早產(chǎn)兒腦室周圍-

早產(chǎn)兒腦室周圍-第一頁，共64頁。早產(chǎn)兒腦室周圍出血及室管膜下出血（subependymalhemorrhage，SHE），也稱生發(fā)基質(zhì)出血（germinalmatrixhemorrhage），當(dāng)室管膜破潰，血液流入腦室則形成腦室內(nèi)出血（intraventrcularhemorrhage，IVH）。本型顱內(nèi)出血常見于早產(chǎn)兒，胎齡越小發(fā)病率越高，據(jù)70-80年代初統(tǒng)計(jì)，出生體重<2250g的早產(chǎn)兒，IVH的發(fā)生率為39%，80年代中統(tǒng)計(jì)，出生體重<2000g，IVH發(fā)生率為29%。至今發(fā)生率不降的原因與早產(chǎn)兒的發(fā)生率及早產(chǎn)程度有關(guān)。第二頁，共64頁。病理此類損傷的基本特征是發(fā)生于室管膜下的生發(fā)基質(zhì)，位于側(cè)腦室的腹外側(cè)。在胎兒10-20周時(shí)作為腦神經(jīng)母細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)源地，完成細(xì)胞的快速增殖和移行過程，隨胎兒發(fā)育，基質(zhì)漸小，至36周時(shí)，幾乎完全消失。室管膜下生發(fā)基質(zhì)的血液供應(yīng)來自于大腦前動(dòng)脈及中動(dòng)脈，在此處形成供血豐富的毛細(xì)血管床。其特征為面積相對(duì)大而血管走形不規(guī)則，血管壁由單層細(xì)胞排列而成，易于破損?；|(zhì)區(qū)域的靜脈系統(tǒng)是由來自腦白質(zhì)，脈絡(luò)叢，紋狀體的數(shù)條靜脈在尾狀核頭部位匯合成端靜脈，通過“U”字形回路匯于Galen靜脈，由于這種特殊走形，易發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)的變化而致出現(xiàn)出血性腦梗死。約80%的生發(fā)基質(zhì)出血進(jìn)入側(cè)腦室，嚴(yán)重者可擴(kuò)散至整個(gè)腦室系統(tǒng)。第三頁，共64頁。腦室周圍-腦室內(nèi)出血合并癥：1.生發(fā)基質(zhì)破壞

出血發(fā)生越早危害越大。神經(jīng)細(xì)胞的生成、遷移過程受損害，膠質(zhì)細(xì)胞損傷后不能提供足夠的神經(jīng)營養(yǎng)因子，直接影響以后的腦發(fā)育。第四頁，共64頁。2.腦室旁白質(zhì)軟化（PVL）是早產(chǎn)兒腦室內(nèi)常見的病理損傷類型，為缺血性腦白質(zhì)損傷。有報(bào)道，在腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒死后，發(fā)現(xiàn)有75%存在此現(xiàn)象。25%的PVL病例可又出現(xiàn)腦室旁出血性梗死，常常是由于生發(fā)基質(zhì)及腦室旁出血后局部壓迫，端靜脈梗阻破裂出血所致。上述病理改變的結(jié)局均是白質(zhì)壞死，但在活體上區(qū)別是有困難的。第五頁，共64頁。3.腦積水

腦室內(nèi)的血液隨腦脊液通過室間孔進(jìn)入第三腦室，又經(jīng)中腦導(dǎo)水管在第四腦室穿過正中孔，側(cè)孔進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。大量的出血及凝血過程可引起中腦導(dǎo)水管、正中孔、側(cè)孔梗阻，并影響蛛網(wǎng)膜顆粒對(duì)腦脊液的吸收，在數(shù)日內(nèi)形成急性腦積水或數(shù)周后形成亞急性、慢性腦積水。腦室內(nèi)大量積水使腦實(shí)質(zhì)受壓，甚至變的菲薄，預(yù)后極差。。第六頁，共64頁。病因多種因素可致早產(chǎn)兒發(fā)生腦室周圍-腦室內(nèi)出血，同一病人常常是多種病因共同作用而發(fā)病。第七頁，共64頁。（一）

