晚期非小細(xì)胞肺癌診療現(xiàn)狀

晚期非小細(xì)胞肺癌診療現(xiàn)狀第一頁(yè)，共42頁(yè)。NSCLC診療的里程碑事件ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.近十年靶向藥物的開(kāi)發(fā)上市逐步開(kāi)啟肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含鉑兩藥化療無(wú)重大突破(紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和其他相比)吉非替尼獲批用于EGFR突變NSCLC培美曲賽獲批維持治療用于非鱗癌NSCLC厄洛替尼與阿法替尼獲批一線治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC報(bào)告EGFRT790M耐藥突變厄洛替尼獲批用于維持治療培美曲賽治療非鱗癌的療效優(yōu)于鱗癌Nivolumab獲批用于二線治療肺鱗癌二線多西他賽改善生存期色瑞替尼獲批用于克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受ALK+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者培美曲賽二線治療獲批厄洛替尼二線治療獲批吉非替尼有效患者中發(fā)現(xiàn)EGFR突變NSCLC發(fā)現(xiàn)EML4-ALK轉(zhuǎn)錄選擇性患者貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇改善生存期早期報(bào)告顯示以PD-1/PD-L1軸為靶點(diǎn)的抗體有活性克唑替尼獲批用于ALK+NSCLCRamucirumab聯(lián)合多西他賽二線治療獲批克唑替尼治療ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治療EGFRT790M有活性且可分離野生型EGFR兩藥化療較單藥化療改善PS2患者的生存期第二頁(yè)，共42頁(yè)。分子靶點(diǎn)藥物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib,TAK733……PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765……PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90…..Ganetespib越來(lái)越多的驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，

肺癌診斷由傳統(tǒng)病理向分子病理轉(zhuǎn)變LiT,etal.JClinOncol2013.第三頁(yè)，共42頁(yè)。驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的趨勢(shì)復(fù)雜→便捷靜態(tài)→動(dòng)態(tài)單一基因→多基因ClinCancerRes;20(6)March15,2014第四頁(yè)，共42頁(yè)。Burrell,etal,Nature2013腫瘤異質(zhì)性進(jìn)一步凸顯血液檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值第五頁(yè)，共42頁(yè)。(E)overallsurvivalofpatientswithandwithoutageneticmolecularalteration(A)First-lineprogression-freesurvivalforpatientswithandwithoutgeneticalteration;BarlesiF,etalLancet.2016Jan14.伴驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC患者生存優(yōu)勢(shì)明顯第六頁(yè)，共42頁(yè)。腺癌、大細(xì)胞癌和組織學(xué)類型不明確型NSCLC:應(yīng)進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測(cè)考慮EGFR突變和ALK檢測(cè)尤其在非吸煙人群或小標(biāo)本或混合病理類型的標(biāo)本中指南對(duì)進(jìn)展期NSCLC分子檢測(cè)的推薦第七頁(yè)，共42頁(yè)。伴驅(qū)動(dòng)基因的進(jìn)展期NSCLC的診療第八頁(yè)，共42頁(yè)。AdvancedNSCLCNon-SquamousSquamousFirstLineSecondLineEGFR

mutationpositiveALKrearrangementEGFRandALKnegative1stgenerationEGFRTKIorafatinibCrizotinibChemoD+/-Bev3rdgenerationEGFRTKI/ChemoDCeritinib

ChemoD+/-BevorCheckPointiChemoDDocetaxel+/-ramucirumabornivolumabThirdLineChemoorCheckPointiThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.進(jìn)展期NSCLC的診療現(xiàn)狀第九頁(yè)，共42頁(yè)。指南推薦:EGFR敏感突變的NSCLC

一線治療首選EGFR-TKI第十頁(yè)，共42頁(yè)。八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在

EGFR基因突變陽(yáng)性患者中一線治療的地位對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者TKI化療TKI化療緩解率無(wú)進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月1.MoketalNEJM2009;2.HanJY,etal.JClinOncol2012;3.MitsudomietalLancetOncology2010;4.MaemondoNEJM2010;5.ZhouC,etal.LancetOncol2011;6.RosellLancetOncol2012;7.YangJC,etal.JClinOncol2013.;8.WuYL,etal.LancetOncol2014.第十一頁(yè)，共42頁(yè)。Lux-Lung3&6匯總分析提示:

EGFR突變患者一線TKI治療較化療顯著延長(zhǎng)OS合并OS常見(jiàn)突變LancetOncol.2015Feb;16(2):第十二頁(yè)，共42頁(yè)。Kaplan-Meierplotofprogression-freesurvival(A)andoverallsurvival(B)forallpatientsinthestudycohort.Mediansurvivalratesareannotatedinmonths.LinJJ,etal,JThoracOncol.2015Dec25.EGFRTKI治療EGFR突變轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者

