醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)第4第3章實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)調(diào)查研究實(shí)驗(yàn)研究臨床試驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)壳耙豁?yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)根據(jù)研究對(duì)象不同又可分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(animalexperimentdesign)

以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)樣品為對(duì)象臨床試驗(yàn)(clinicaltrialdesign)

以患者為對(duì)象現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(fieldtrial)

以自然人群為對(duì)象目前二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)主要內(nèi)容實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的原則實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)目前五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)第一節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則目前六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則貫徹以下三原則是控制誤差和偏倚的重要措施：隨機(jī)化原則（randomization)設(shè)立對(duì)照(control)足夠的樣本含量（重復(fù)性原則）(replication)目前七頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)一、對(duì)照原則是控制實(shí)驗(yàn)中其它非實(shí)驗(yàn)影響因素和偏倚不可缺少的重要手段。根據(jù)研究目的設(shè)立恰當(dāng)?shù)膶?duì)照，如（1）空白對(duì)照（blankcontrol）（2）實(shí)驗(yàn)對(duì)照（experimentalcontrol）

（3）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（standardcontrol）（4）自身對(duì)照（selfcontrol）（5）相互對(duì)照（mutualcontrol）目前八頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)照的綜合運(yùn)用在一項(xiàng)研究中，為了排除重要非實(shí)驗(yàn)因素的影響，往往會(huì)選擇多種類型的對(duì)照。研究?jī)煞N不同劑量的γ射線照射下小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)變化情況，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)成以下四組：空白對(duì)照組、假照射組（如一般的日光燈照射）、劑量1γ射線照射組、劑量2γ射線照射組。同時(shí)使四組小鼠在受到體重、窩別等重要的非實(shí)驗(yàn)因素的影響方面均衡一致。目前九頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)空白組的設(shè)立是為了反映小鼠在不接受任何照射下的生物體狀態(tài)；假照射組反映在一般照射的狀態(tài)下小鼠的生物體狀態(tài)，在該研究中屬于實(shí)驗(yàn)對(duì)照。兩種劑量之間構(gòu)成了相互對(duì)照。如果沒(méi)有假照射組作為實(shí)驗(yàn)對(duì)照，即使接受了不同劑量的γ射線照射后的兩組小鼠外周血白細(xì)胞含量之間的差別，那么此實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅能說(shuō)明γ射線的劑量不同，對(duì)外周血白細(xì)胞的含量影響不同，而不能說(shuō)明“用γ射線照射與用非γ射線照射”對(duì)外周血白細(xì)胞含量的影響之間的差別.如果沒(méi)有空白對(duì)照組，就不能說(shuō)明“照射與否”這一因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響有多大。目前十頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)隨機(jī)化原則

是指采用隨機(jī)的方式，使每個(gè)受試對(duì)象均有同等的機(jī)會(huì)被抽取或分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組隨機(jī)抽樣：機(jī)會(huì)相等隨機(jī)分配：隨機(jī)分配到組，提高組間可比性實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)：實(shí)驗(yàn)順序?qū)Ω鲗?duì)比組效應(yīng)影響均衡

目前十一頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)重復(fù)原則指在相同實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)或觀察主要包括以下兩方面:對(duì)多個(gè)受試對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)：普遍性，保證樣本量對(duì)同一受試對(duì)象進(jìn)行重復(fù)觀測(cè)：血壓測(cè)量重復(fù)三次目前十二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)均衡的原則對(duì)非試驗(yàn)因素的條件加以控制，使試驗(yàn)組的非處理因素和對(duì)照組的非處理因素均衡一致應(yīng)盡量設(shè)立同期對(duì)照(concurrentcontrol)或平行對(duì)照(parallelcontrol)目前十三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)例某醫(yī)生欲觀察某中藥對(duì)慢性支氣管炎的預(yù)防效果，設(shè)計(jì)時(shí)在城市某工廠選擇工人100名服用該中草藥，在農(nóng)村選擇某鄉(xiāng)農(nóng)民100名作對(duì)照，不服用此藥。結(jié)果是城市慢性支氣管炎患者明顯較少，而農(nóng)村慢性支氣管炎患者增加，由此得出該中草藥有防治慢性支氣管炎的作用。