血管內(nèi)因素由于在各種疾病狀態(tài)下全身系統(tǒng)血壓變化所致的腦血流增加或減少，尤其血壓高低變化不定更易誘發(fā)顱內(nèi)出血。應(yīng)用呼吸機(jī)，輸液，應(yīng)用各種血管活性藥物等治療時(shí)腦血流漲落，異常分娩時(shí)，如胎頭過大、頭盆不稱、急產(chǎn)、臀位產(chǎn)、高位產(chǎn)鉗多次吸引器助產(chǎn)使胎兒頭部受擠壓等，均可造成腦靜脈壓升高而致出血，血小板及凝血機(jī)制異常等常是新生兒顱內(nèi)出血的病因。第八頁，共64頁。（二）

血管因素生發(fā)基質(zhì)毛細(xì)血管纖細(xì)，缺乏血管內(nèi)皮層，毛細(xì)血管床組成錯(cuò)綜復(fù)雜，此區(qū)域?qū)ρ趸x的需求高，故對(duì)缺氧缺血性損傷有更強(qiáng)的易感性。血管問題在早產(chǎn)兒更為突出，孕周越小，體重越低，越易發(fā)生顱內(nèi)出血，出血程度也越重。第九頁，共64頁。三）

血管外因素局部血管缺乏支持組織，生后細(xì)胞外容量降低使血管外組織壓力降低，也可成為顱內(nèi)出血的誘因。第十頁，共64頁。臨床表現(xiàn)

經(jīng)近年廣泛使用的顱腦B超研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒腦室周圍-腦室內(nèi)出血發(fā)生的時(shí)間50%在生后第一天，90%發(fā)生在生后72小時(shí)內(nèi)，僅少數(shù)由于多種臨床病理狀態(tài)發(fā)生會(huì)更晚，也有病例由于孕母血小板減少癥等影響，致使胎兒期發(fā)生顱內(nèi)出血。嚴(yán)重者以死胎娩出，或娩出后難以建立呼吸。早產(chǎn)兒腦室內(nèi)-腦室周圍出血的早期臨床常見特征是呼吸窘迫，依出血程度不同在臨床上表現(xiàn)有三種類第十一頁，共64頁。（一）

急劇惡化型

發(fā)生在嚴(yán)重出血的小兒，少見。在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)病情急劇進(jìn)展，出現(xiàn)意識(shí)障礙、呼吸暫停、眼球固定、凝視、光反射消失、肌張力嚴(yán)重低下或周身強(qiáng)直性驚厥、前囟緊張、隆起、出現(xiàn)難以糾正的酸中毒，可短時(shí)間內(nèi)死亡。第十二頁，共64頁。（二）

持續(xù)進(jìn)展型

癥狀在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)持續(xù)進(jìn)展。先表現(xiàn)為大腦皮層興奮性增高，如煩躁不安，易激惹，腦性尖叫，肌震顫、驚厥、嘔吐、繼而出現(xiàn)皮質(zhì)抑制癥狀，如神志異常、四肢張力低下、運(yùn)動(dòng)減少、呼吸異常，可存活或進(jìn)一步惡化死亡。第十三頁，共64頁。（三）

臨床無表現(xiàn)型

此型最為常見，國外報(bào)道此型占50%左右，在我國所占比例更高，這與早產(chǎn)兒的孕周、體重相對(duì)較大，絕大多數(shù)顱內(nèi)出血較輕有關(guān)。這些病例多在早產(chǎn)兒生后常規(guī)頭顱B超篩查中發(fā)現(xiàn)。第十四頁，共64頁。診斷

結(jié)合圍產(chǎn)期病史及臨床特點(diǎn)，輔以頭顱B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查。尤其是B超自70年代末以來在新生兒中應(yīng)用，結(jié)束了只能通過尸解確診顱內(nèi)出血的歷史。因其可通過新生兒前囟行扇形實(shí)時(shí)掃描，顱內(nèi)中心部位顯像清晰，成為腦室周圍-腦室內(nèi)出血特異性診斷手段，且操作簡便、價(jià)廉，廣泛用于臨床。第十五頁，共64頁。

（一）影像學(xué)檢查根據(jù)出血發(fā)生發(fā)展的過程及血液在腦室內(nèi)充填的量而判斷出血程度。第十六頁，共64頁。I度：單純室管膜下生發(fā)基質(zhì)出血或伴極少量腦室內(nèi)出血。II度：出血進(jìn)入腦室。III度：腦室內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)大。IV度：同時(shí)伴腦室旁白質(zhì)損傷或發(fā)生出血性腦梗死。第十七頁，共64頁。（二）不應(yīng)忽視對(duì)顱內(nèi)常見合并癥的診斷：1.腦室周圍白質(zhì)病變

