)狀非肽結(jié)構(gòu)。目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)從抑制劑-HIV-PR復(fù)合物結(jié)構(gòu)得出一個(gè)簡(jiǎn)單的藥效基團(tuán)，它包括兩個(gè)關(guān)鍵的分子距離：對(duì)稱(chēng)的疏水性基團(tuán)P1和P1’間距離從P1和P1’到Asp25和Asp25’之間的距離篩選出一些高選擇性的HIV-PR抑制劑。目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)3、模板定位法即先在受體的受點(diǎn)處用模板構(gòu)建出一個(gè)形狀互補(bǔ)的三維分子骨架，再根據(jù)受體的性質(zhì)將分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu)，其過(guò)程前一步稱(chēng)為一級(jí)結(jié)構(gòu)生成，第二步稱(chēng)為二級(jí)結(jié)構(gòu)生成。目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)4、原子生長(zhǎng)法全新藥物設(shè)計(jì)根據(jù)靶點(diǎn)的性質(zhì)，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐個(gè)地增加原子，配成與受點(diǎn)形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的分子。如原子生長(zhǎng)的發(fā)明者Nishibata和Itai用原子生長(zhǎng)分子設(shè)計(jì)程序嘗試了大腸桿菌二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑，通過(guò)DHFR三維結(jié)構(gòu)分析，選擇3個(gè)氫鍵原子，即Asp27的羧基氧原子、Ile5和Ile94的羰基氧原子作為錨原子。目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)執(zhí)行LEGEND程序，采用以下條件：產(chǎn)生最大分子數(shù)為300；最小和最大閾能分別為25kJ/mol和50kJ/mol；產(chǎn)生原子的最大重復(fù)次數(shù)為20；返回生成原子的最大重復(fù)次數(shù)為3；分子結(jié)構(gòu)中所含最小環(huán)為2；經(jīng)程序自動(dòng)生成300個(gè)結(jié)構(gòu)，用LORE程序以能量和結(jié)構(gòu)特性為參數(shù)，從中選擇了9個(gè)結(jié)構(gòu)，其中一些如下：目前四十頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)5、分子碎片法全新藥物設(shè)計(jì)包括碎片連接法和碎片生長(zhǎng)法：碎片連接法首先要有儲(chǔ)存各種碎片的碎片庫(kù)和各種連接子的連接子庫(kù)。操作時(shí)先在受體的受點(diǎn)區(qū)域產(chǎn)生網(wǎng)格，用探針原子分析受點(diǎn)的表面性質(zhì)，將受點(diǎn)區(qū)域劃分為不同能容納一個(gè)碎片的子區(qū)域，然后搜尋碎片庫(kù)，選擇合適碎片，再?gòu)倪B接庫(kù)中尋找合適的連接子將其拼接起來(lái)。目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)碎片生長(zhǎng)法與原子生長(zhǎng)法類(lèi)似。但在受體受點(diǎn)的定位上，根據(jù)性質(zhì)、形狀的要求，以碎片而不是原子逐個(gè)地生長(zhǎng)來(lái)構(gòu)建一個(gè)分子。碎片生成的起始點(diǎn)可以是受點(diǎn)上指定的種子原子，也可以是從碎片庫(kù)中得到的或作為配基的一部分的連接在受點(diǎn)上能量合適的碎片，稱(chēng)為核心碎片。目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)(二）、間接藥物設(shè)計(jì)1.活性類(lèi)似物法（activeanalogueapproach，AAA）。由Mashall于1979年提出，又稱(chēng)共同模板假設(shè)（commontemplatehypothesis）或共同構(gòu)象假設(shè)。這一方法從不同結(jié)構(gòu)的生物活性配基的低能構(gòu)象中，抽提出關(guān)鍵的特征進(jìn)行各配基構(gòu)象的重疊，推測(cè)得到假設(shè)的同一受體受點(diǎn)作用所必須的空間結(jié)構(gòu)。而無(wú)活性化合物的總體積代表著受體中的“禁區(qū)”，即該部位已被受體的殘基占據(jù)，而不能容納配基。這樣就能間接地得知受體的三維作用點(diǎn)。目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)2、定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitativestructure-activityrelationship,QSAR)它對(duì)一組小分子化合物的理化參數(shù)和生物活性數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，擬合各項(xiàng)參數(shù)，得到反映化合物構(gòu)-效關(guān)系的方程，可用于預(yù)測(cè)新化合物的生物活性，設(shè)計(jì)具有更高活性的藥物分子。OSAR研究中常用的方法有Hansch法、Free-Wilson法、分子連接法、模式識(shí)別、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法，量子化學(xué)計(jì)算的方法也已滲透到藥物研究領(lǐng)域。目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)Hansch法由Hansch等人于20世紀(jì)60年代提出，該理論認(rèn)為藥物的生物活性與藥物分子的理化參數(shù)如脂水分配系數(shù)、電子效應(yīng)、空間效應(yīng)等參數(shù)相關(guān)，且大多數(shù)理化參數(shù)都具有加和性。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法導(dǎo)出這些理化參數(shù)與生物活性的關(guān)系式，即Hansch方程：目前四十八頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)式中各參數(shù)含義：C為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的濃度；π為疏水性參數(shù)，藥物分子疏水性是以藥物分析脂水分配系數(shù)P的對(duì)數(shù)logP表征的，可從文獻(xiàn)中查得。σ為電性參數(shù)，正值表示為吸電子基，負(fù)值為推電子基。Es

為立體參數(shù)，TaftEs是經(jīng)典的立體參數(shù)，其定義為：式中kx和kH分別是取代乙酸酯和乙酸酯在酸性介質(zhì)中的水解速率常數(shù)，影響速率常數(shù)大小的主要是立體因素k1、k2、k3和k4是代表各項(xiàng)因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)。目前四十九頁(yè)\總數(shù)五十五頁(yè)\編于十三點(diǎn)3、3D-QSAR藥物分子與受體之間的作用是在三維空間進(jìn)行的，因此要準(zhǔn)確地描述藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，必須知道藥物分子乃至受體分子的三維結(jié)構(gòu)，建立更加合理的模型。三維定量構(gòu)效關(guān)系