該結(jié)論合理嗎？為什么？目前十四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)修改將城市100名工人分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用將農(nóng)村100名農(nóng)民分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用目前十五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容（1）建立研究假設(shè)（2）明確受試對(duì)象的范圍和數(shù)量（3）確立處理因素（4）明確觀察指標(biāo)（5）確定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型（6）控制誤差和偏倚

目前十六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前十七頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)（一）建立研究假設(shè)根據(jù)研究目的確定研究假設(shè):主要問(wèn)題(primaryquestion)

一項(xiàng)研究所要解決的問(wèn)題，也就是實(shí)驗(yàn)的目的次要問(wèn)題

(secondaryquestion)

用于補(bǔ)充說(shuō)明及完善研究問(wèn)題主要問(wèn)題絕經(jīng)期婦女鈣干預(yù)試驗(yàn)及相關(guān)因素研究

次要問(wèn)題對(duì)于不同鈣劑量組對(duì)絕經(jīng)期婦女骨密度的影響

？受試對(duì)象的依從性如何？

目前十八頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)（二）明確受試對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)目前十九頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)受試對(duì)象應(yīng)滿足的兩個(gè)基本條件對(duì)處理因素敏感反應(yīng)必須穩(wěn)定其次,為使研究結(jié)果具有普遍性和推廣價(jià)值,須保證受試對(duì)象的同質(zhì)性(homogeneity)和代表性。目前二十頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)應(yīng)注意納入那些對(duì)處理因素的效應(yīng)反映靈敏的患者，排除無(wú)反應(yīng)對(duì)象的干擾;應(yīng)排除可能受到處理措施損害的特殊人群;納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)用條文明確規(guī)定，成為書面形式，并讓所有參與研究的醫(yī)務(wù)工作者都知道，以便認(rèn)真執(zhí)行。

確定納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意的問(wèn)題目前二十一頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：在哈爾濱居住滿5年以上；年齡在50-65歲之間；完全自然停經(jīng)達(dá)1年及以上的絕經(jīng)期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：有排除與鈣代謝或者影響鈣吸收的相關(guān)疾病者，排除有骨骼健康相關(guān)的疾病者。如行過(guò)卵巢手術(shù)、停經(jīng)前子宮切除術(shù)、部分胃腸切除術(shù)、甲狀腺切除術(shù)者；如有消化吸收不良癥、冠心病、中風(fēng)、糖尿病、癌癥、甲狀腺或甲狀旁腺疾病、慢性肝病或者慢性腎病等疾病者；如近期服用過(guò)雌激素、連續(xù)服用藥物超過(guò)1個(gè)月者；如不會(huì)長(zhǎng)期居于本市者；如對(duì)奶粉不耐受者等。目前二十二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)剔除標(biāo)準(zhǔn)在試驗(yàn)開(kāi)始或進(jìn)行過(guò)程中，若發(fā)現(xiàn)不適合納入標(biāo)準(zhǔn)或應(yīng)當(dāng)排除的病例，則應(yīng)剔除，否則將會(huì)影響今后的統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)際上是排除標(biāo)準(zhǔn)的完善與補(bǔ)充。如在試驗(yàn)開(kāi)始后發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)結(jié)果、某種特殊檢查結(jié)果不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等。目前二十三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)明確受試對(duì)象的數(shù)量就是估計(jì)樣本含量，一般根據(jù)主要觀測(cè)指標(biāo)來(lái)確定(見(jiàn)第19章）樣本含量過(guò)小，統(tǒng)計(jì)推斷效能低樣本含量過(guò)大，增加研究成本隨機(jī)抽取哈爾濱市紅旗社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心管轄范圍內(nèi)373名絕經(jīng)期婦女，篩查后招募符合標(biāo)準(zhǔn)者282名。

目前二十四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)處理因素又稱受試因素，是研究者根據(jù)研究目的而施加給受試對(duì)象的特定實(shí)驗(yàn)措施

(如試驗(yàn)中給予的某種試驗(yàn)藥物，實(shí)行某種手術(shù)等)。處理因素標(biāo)準(zhǔn)化非處理因素，如:混雜因素(confounder)（三）確定處理因素目前二十五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)處理因素——鈣干預(yù)四組分別給予含鈣不同但均強(qiáng)化維生素D后的奶粉(雀巢公司生產(chǎn))，早晚各一袋沖水服用。