早期B超探查為強(qiáng)回聲，3-4周后形成典型小囊腔性改變，即腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）。2.腦室旁梗死

同樣是強(qiáng)回聲性損傷，形狀可為球形，月芽形成扇形，單側(cè)發(fā)生為多，易出現(xiàn)在側(cè)腦室前角周緣部位，繼之形成壞死液化灶。第十八頁，共64頁。3.梗阻性腦積水

雙側(cè)腦室對(duì)稱性擴(kuò)張，常伴第三腦室增寬。在影像學(xué)檢查時(shí)，應(yīng)與中央性腦萎縮所致的腦室增大相鑒別，后者是嚴(yán)重腦室周圍病變的結(jié)果，進(jìn)展緩慢，數(shù)周后明顯，雙側(cè)不對(duì)稱、不出現(xiàn)顱壓高。腦積水加重，臨床上表現(xiàn)為頭圍進(jìn)行性增大，顱縫分離，更重時(shí)會(huì)有眼球落日征出現(xiàn)。當(dāng)腦皮質(zhì)薄于1cm時(shí)，顱骨透照試驗(yàn)即可發(fā)現(xiàn)異常。即在暗室中將手電筒前端纏橡皮圈或海綿，緊貼于頭部，觀察透光程度，此時(shí)透光帶增寬。正常情況下前額部透光帶寬在2cm以下，枕部1cm以下。第十九頁，共64頁。（三）臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征（三）臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征

僅部分嚴(yán)重出血病例可出現(xiàn)，如意識(shí)障礙、腦性尖叫、驚厥、肌張力異常等。第二十頁，共64頁。預(yù)后取決于出血的時(shí)間、范圍及腦實(shí)質(zhì)損害的程度。第二十一頁，共64頁。近期I度-II度出血絕大部分可以存活，III度-IV度出血者，病死率超過50%（尤其伴有腦室旁出血性梗死者，病死率更高），存活者半數(shù)以上可出現(xiàn)進(jìn)行性腦室擴(kuò)張。第二十二頁，共64頁。遠(yuǎn)期室管膜下生發(fā)基質(zhì)出血發(fā)生時(shí)胎齡越小對(duì)神經(jīng)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞的形成影響越大，直接關(guān)系到腦皮質(zhì)的發(fā)育，有礙于小兒的認(rèn)知能力發(fā)展，嚴(yán)重的腦室內(nèi)出血并伴有腦室旁出血性梗死或白質(zhì)軟化時(shí)，后遺癥高達(dá)35%-90%，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，痙攣性肢體癱瘓，下肢往往重于上肢。進(jìn)行性的腦室擴(kuò)張可使軸突的延伸及髓鞘化障礙，并影響血管發(fā)育及腦細(xì)胞的代謝，與小兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥關(guān)系密切。第二十三頁，共64頁。治療

第二十四頁，共64頁。1.GMH-IVH的急診處理（1）維持腦的灌流和預(yù)防腦血流動(dòng)力學(xué)障礙：大量IVH時(shí)，由于動(dòng)脈壓降低和顱內(nèi)壓增高，腦的灌流減少，因此必須維持血壓在足夠的水平上，同時(shí)也應(yīng)避免血壓的過度波動(dòng)和腦血流速度的突然升高，過分積極的治療反而可加重已經(jīng)存在的腦損傷第二十五頁，共64頁。2）其他支持療法：包括維持正常的通氣、循環(huán)、體溫、代謝等。（3）連續(xù)顱腦超聲隨訪：若患兒能夠存活，應(yīng)通過顱腦超聲連續(xù)評(píng)估腦室大小，間隔時(shí)間根據(jù)病程而定，病情越重，間隔時(shí)間越短，一般不要超過5-10天。頭圍迅速增加，前囟飽滿和顱縫分離等腦積水的臨床體征在腦室擴(kuò)張發(fā)生后幾天到幾周才出現(xiàn)第二十六頁，共64頁。4）預(yù)防出血后腦積水腦脊液中的血液和蛋白可導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜炎，從而引起出血后腦積水，因此連續(xù)腰穿和應(yīng)用纖溶藥物已被嘗試預(yù)防出血后腦積水的發(fā)生。但迄今為止未能證實(shí)早期連續(xù)腰穿預(yù)防出血后腦積水的價(jià)值，至于纖溶藥物應(yīng)用的作用也需要進(jìn)一步證實(shí)。第二十七頁，共64頁。2.進(jìn)行性出血后腦室擴(kuò)張的處理