5年生存率達(dá)到14.6%第十三頁(yè)，共42頁(yè)。聯(lián)合模式研究nEGFR狀態(tài)主要終點(diǎn)PFS(月)插入化療FASTACTII451未知PFS16.8*聯(lián)合抗血管生成藥物JO25567150突變PFS16同步化療NEJ009340突變OS_EGFRTKI聯(lián)合治療方案是否可以提高晚期NSCLC患者OS仍需進(jìn)一步探索MokT,etal.2012ESMOAbstract1226OTerufumiKATO,etal.2014ASCOabstract8005.InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131一線EGFR-TKI的聯(lián)合治療相比EGFRTKI單藥

顯著改善PFS*來(lái)自EGFR突變亞組數(shù)據(jù)第十四頁(yè)，共42頁(yè)。一線EGFRTKI治療至RECIST進(jìn)展后繼續(xù)TKI治療的研究:ASPIRATION18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫(yī)師評(píng)估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00102030時(shí)間(月)PFSPFS2:14.1個(gè)月PFS1:11.0個(gè)月93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o第十五頁(yè)，共42頁(yè)。未引入分子標(biāo)記物分析的情況下不支持一線EGFRTKI治療進(jìn)展后二線含鉑兩藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI治療N=26518歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR4個(gè)月或SD6個(gè)月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn):生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個(gè)月LancetOncol.2015Aug;16(8):990-8第十六頁(yè)，共42頁(yè)。EGFRM+一線吉非替尼二線化療三線吉非尼替治療有效≥6個(gè)月1stPD2ndPD治療有效≥4個(gè)周期療效安全性生活質(zhì)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EGFR入組Re-Challenge研究結(jié)果值得期待第十七頁(yè)，共42頁(yè)。明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamplification3%Smallcell+MET1%Smallcell1%Smallcell+T790M2%MET+T790M3%Unknown18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,etalCancerDiscov.2012YuHAetal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247第十八頁(yè)，共42頁(yè)。IC50相關(guān)性100x10x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特異性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同時(shí)避免EGFR野生型相關(guān)副反應(yīng)第一代TKI第二代TKI第三代TKI第三代EGFR-TKI選擇性針對(duì)

EGFR敏感突變及T790M的不可逆制劑第十九頁(yè)，共42頁(yè)。AZD9291–一線EGFRTKI耐藥后的治療選擇JannePA,etal.NEnglJMed2015;372:1689-1699.AZD9291LowactivityWTreceptorLowactivityvs.IRandIGFRTargetEGFR-sensitisingmutationsTargetT790MresistancemutationDCR(CR+PR+SD)inpatientswithcentrallytestedT790Mpositivetumourswas90%(141/157;95%CI84,94)第二十頁(yè)，共42頁(yè)。靶向藥物獲得性耐藥——透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn)臨床耐藥是判斷耐藥的線索和補(bǔ)充分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療CancerDiscov.2015Nov;5(11)NatMed.2016Feb1第二十一頁(yè)，共42頁(yè)。指南對(duì)于EGFRTKI治療進(jìn)展后的治療推薦第二十二頁(yè)，共42頁(yè)。EGFRTKI與其他靶向藥物的聯(lián)合11例c-Met過(guò)表達(dá)患者接受TKI+c-Met抑制劑治療緩解率(RECIST):45.5%/疾病控制率:54.5%/疾病進(jìn)展:45.5%其中5例c-Met過(guò)表達(dá)且不伴T790M的患者，疾病控制率為100%GouLY,etal.2015ASCOAbstract8091.患者性別年齡(歲)PS病理EGFR狀態(tài)c-MET狀態(tài)治療臨床獲益初始緩解PFS(月)患者1女322ADCL858R25%+++;30%++阿昔替尼是PR6.1患者2女571ADCDEL60%++吉非替尼+克唑替尼是PR6.7患者3女541ADCDEL100%+++吉非替尼+克唑替尼是PR患者4男421ADCDEL100%++*吉非替尼+克唑替尼是SD4.0患者5女500ADCDEL60%++吉非替尼+克唑替尼是SD治療中患者6男611ADCL858RT790M(肝)15%+++50%++(肺)阿法替尼+克唑替尼否PD51.0患者7女761ADCL858R5768T790M100%+++吉非替尼+c-MET抑制劑否PD患者8男664ADCDELT790M20%+++;50%++吉非替尼+c-MET抑制劑否PD患者9男631ADCL858RT790M80%++吉非替尼+c-MET抑制劑否PD患者10男361ADCDELT790M70%+++;20%++吉非替尼+c-MET抑制劑否SD5.7患者11男551ADCDEL

T790MMET100%+++吉非替尼+c-MET抑制劑否PDGouLY,etal.2015ASCOAbstract8091.第二十三頁(yè)，共42頁(yè)?？诉蛱婺?/p>

在ALK重排陽(yáng)性患者中的治療地位的奠定研究N(ALK+)患者類型ORR

(%)DOR(月)PFS(月)