A組服用奶粉鈣含量是600mg/100g，B組服用奶粉鈣含量是300mg/100g，C組服用奶粉鈣含量是900mg/100g，D組信息干預(yù)組，將參與者各項(xiàng)檢查結(jié)果均反饋給本人，告知本人健康狀況，尤其是骨密度信息，并指導(dǎo)膳食。目前二十六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)（四）明確觀察指標(biāo)及測(cè)量方式客觀性較強(qiáng)準(zhǔn)確度和精密度靈敏度和特異度目前二十七頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)準(zhǔn)確度(accuracy)是觀察值與真值的接近程度。精密度(precision)是在重復(fù)觀察時(shí)，觀察值與其平均值的接近程度。靈敏度(sensitivity)反映其檢出真陽(yáng)性的能力，靈敏度高的指標(biāo)能將處理因素的效應(yīng)比較敏感地顯示出來(lái)特異度(specificity)反映其鑒別真陰性的能力，特異度高的指標(biāo)不易受混雜因素的干擾目前二十八頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)鈣干預(yù)試驗(yàn)觀察指標(biāo)骨密度檢測(cè)，與哈爾濱市骨傷科醫(yī)院合作，該醫(yī)院有目前國(guó)際先進(jìn)美國(guó)Norland公司生產(chǎn)雙能X線骨密度儀，腰椎(腰椎L2-L4)，左側(cè)股骨(股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward三角)，全身三個(gè)大部位，可獲得與骨密度有關(guān)的T值、Z值、BMD、骨礦物質(zhì)含量(bonemineralcontents,BMC)等指標(biāo)。T值是將測(cè)得的骨密度值與同性別、同種族的正常人群骨峰值比較得出的值；Z值是將測(cè)得的骨密度值與同年齡、同性別、同同種族的正常人群比較得出的值；BMD=BMC/面積血液生化指標(biāo)檢測(cè)及尿液離子檢測(cè)，于調(diào)查當(dāng)天采集絕經(jīng)期婦女的空腹血，經(jīng)離心后抽取血清，檢測(cè)各項(xiàng)生化指標(biāo)；同時(shí)收集24小時(shí)尿液，檢測(cè)尿液離子的水平，樣品的檢測(cè)均是在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。目前二十九頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)（五）控制誤差和偏倚任何實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均可能受兩種因素的影響真正由于處理因素作用的影響各種誤差和偏倚(bias)的干擾目前三十頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)誤差(error)概念：試驗(yàn)中的原始數(shù)據(jù)與真實(shí)值之差，樣本的統(tǒng)計(jì)量與參數(shù)之差統(tǒng)稱為誤差。誤差分為兩大類非隨機(jī)誤差隨機(jī)誤差目前三十一頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)非隨機(jī)誤差非隨機(jī)誤差又可分為兩種：非系統(tǒng)誤差：在試驗(yàn)過(guò)程中研究者由于偶然的失誤造成的誤差，這種誤差亦稱為過(guò)失誤差。系統(tǒng)誤差：系統(tǒng)誤差的值是恒定不變的，或者是按一定的規(guī)律變化。目前三十二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)隨機(jī)誤差概念：是無(wú)規(guī)律性、不恒定的隨機(jī)性變化的誤差，亦稱偶然誤差，抽樣誤差就是其中的一種。隨機(jī)誤差不可避免正或負(fù)，無(wú)一定規(guī)律性。有些隨機(jī)誤差可能被認(rèn)識(shí)而加以控制。目前三十三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)偏倚(bias)概念：偏倚是指在臨床試驗(yàn)中由于某些非試驗(yàn)因素的干擾所形成的系統(tǒng)誤差，并歪曲了處理因素的真實(shí)效果偏倚是一種系統(tǒng)誤差偏倚只能進(jìn)行控制而不可能完全避免目前三十四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的偏倚偏倚的分類形式很多，現(xiàn)選用按臨床試驗(yàn)的各階段分為：選擇性偏倚(selectionbias)測(cè)量性偏倚(measurementbias)混雜性偏倚(confoundingbias)目前三十五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)選擇性偏倚概念：由于納入觀察對(duì)象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚。防止選擇性偏倚的措施：正確擬定觀察對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)采用分層抽樣的方法正確設(shè)立對(duì)照貫徹隨機(jī)化原則目前三十六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)測(cè)量性偏倚概念：在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行觀察或測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的偏倚。目前三十七頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)常見(jiàn)的測(cè)量性偏倚沾染(contamination)和干擾(co-intervention)依從(compliance)和非依從(noncompliance)