根據(jù)連續(xù)超聲測定腦室擴(kuò)張的進(jìn)展速率和嚴(yán)重程度，同時(shí)監(jiān)測頭圍生長速率，可將出血后腦室擴(kuò)張的患兒分為4組。①緩慢進(jìn)行性腦室擴(kuò)張（<4周）；②持續(xù)緩慢進(jìn)行性腦室擴(kuò)張（>4周）；③迅速進(jìn)行性腦室擴(kuò)張；④腦室擴(kuò)張自發(fā)性停止或通過連續(xù)腰穿和/或藥物治療后停止進(jìn)展。大約65%的緩慢進(jìn)行性腦室擴(kuò)張?jiān)?周內(nèi)自發(fā)停止，腦室擴(kuò)張部分或完全恢復(fù)正常；其余30%的患兒腦室擴(kuò)張持續(xù)進(jìn)展超過4周，若不治療可發(fā)生迅速進(jìn)展，最終發(fā)生嚴(yán)重的腦積水，還有5%的患兒可在4周內(nèi)即發(fā)生迅速的擴(kuò)張，顱內(nèi)壓迅速增高和頭圍增長迅速，常伴有呼吸暫停、意識(shí)呆滯、前囟飽滿、骨縫分離和眼球運(yùn)動(dòng)異常等臨床體征。每周頭圍增長速率大于1.5-2cm是腦室擴(kuò)張進(jìn)展迅速的臨床指標(biāo)。第二十八頁，共64頁。（1）緩慢進(jìn)展的腦室擴(kuò)張（<4周）的處理對(duì)于次組患兒最合適的處理方案就是嚴(yán)密觀察，改變體位（床頭抬高30°）有助于顱內(nèi)壓的降低。連續(xù)顱腦超聲隨訪腦室大小，同時(shí)密切觀察頭圍增長速率、前囟張力及臨床情況。因?yàn)橛邢喈?dāng)部分的患兒腦室擴(kuò)張可自行停止，過早的干預(yù)不能改善其神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期預(yù)后。第二十九頁，共64頁。（2）持續(xù)緩慢進(jìn)行性腦室擴(kuò)張（>4周）的處理一般來說緩慢進(jìn)展的擴(kuò)張持續(xù)超過4周不再會(huì)發(fā)生自發(fā)停止，因此應(yīng)該開始進(jìn)行干預(yù)，治療措施包括連續(xù)腰穿后/或應(yīng)用藥物減少腦脊液產(chǎn)生。第三十頁，共64頁。。1）連續(xù)腰穿腰穿的目的是通過移出血性腦脊液使腦室間歇性縮小和允許在腦脊液的產(chǎn)生和吸收之間的平衡得以修復(fù)，從而最終達(dá)到有效地終止腦積水過程的進(jìn)展。成功的關(guān)鍵在于側(cè)腦室和蛛網(wǎng)膜下腔之間存在交通和能夠放出足夠量的腦脊液（每次10ml/Kg）。一般開始時(shí)每天穿刺一次，待穩(wěn)定后間隔延長，具體療程因人而異。腰穿治療的并發(fā)癥包括低鈉血癥；腦膜炎、硬膜下膿腫、脊柱骨髓炎和遲發(fā)性脊柱表皮腫瘤等。第三十一頁，共64頁。2）減少腦脊液產(chǎn)生的藥物：可用碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺（Diamox），或滲透性藥物甘油。地高辛由于作用短暫而不適于臨床應(yīng)用。乙酰唑胺劑量每天100mg/kg可使腦脊液產(chǎn)生減少50%，若與速尿（每天1mg/kg）聯(lián)合應(yīng)用可使腦脊液產(chǎn)生完全停止。但是由于碳酸酐酶在神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)育過程中具有明顯的重要性，因此不宜長期大劑量使用。甘油口服劑量從每次1g/kg開始，6小時(shí)1次?？芍饾u增至每次2g/kg，療程3月，應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血漿滲透壓、血電解質(zhì)和血糖。此類藥物的確切療效尚不肯定，僅作為連續(xù)腰穿療法的輔助治療。第三十二頁，共64頁。（3）快速進(jìn)展的腦室擴(kuò)張的處理：此組患兒由于腦室擴(kuò)張迅速，可在短期內(nèi)發(fā)生明顯的顱內(nèi)壓增高，因此應(yīng)當(dāng)積極治療。第三十三頁，共64頁。1）連續(xù)腰穿以防止腦室的迅速擴(kuò)大，但若病情已達(dá)此階段時(shí)，連續(xù)腰穿往往效果不佳。第三十四頁，共64頁。2）腦室引流當(dāng)腰穿治療無效而患兒又不適于進(jìn)行腦室腹腔分流術(shù)時(shí)（如體重太小或病情太重而不能耐受手術(shù)麻醉者，腦脊液血性和蛋白含量很高易致分流管堵塞者），可考慮暫時(shí)直接腦室外引流，也可能有少數(shù)患兒由于腦脊液吸收旁路重建而得以恢復(fù)。第三十五頁，共64頁。3.）腦室-腹腔分流術(shù)（V-P分流）：此法作為腦積水的最終治療手段可取得不同程度成功，但在小早產(chǎn)兒中并發(fā)癥較多，如頭皮潰瘍、敗血癥、腦膜炎等，因此采用一種暫時(shí)的分流措施——腦室帽狀腱膜下分流受到臨床醫(yī)生的歡迎，特別是體重<1500g的早產(chǎn)兒，可先做腦室帽狀腱膜下分流術(shù)，待患兒體重增長和病情穩(wěn)定，在改道為V-P分流。第三十六頁，共64頁。（4）腦室擴(kuò)張停止進(jìn)展的處理：（4）腦室擴(kuò)張停止進(jìn)展的處理：大約85%的緩慢進(jìn)展腦室擴(kuò)張可自發(fā)性或經(jīng)治療后發(fā)生部分或完全性腦腦室擴(kuò)張停止，但有5%患兒以后可再發(fā)生晚期進(jìn)行性腦室擴(kuò)張，因此對(duì)于腦室擴(kuò)張停止進(jìn)展的患兒均應(yīng)隨訪1年，密切觀察頭圍的增長情況，神經(jīng)發(fā)育和顱內(nèi)壓增高的臨床體征。第三十七頁，共64頁。早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的研究進(jìn)展第三十八頁，共64頁。早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)會(huì)造成小兒和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,特別是嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙,已被圍產(chǎn)、新生兒學(xué)領(lǐng)域多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)[1]。近年來,我國早產(chǎn)兒、低體重兒、多胎兒的發(fā)生率、救治成功率明顯升高。然而,遠(yuǎn)期不同程度的神經(jīng)發(fā)育問題也隨之增加,嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。故不同程度的早產(chǎn)兒腦白質(zhì)病變問題日益受到重視。本文將主要討論P(yáng)VL病因、發(fā)病機(jī)制及預(yù)防問題。