HRPFSPROFILE1001[1]149一線或經(jīng)治患者

60.849.1周9.7-PROFILE1005[2]261經(jīng)治患者5342.9周8.5-PROFILE1007[3]347經(jīng)治患者65.3vs19.5-7.7vs3.00.49PROFILE1014[4]343一線患者74vs4512.3vs5.710.9vs7.00.45[1]CamidgeDR.,etal.,LancetOncol,2012,13:1011-1019.[2]FramptonJE.Drugs2013;73(18):2031-2051.[3]ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385-94.[4]SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167-2177.第二十四頁(yè)，共42頁(yè)。指南推薦:ALK重排陽(yáng)性患者的治療策略與EGFR突變保持一致第二十五頁(yè)，共42頁(yè)?？诉蛱婺岖@得性耐藥后的治療策略第二十六頁(yè)，共42頁(yè)。ALK重排的TKI獲得性耐藥機(jī)制CamidgeDR,etal.NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81.第二十七頁(yè)，共42頁(yè)。克唑替尼與Ceritinib經(jīng)治的患者

Alectinib仍有效第二十八頁(yè)，共42頁(yè)。ClinicalCancerResearchFeb.27th,2015克唑替尼序貫Ceritinib治療帶來(lái)長(zhǎng)期生存ASCEND-1N=71CompassionateuseN=2回顧性人群N=7310個(gè)患者為克唑替尼一線治療；53個(gè)患者克唑替尼治療與Ceritinib治療之間無(wú)間隔；2個(gè)患者因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶升高和進(jìn)行性腎囊腫停止克唑替尼治療，其余均為PD后停藥CrizotinibCeritinibCrizotinibmPFSCeritinibmPFSCombinedmPFSOSGainor,J.F.etal.ClinCancerRes2015;Epub第二十九頁(yè)，共42頁(yè)?？诉蛱婺崤cCeritinib的PFS第三十頁(yè)，共42頁(yè)。克唑替尼耐藥后的治療選擇CeritinibAlectinibAP26113第三十一頁(yè)，共42頁(yè)。其他肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究進(jìn)展ROS1:1-2%，克唑替尼

ORR:74%BRAF突變:2%，達(dá)拉菲尼ORR:70%cMET:發(fā)生率1-10%，克唑替尼FISH:cMET擴(kuò)增,ORR64%IHC:cMET高表達(dá),ORR88%cMET

14號(hào)外顯子突變第三十二頁(yè)，共42頁(yè)。已載入指南的靶向治療藥物第三十三頁(yè)，共42頁(yè)。ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.肺鱗癌靶向治療的探索第三十四頁(yè)，共42頁(yè)。不伴驅(qū)動(dòng)基因的進(jìn)展期NSCLC的診療第三十五頁(yè)，共42頁(yè)。ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.進(jìn)展期NSCLC的診療現(xiàn)狀

AdvancedNSCLCNon-SquamousSquamousFirstLineSecondLineEGFR

mutationpositiveALKrearrangementEGFRandALKnegative1stgenerationEGFRTKIorafatinibCrizotinibChemoD+/-Bev3rdgenerationEGFRTKI/ChemoDCeritinib

ChemoD+/-BevorCheckPointiChemoDDocetaxel+/-ramucirumabornivolumabThirdLineChemoorCheckPointi第三十六頁(yè)，共42頁(yè)。指南推薦:對(duì)EGFR野生型或突變狀況未知的IV期NSCLC應(yīng)根據(jù)PS評(píng)分選擇合適的治療策略第三十七頁(yè)，共42頁(yè)。NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG45991(SandlerA,2006)PCPC+Bev(15mg/kg)4444341535P<0.0014.56.2P<0.00110.312.3P=0.003AVAiL2(ReckM,2009)CGCG+Bev(7.5mg/kg)CG+Bev(15mg/kg)34734535120.134.1(P<0.001)30.4(p=0.002)6.16.7(p=0.003)6.5(p=0.03)13.113.6(p=0.42)13.4(p=0.761)SAiL3(CrinoL,2010)StandardChemotherapy+Bev7.5/15mg/kg22127.814.6JO199074(NihoS,2011)PCPC+Bev(15mg/kg)591213160.7P=0.0015.96.9P=0.00923.422.8P=0.95BEYOND5PCPC+Bev(15mg/kg59.2P<0.00117.724.3P=0.01541.NEnglJMed.

2006;355(24):2542-50.2.JClinOncol2009;27:1227–1234.3.LancetOncol.2010;11(8):733-40.4.LungCancer76(2012)362–367.5.ZhouCC,etal.JClinOncol2015.抗血管生成藥物一線與標(biāo)準(zhǔn)化療方案的聯(lián)合

優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)第三十八頁(yè)，共42頁(yè)。Paz-AresL,etal.2015ASCOAbstractLBA109.StageIIIB/IV

non-SQNSCLCECOGPS0-1FailedpriortherapyN=582Nivolumab3mg/kgIVQ2WN=292Docetaxel75mg/m2IVQ3WN=290PrimaryendpointOSSecondaryendpointORRPFSSafetyEfficacybytumorPD-L1expressionQualityoflife(LCSS)R1:1100806040200091827OS(%)Time(months)Nivolumab:OS=12.2

Docetaxe