失訪(losttofollow-up)

檢查和診斷結(jié)果的不一致(disagreement)

觀察記錄的失誤目前三十八頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)防止測(cè)量偏倚的措施盲法(blindmethod)簽定臨床試驗(yàn)合同檢查試驗(yàn)對(duì)象的依從性注意醫(yī)德定期檢查研究記錄評(píng)價(jià)判斷的一致性目前三十九頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)混雜性偏倚(confoundingbias)在數(shù)據(jù)分析階段，由于某些非試驗(yàn)因素與試驗(yàn)因素同時(shí)并存影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這種由非處理因素造成的偏倚，即混雜偏倚，簡(jiǎn)稱混雜。目前四十頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)防止混雜偏倚的措施分層貫徹隨機(jī)化原則配伍組設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化法

Mantel-Haenszel卡方檢驗(yàn)協(xié)方差分析

目前四十一頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)鈣干預(yù)試驗(yàn)質(zhì)量控制調(diào)查員培訓(xùn)，調(diào)查流程、交流技巧等培訓(xùn)，調(diào)查表?xiàng)l目進(jìn)行詳細(xì)的解釋，強(qiáng)調(diào)調(diào)查時(shí)的注意事項(xiàng)，并于調(diào)查前每位調(diào)查員認(rèn)真填寫一份調(diào)查問(wèn)卷，針對(duì)問(wèn)卷中存在的問(wèn)題進(jìn)行討論，形成統(tǒng)一理解。調(diào)查表的信度和效度檢驗(yàn)，F(xiàn)FQ調(diào)查表即所用食物頻率調(diào)查問(wèn)卷已經(jīng)經(jīng)過(guò)信度和效度檢驗(yàn)[49]，能夠正確并有效的評(píng)估膳食情況。形象使用容器，調(diào)查過(guò)程中有關(guān)于食物頻率調(diào)查部分，使用到關(guān)于個(gè)、碗、杯、勺等容器，為統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，于調(diào)查當(dāng)日在調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)擺放好大小不同的各種碗、勺、杯等容器，以方便調(diào)查者和被調(diào)查者辨認(rèn)。調(diào)查表審核，每天調(diào)查完成后，有專人負(fù)責(zé)審核當(dāng)日所調(diào)問(wèn)卷，若存在問(wèn)題及時(shí)與調(diào)查員溝通或電聯(lián)被調(diào)查者，以保證調(diào)查資料的準(zhǔn)確性；數(shù)據(jù)的錄入與雙向比對(duì)，收回調(diào)查問(wèn)卷后，采用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)行雙向數(shù)據(jù)錄入和比對(duì)，保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量。血樣、尿樣收集及檢測(cè)，血樣尿樣的采集和保存均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，由專業(yè)護(hù)士人員采集，同時(shí)有課題組人員隨行監(jiān)督，以免發(fā)生錯(cuò)亂現(xiàn)象；檢測(cè)儀器為哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科正在使用的檢測(cè)器，符合質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)。目前四十二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)（六）確定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型完全隨機(jī)設(shè)計(jì)配對(duì)設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)目前四十三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)隨機(jī)分組方法隨機(jī)化應(yīng)貫穿于實(shí)驗(yàn)研究的全過(guò)程，包括受試對(duì)象的選取、分組以及實(shí)驗(yàn)實(shí)施過(guò)程均應(yīng)遵循隨機(jī)化原則。目前四十四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)2.配對(duì)隨機(jī)化和區(qū)組隨機(jī)化配對(duì)隨機(jī)化（pairedrandomization）是將受試對(duì)象首先按一定的相同或相近的條件（稱為配對(duì)因素）配成對(duì)，再將每對(duì)中的兩個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)分配到兩個(gè)不同的處理組中。區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）是配對(duì)隨機(jī)化的擴(kuò)展，當(dāng)處理措施在兩個(gè)以上時(shí)，與處理組數(shù)相等的受試對(duì)象按一定的條件（稱為區(qū)組因素）相同或相近配成區(qū)組（block，也稱為配伍或單位組），在區(qū)組內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化，受試對(duì)象隨機(jī)分配到不同的處理組中，接受不同的處理。