第三十九頁，共64頁。1早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)的病因進(jìn)展早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損害是導(dǎo)致早產(chǎn)兒傷殘的主要原因,PVL是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損害的主要表現(xiàn)形式。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)PVL與下列因素密切相關(guān):宮內(nèi)缺氧、感染、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破、產(chǎn)時(shí)失血、窒息、血容量降低、低碳酸血癥、反復(fù)呼吸暫停、心動(dòng)過緩、敗血癥、急性壞死小腸結(jié)腸炎等[2]。

第四十頁，共64頁。目前從病理上已明確,PVL分為局部PVL和彌漫性PVL。局部PVL與嚴(yán)重缺血有關(guān),主要引起局部白質(zhì)的少突膠質(zhì)細(xì)胞(OL)前體壞死和形成囊腔。彌漫性腦白質(zhì)損傷則認(rèn)為與輕度缺血有關(guān),主要引起OL前體彌漫性損傷和凋亡性死亡,少見出現(xiàn)大的囊腔變化。無論是局部或彌漫性PVL,其根本的病理改變即為腦白質(zhì)OL前體的受損和丟失,致使腦白質(zhì)內(nèi)髓鞘不能形成,臨床上呈現(xiàn)腦癱和智能落后等后遺癥。第四十一頁，共64頁。從神經(jīng)生物學(xué)角度探討PVL的病因,目前認(rèn)識(shí)到至少有3個(gè)主要的相互制約的因素與早產(chǎn)兒發(fā)生PVL有關(guān)[2]。其中前兩個(gè)因素即血管解剖和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損是形成早產(chǎn)兒好發(fā)腦缺血的基礎(chǔ),而早產(chǎn)兒腦白質(zhì)的OL前體對(duì)缺血、感染所具有的特殊易損性,是早產(chǎn)兒好發(fā)PVL的第3個(gè)主要因素[2]。

第四十二頁，共64頁。1.1血管解剖因素正常人類早產(chǎn)兒腦白質(zhì)的血流量極低,僅為皮質(zhì)和灰質(zhì)血流量的25%。應(yīng)用膠體注射放射顯影技術(shù),可清晰顯示早產(chǎn)兒的腦室周圍系大腦前、中、后動(dòng)脈的終末供血區(qū)域。在胎齡24～28周左右時(shí),由于血管發(fā)育不成熟,短穿支較少,長穿支的側(cè)枝發(fā)育不全,長、短穿支少匯合,致使腦室周圍成腦血液分布最少的部位,一旦全身血壓降低,這些部位最易遭受缺血性損傷,導(dǎo)致早產(chǎn)兒PVL的發(fā)生。第四十三頁，共64頁。其中局部PVL與位于終末供血區(qū)域內(nèi)、長短穿支動(dòng)脈的遠(yuǎn)端發(fā)育不成熟有關(guān)。彌漫性PVL則主要發(fā)生在個(gè)別長穿支動(dòng)脈之間的邊緣區(qū)域或短穿支動(dòng)脈的終末區(qū)域。32周以后,隨著血管發(fā)育的日趨成熟,PVL的發(fā)生頻率也因而降低。因此,PVL的發(fā)生與腦室周圍血管的發(fā)育情況有密切關(guān)系,胎齡越小,腦室周圍的血管發(fā)育越不成熟,發(fā)生PVL的可能性也就越大[2]。

第四十四頁，共64頁。1.2腦血管自勸調(diào)節(jié)功能損傷和被動(dòng)壓力腦循環(huán)正常情況下,嬰兒和成人的腦血管具有自動(dòng)調(diào)節(jié)功能,隨著腦灌注壓的增高或降低,腦血管隨之收縮或擴(kuò)張,使腦組織的正常血供得以維持。臨床不穩(wěn)定的早產(chǎn)兒如低氧血癥或高碳酸血癥時(shí),常常引起腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的受損,出現(xiàn)被動(dòng)壓力腦循環(huán),即當(dāng)全身血壓降低時(shí),腦血流也隨之減少。

第四十五頁，共64頁。由于早產(chǎn)兒腦白質(zhì)本身的血流量非常低,安全界限窄,因而極易引起腦白質(zhì)的血供終末和邊緣區(qū)的缺血,導(dǎo)致PVL的發(fā)生。被動(dòng)壓力腦循環(huán)的部分原因可能與穿支腦動(dòng)脈的肌層未發(fā)育完善有關(guān)。研究顯示出現(xiàn)被動(dòng)壓力腦循環(huán)的早產(chǎn)兒,其PVL和IVH的發(fā)生率可高達(dá)100%。

第四十六頁，共64頁。1.3少突膠質(zhì)細(xì)胞前體對(duì)缺血、感染的特殊易損性在人類早產(chǎn)兒的腦白質(zhì)中存在著3種類型的少突膠質(zhì)細(xì)胞,分別為OL前體、不成熟OL以及成熟OL[3],后者主要構(gòu)成腦白質(zhì)的髓鞘。在早產(chǎn)兒PVL的好發(fā)期(23～32周),腦白質(zhì)中絕大部分為分化十分活躍的OL前體,因而OL前體是PVL病變中關(guān)鍵的靶細(xì)胞,OL前體的損傷將使腦白質(zhì)的髓鞘化受損,其后遺病理改變必然是缺乏髓鞘化的腦白質(zhì)容量的減少和腦室的增大[4]。第四十七頁，共64頁。缺血—再灌注后可引起反應(yīng)性自由基增加。臨床研究顯示,在有白質(zhì)損傷的早產(chǎn)兒腦脊液中,其過氧化物的含量較無白質(zhì)損傷的上產(chǎn)兒明顯升高。腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒也常常同時(shí)伴有PVL,除了兩種病變的病因相類似外,出血為腦白質(zhì)提供了鐵的豐富來源,使形成攻擊OL前體的羥基自由基增多,加重了OL前體對(duì)自由基攻擊的易損性,也是兩種病變常常同時(shí)存在的主要原因。在腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒腦脊液中存在較高濃度的游離鐵也可證實(shí)這一點(diǎn)。第四十八頁，共64頁。谷氨酸在PVL的發(fā)病機(jī)制中也具有潛在的重要作用。缺氧缺血引起細(xì)胞外谷氨酸驟增,通過受體介導(dǎo)或非受體介導(dǎo)兩種途徑,可以導(dǎo)致OL前體死亡。尤其細(xì)胞外谷氨酸通過激活谷氨酸—胱氨酸交換機(jī)制,使細(xì)胞內(nèi)胱氨酸大量消耗,谷胱甘肽的合成受損,致使不能消除自由基的毒性,引起自由基攻擊后OL前體的死亡。