目前四十五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)3.分層隨機(jī)化（stratifiedrandomization）

為使某些已知的、對(duì)觀察結(jié)果影響較大的非處理因素在各組間盡可能一致，先根據(jù)這些因素進(jìn)行分層，然后在每一層內(nèi)通過(guò)完全隨機(jī)化分組，稱為分層隨機(jī)化。分層隨機(jī)化的層數(shù)不宜過(guò)多

目前四十六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)常見(jiàn)的隨機(jī)化問(wèn)題將隨便、隨意當(dāng)作隨機(jī)在動(dòng)物分組時(shí)將先抓到的小鼠放在一籠，后抓到的放另一籠，表面看來(lái)未進(jìn)行挑選。結(jié)果先抓到的多為不活潑的或雌性的，而最后抓到的多為活潑的或雄性的。這不是隨機(jī)，而是隨意，隨意往往會(huì)帶來(lái)系統(tǒng)誤差。在病人分組時(shí)，如為突出被試因素的效果，將輕患者安排在實(shí)驗(yàn)組，重病人安排在對(duì)照組，這是隨意，隨意實(shí)質(zhì)是弄虛作假。有些“回顧性”的臨床總結(jié)報(bào)告，在撰寫論文之前并無(wú)嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而是搜集手頭已有的可得病例資料，能夠獲得多少病例就用上多少，然后再去拼湊對(duì)照組，根本談不上隨機(jī)抽樣與隨機(jī)分配處理因素。目前四十七頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)---對(duì)隨機(jī)的含義不理解對(duì)老年人胃癌術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分析，并與青壯年患者進(jìn)行對(duì)比，在“材料與方法”中卻寫到“收集本院××年至××年胃癌住院手術(shù)患者139例，隨機(jī)分為老年組(>60歲)47例和非老年組

92例?！贝俗髡呤菍⒒颊甙茨挲g分組，而不是隨機(jī)分成老年和非老年組。某作者用靜注丙種球蛋白治療新生兒

HIE，并與常規(guī)處理做對(duì)照，文中寫到“為觀察丙球?qū)?/p>

HIE的治療效果，將

1995年入院的部分患兒用丙球治療，接受丙球治療為觀察組，常規(guī)處理的為對(duì)照組”。這是作者在總結(jié)病例資料進(jìn)行的分類分組，正確的做法應(yīng)該是在接受治療前將患兒進(jìn)行隨機(jī)分組。目前四十八頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)第三節(jié)常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

根據(jù)研究目的，處理因素的多少，并結(jié)合專業(yè)要求、物質(zhì)支持等選擇適合的設(shè)計(jì)方案若考察單個(gè)處理因素的效應(yīng)，可選用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)或交叉設(shè)計(jì)若考察多個(gè)處理因素的效應(yīng)，可選用析因設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)等方案目前四十九頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)一、完全隨機(jī)設(shè)計(jì)（completelyrandomizeddesign）

又稱簡(jiǎn)單隨機(jī)設(shè)計(jì)（simplerandomizeddesign），是最為常見(jiàn)的一種考察單因素兩水平或多水平效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。采用完全隨機(jī)分組的方法將同質(zhì)的受試對(duì)象分配到各處理組，觀察其實(shí)驗(yàn)效應(yīng)。各組樣本含量相等時(shí)，稱為平衡設(shè)計(jì)（balanceddesign）；樣本量不等時(shí)，稱非平衡設(shè)計(jì)（unbalanceddesign）。平衡設(shè)計(jì)效率較高

目前五十頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)擬將12只大鼠隨機(jī)分入甲、乙兩組，每組6名。