第四十九頁，共64頁。系列研究顯示,母/胎感染、炎癥、細(xì)胞因子與OL前體的死亡亦有關(guān)聯(lián)。對(duì)OL前體培養(yǎng)研究中,細(xì)胞因子或其他細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)OL前體可造成直接損傷。對(duì)新生動(dòng)物腦內(nèi)注射內(nèi)毒素1～2h后,可引起腦白質(zhì)血流量的降低和白質(zhì)壞死。內(nèi)毒素所引起的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng),可引起某些細(xì)胞因子(如TNF-a)和其他一些化合物(如NO)的釋放,致使血管內(nèi)皮紊亂,腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損,從而造成缺血性腦室周圍白質(zhì)損傷。在無感染存在的情況下,細(xì)胞因子和炎性細(xì)胞的作用在PVL的發(fā)病機(jī)制中也不容忽視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),缺血-再灌注可迅速引起細(xì)胞因子的分泌、巨噬細(xì)胞和炎性細(xì)胞的活動(dòng)、黏附和移行這些炎性反應(yīng)對(duì)于發(fā)育中的OL尤其有害,是攻擊OL前體的自由基產(chǎn)生原因之一[5]。

第五十頁，共64頁。2早產(chǎn)兒腦白質(zhì)軟化的病變過程

腦室周圍白質(zhì)損傷是早產(chǎn)兒最具特征性的腦損傷形式之一。早在40年代,Rydberg即已發(fā)現(xiàn)分娩時(shí)發(fā)生循環(huán)異常的產(chǎn)、婦所生早產(chǎn)兒腦病變較常見,以后隨著NICU在世界范圍內(nèi)的發(fā)展,人們逐漸認(rèn)識(shí)到該病發(fā)生的顯著規(guī)律性,幾乎都發(fā)生在早產(chǎn)兒。PVL的本原因是腦室周圍動(dòng)脈邊緣區(qū)域缺血,最終液化形成的軟化灶,實(shí)質(zhì)上是數(shù)量不等的梗塞灶。近年研究認(rèn)為,多種機(jī)制參與了腦白質(zhì)損傷。發(fā)病率也有逐年增高趨勢,最早尸解報(bào)告的早產(chǎn)兒腦室旁白質(zhì)軟化的發(fā)生率僅20%,以后報(bào)告的發(fā)生率為25%～75%[2]。

第五十一頁，共64頁。PVL發(fā)生的部位與血管的發(fā)育、分布、走行有直接的關(guān)系,腦微血管造影術(shù)清晰地顯示了腦內(nèi)小血管的成熟過程。從大腦前、中、后動(dòng)脈的長穿支在孕24～28周即已出現(xiàn),延伸到腦室的邊緣,保整腦室周圍深部白質(zhì)的供血。孕32～40周,是短穿支發(fā)育活躍的時(shí)期,由此滿足皮層下白質(zhì)的血液供應(yīng)。長、短穿支的吻合支32周后才漸形成。PVL伴隨著血管的發(fā)育而發(fā)生,最易發(fā)生的部位是側(cè)有腦室前角附近,后三角區(qū)白質(zhì)及側(cè)腦室外側(cè)和背側(cè)白質(zhì),有時(shí)波及皮層下白質(zhì)。應(yīng)是一個(gè)薄弱區(qū),常是動(dòng)脈血管的邊界和終末區(qū),因此易受

第五十二頁，共64頁。在缺氧缺血6～12h,即可發(fā)生神經(jīng)元的凝固壞死,膠質(zhì)細(xì)胞損傷,軸突水腫;繼之少突膠質(zhì)細(xì)胞壞死、丟失,軸突發(fā)生斷裂,1～3d內(nèi)顯微鏡下可見相應(yīng)組織學(xué)變化。以后結(jié)局:輕者病變限局,由小膠質(zhì)細(xì)胞填充病變部位,或鏡下顯示白質(zhì)區(qū)域散在的極小囊腔。這些改變,有時(shí)在超聲影像上顯示出不均勻的強(qiáng)回聲損害痕跡,簡稱白質(zhì)病變[6]。廣泛的髓鞘壞死丟失,最終液化形成多灶囊腔,直徑2mm以上超聲檢查即可探及,這是白質(zhì)損壞的最壞結(jié)局,成為名副其實(shí)的PVL。第五十三頁，共64頁。側(cè)腦室周圍白質(zhì)病變的后期,在影像學(xué)上常會(huì)出現(xiàn)特征性的側(cè)腦室輕度擴(kuò)大變形,這是由于損傷的白質(zhì)萎縮或液化后容積縮小所致。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷可能有如下病理機(jī)制:①腦室周圍血管供應(yīng)是一個(gè)薄弱區(qū),常是動(dòng)脈血管的邊界和終末區(qū),因此易受

第五十四頁，共64頁。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷可能有如下病理機(jī)制①腦室周圍血管供應(yīng)是一個(gè)薄弱區(qū),常是動(dòng)脈血管的邊界和終末區(qū),因此易受缺血損害;②腦血流調(diào)節(jié)的破壞和不完整性,腦白質(zhì)是腦血流最低區(qū),缺血再灌注后Pa2CO2反應(yīng)性低下,高碳酸血癥時(shí)腦血流增加非常有限因此低血壓、循環(huán)功能不全時(shí)易罹患缺血性損害。此外,由于腦血流是壓力被動(dòng)調(diào)節(jié),血流異常波動(dòng),增高時(shí)又易導(dǎo)致腦出血。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)常有26%左右PVL合并PVH-IVH;第五十五頁，共64頁。③少突膠質(zhì)細(xì)胞具有高度易損性:a.由于處于高分化狀態(tài),對(duì)葡萄糖需求相對(duì)較高,能量耗竭時(shí)易致其損害;b.快速分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞抗氧化能力差,易受自由基損傷;c.快速分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞易受谷氨酸鹽損害;d.內(nèi)毒素、細(xì)胞因子過度增加可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受累或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)生。

第五十六頁，共64頁。3早產(chǎn)兒腦白質(zhì)軟化的預(yù)后

白質(zhì)由無數(shù)神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)纖維匯聚而成,是腦實(shí)質(zhì)的重要組成部分,在神經(jīng)信息的傳遞中具有不可低估的作用。典型的腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)所致的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥是腦性癱瘓[1]。有報(bào)告,由于PVL導(dǎo)致的腦癱患兒中,痙攣性癱占81%。腦癱的嚴(yán)重程度,取決于腦白質(zhì)的病變的程度及部位,與所累及的神經(jīng)纖維的密切的關(guān)系[1]。較廣泛嚴(yán)重的PVL,常造成四肢痙攣性癱瘓,且肢癱永久存在。這是因?yàn)槠べ|(zhì)脊髓束在腦室周圍經(jīng)過,所以患兒的運(yùn)動(dòng)功能受損最常見,另外,下肢的軸突比上肢更靠近內(nèi)側(cè)走行,因此,患兒的下肢運(yùn)動(dòng)功能損害比上肢更為嚴(yán)重。視放射走行于側(cè)腦室三角區(qū)后外側(cè)白質(zhì)中,視覺受損也較常見[6]。

第五十七頁，共64頁。嚴(yán)重的腦室周圍白質(zhì)軟化患兒,在嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)功能障礙同時(shí),有可能伴有智能發(fā)育落后、認(rèn)知及視覺功能異常等其他嚴(yán)重后遺癥。如廣泛的半卵圓中心區(qū)域大片白質(zhì)壞死,不但會(huì)累及上、下肢運(yùn)動(dòng)功能,還會(huì)造成皮層及皮層下神經(jīng)元受損,星形膠質(zhì)細(xì)胞遷和多,增殖障礙,此種情況常導(dǎo)致智能、認(rèn)識(shí)缺陷等[1]。Ⅲ-Ⅳ顱內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)大,對(duì)腦室周圍白質(zhì)有直接的威脅,極易發(fā)生病變,推測是腦室擴(kuò)大,使其周圍白質(zhì)受壓,直接影響局部的血液供應(yīng)的緣故[7]。第五十八頁，共64頁。存在腦白質(zhì)病變的早產(chǎn)兒發(fā)生不同程度神經(jīng)系統(tǒng)異常率高達(dá)63.64%,其中腦癱伴智能發(fā)育落后者占36.37%,尤其是發(fā)生廣泛性PVL的病例,無一幸免地出現(xiàn)了嚴(yán)重的后遺癥,即使治療,也難以完全恢復(fù),僅是在原有基礎(chǔ)上的提高[8