完全隨機(jī)化分組

（1）編號(hào)（2）取隨機(jī)數(shù)（3）確定組別

目前五十一頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)是設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，易于實(shí)施，出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)（missingvalue）時(shí)仍可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。缺點(diǎn)是小樣本時(shí)，可能均衡性較差，誤差較大。與隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)相比，效率較低。統(tǒng)計(jì)方法：如果資料滿足正態(tài)分布、數(shù)據(jù)間獨(dú)立、各處理組方差齊的條件，可以采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析等；若不滿足，可采用獨(dú)立樣本比較的秩和檢驗(yàn)。目前五十二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)二、配對(duì)設(shè)計(jì)配對(duì)設(shè)計(jì)（paireddesign）是將受試對(duì)象按一定條件配成對(duì)子，再將每對(duì)中的兩個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)分配到不同處理組。據(jù)以配對(duì)的因素應(yīng)為可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的主要混雜因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，常將窩別、性別、體重等作為配對(duì)因素；在臨床試驗(yàn)中，常將病情、性別、年齡等作為配對(duì)因素。目前五十三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)要求的大白鼠按性別、體重等配對(duì)對(duì)子1對(duì)子2對(duì)子nTCTCTC······圖3隨機(jī)對(duì)照配對(duì)設(shè)計(jì)示意圖（T：試驗(yàn)，C：對(duì)照）目前五十四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)配對(duì)設(shè)計(jì)主要情形將兩個(gè)條件相同或相近的受試對(duì)象配成對(duì)子，通過(guò)隨機(jī)化，使對(duì)子內(nèi)個(gè)體分別接受兩種不同的處理同一受試對(duì)象（人或標(biāo)本）的兩個(gè)部分配成對(duì)子，分別隨機(jī)地接受兩種不同的處理自身前后配對(duì)目前五十五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)配對(duì)設(shè)計(jì)和完全隨機(jī)設(shè)計(jì)相比，其優(yōu)點(diǎn)在于可增強(qiáng)處理組間的均衡性、實(shí)驗(yàn)效率較高；其缺點(diǎn)在于配對(duì)條件不易嚴(yán)格控制，當(dāng)配對(duì)失敗或配對(duì)欠佳時(shí)，反而會(huì)降低效率。配對(duì)的過(guò)程還可能將實(shí)驗(yàn)時(shí)間延長(zhǎng)。假設(shè)檢驗(yàn)方法：如果對(duì)子的差值服從正態(tài)分布，可以采用配對(duì)設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn)或隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方差分析等；若對(duì)子間差值不服從正態(tài)分布，可采用符號(hào)秩和檢驗(yàn)

目前五十六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)又稱單位組設(shè)計(jì)、配伍組設(shè)計(jì)。它實(shí)際上是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展，通常是將受試對(duì)象按性質(zhì)（如動(dòng)物的性別、體重，患者的病情、性別、年齡等非處理因素）相同或相近分為b個(gè)區(qū)組（或稱單位組、配伍組），再將每個(gè)區(qū)組中的k個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)分配到k個(gè)處理組。設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)遵循“區(qū)組間差別越大越好，區(qū)組內(nèi)差別越小越好”的原則。目前五十七頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)圖14-2隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的示意圖目前五十八頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)區(qū)組隨機(jī)化（1）形成區(qū)組并編（2）取隨機(jī)數(shù)（3）確定組別例14-2為研究四種劑量的碘對(duì)小白鼠脾臟的影響，將40只小白鼠的體重作為區(qū)組因素，試作隨機(jī)分配處理。目前五十九頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)資料的假設(shè)檢驗(yàn)方法：如果資料滿足正態(tài)分布、數(shù)據(jù)間獨(dú)立、各處理組方差齊的條件，可以采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)資料的方差分析若不滿足，可采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)資料的秩和檢驗(yàn)?zāi)壳傲?yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)四、交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)（cross-overdesign）是一種特殊的自身對(duì)照設(shè)計(jì)，它按事先設(shè)計(jì)好的實(shí)驗(yàn)次序（sequence），在各個(gè)時(shí)期（period）對(duì)受試對(duì)象先后實(shí)施各種處理，以比較處理組間的差異。受試對(duì)象可以采用完全隨機(jī)化或分層隨機(jī)化的方法來(lái)安排。目前六十一頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前六十二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)一是節(jié)約樣本含量二是能夠控制個(gè)體差異和時(shí)間對(duì)處理因素的影響，故效率較高三是在臨床試驗(yàn)中，每個(gè)受試對(duì)象均接受了各種處理（如試驗(yàn)藥和對(duì)照藥），因此均等地考慮了每個(gè)患者的利益。目前六十三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)交叉設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)一是每個(gè)處理時(shí)間不能太長(zhǎng)，因在同一受試對(duì)象上作了多種處理，處理和清洗階段過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)周期過(guò)長(zhǎng)，受試對(duì)象中斷試驗(yàn)；二是當(dāng)受試對(duì)象的狀態(tài)發(fā)生根本變化時(shí)，如死亡、治愈等，后一階段的處理將無(wú)法進(jìn)行；三是受試對(duì)象一旦在某一階段退出試驗(yàn)，就會(huì)造成該階段及其以后的數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計(jì)分析的困難。目前六十四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)進(jìn)行交叉設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)注意：（1）盡可能采用盲法，以提高受試對(duì)象的依從性，避免偏倚。（2）不宜用于具有自愈傾向或病程較短的疾病研究。在慢性病觀察過(guò)程中，應(yīng)盡量保持條件的可比性。目前六十五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)五、析因設(shè)計(jì)（factorialdesign）

是將兩個(gè)或多個(gè)處理因素的各水平進(jìn)行組合，對(duì)各種可能的組合都進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從而探討各處理因素的主效應(yīng)（maineffect）以及各處理因素間的交互作用（interaction）。析因設(shè)計(jì)考慮各因素所有水平的全面組合，故又稱完全交叉分組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

目前六十六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)析因設(shè)計(jì)模式當(dāng)觀察個(gè)k處理因素，每個(gè)因素均有m個(gè)水平時(shí)，共有mk種組合，簡(jiǎn)記為析因設(shè)計(jì)目前六十七頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)*探討貝那普利聯(lián)合應(yīng)用氯沙坦是否可預(yù)防環(huán)孢素A的慢性腎毒性，60只SD大鼠按照下表的方式分配目前六十八頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)析因設(shè)計(jì)優(yōu)缺點(diǎn)在析因設(shè)計(jì)中，每個(gè)因素各水平的選擇取決于研究目的。析因設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)在于其全面、高效性。析因設(shè)計(jì)缺點(diǎn)為工作量較大

目前六十九頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)六、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)（repeatedmeasuredesign）是指同一研究對(duì)象在不同條件下對(duì)同一觀察指標(biāo)進(jìn)行多次重復(fù)觀察或測(cè)量的設(shè)計(jì)方法。不同條件通常是指不同時(shí)點(diǎn)，即時(shí)間因素的不同水平。

目前七十頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)例某課題組研究青光眼結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選擇20例青光眼患者和24例對(duì)照，入選條件中要求基線水平基本一致，取兩組研究對(duì)象眼角膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別在3、7、14、21天四個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察平均細(xì)胞數(shù).目前七十一頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)表14-10觀察20例青光眼患者和24例對(duì)照的成纖維細(xì)胞數(shù)目前七十二頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)相較于其它設(shè)計(jì)方法，能收集更多的信息；多次測(cè)量在同一對(duì)象上進(jìn)行，有效地控制了個(gè)體變異，提高效率，減少樣本含量

目前七十三頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)第四節(jié)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)目前七十四頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)化學(xué)藥品研究開(kāi)發(fā)的程序

新藥的開(kāi)發(fā)不但高投入、高風(fēng)險(xiǎn)，而且開(kāi)發(fā)的周期也很長(zhǎng)。2010年，一個(gè)新藥一般需要投入十億美元左右的費(fèi)用，需要十年左右的研發(fā)時(shí)間。開(kāi)發(fā)的程序分為三個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)化合物非臨床研究（動(dòng)物）臨床研究目前七十五頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)藥品臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)藥品臨床試驗(yàn)是以病人為研究對(duì)象，揭示試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，證實(shí)試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng),確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。與動(dòng)物研究不同，在臨床試驗(yàn)中研究者不能完全支配病人的行為，只能要求病人避免使用某些干擾試驗(yàn)的藥物等。目前七十六頁(yè)\總數(shù)八十四頁(yè)\編于二十點(diǎn)臨床試驗(yàn)分期按國(guó)家SFDA規(guī)定，新藥在批量生產(chǎn)投放市場(chǎng)前，除了應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行動(dòng)物藥理試驗(yàn)、毒理試驗(yàn)等基礎(chǔ)試驗(yàn)外，還必須按規(guī)定進(jìn)行臨