GLP類似物治療糖尿病

2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽主要內(nèi)容目前一頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷肝臟

胰島素不足葡萄糖輸出過多胰島素抵抗

(葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪胰島α細(xì)胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素減少高血糖目前二頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)2型糖尿病病理生理研究進(jìn)展－八重奏neurotransmitterdysfunctionDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795目前三頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)β細(xì)胞功能減退仍是T2DM疾病進(jìn)展的主因Levyetal.DiabetMed1998;15:290.距離診斷的時間(年)診斷5-7年后飲食控制失敗的患者β細(xì)胞功能(%)0040608020246004060胰島素敏感性(%)20246目前四頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)促進(jìn)胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制劑雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝現(xiàn)有治療藥物未能解決糖尿病治療的核心缺陷β細(xì)胞功能減退降糖目前五頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)6.2%–正常值上限HbA1c

中位數(shù)(%)常規(guī)治療*時間(年)羅格列酮格列苯脲二甲雙胍胰島素UKPDS6789隨機(jī)化后時間（年）2468100推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo)<7.0%?867.576.5023451ADOPT二甲雙胍格列苯脲2型糖尿病隨著病程延長血糖控制逐漸惡化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

?美國糖尿病學(xué)會臨床實(shí)踐指南.UKPDS,n=1704目前六頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.目前七頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)低血糖的危害“一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍內(nèi)所帶來的益處”低血糖高血糖——PhilpECryer目前八頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)多數(shù)治療隨時間延長可導(dǎo)致體重增加UKPDSGroup(34).Lancet1998;352:854–865.10.0體重變化(kg)5.0-2.52.50治療導(dǎo)致的體重增加7.5036912隨機(jī)后年數(shù)氯磺丙脲格列本脲二甲雙胍胰島素常規(guī)治療目前九頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)肥胖或體重增加會帶來多種危害體重增加是強(qiáng)化治療的障礙：將近50％的患者非常擔(dān)心他們的體重?fù)?dān)心體重增加外形的影響超過了對長期并發(fā)癥的擔(dān)心肥胖或體重增加導(dǎo)致心血管危險因素增加:肥胖或體重增加與高血脂、高血壓、心臟病和卒中相關(guān)體重指數(shù)(BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加30％1.Davis.IntJObesity2004;28(Suppl.2):S14–222.Korytkowski.IntJObesity2002;26(Suppl.3):S18–24目前十頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險增加糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險高于無糖尿病者(p<0.001)1高達(dá)80%的糖尿病患者死于心血管疾病2如果積極控制已知的心血管危險因素，可預(yù)防心血管死亡。Haffneretal.NEnglJMed1998;339:229–34.InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas,2003無糖尿病者(n=1373)糖尿病患者(n=1059)01020304050NopriorheartattackPriorheartattack7年后心梗的發(fā)病率(%)目前十一頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥目前十二頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽主要內(nèi)容目前十三頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應(yīng)目前十四頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)什么是腸促胰素？人體內(nèi)一種腸源性激素，由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)，不僅能促進(jìn)胰島素分泌，同時也對胰高糖素有抑制作用由胰高糖素樣肽-1（GLP-1）與葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP）組成腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.目前十五頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)胰島素和胰高糖素水平的調(diào)節(jié)：腸-胰島軸AdaptedwithpermissionfromCreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16:75–85.Copyright?1979Springer-Verlag.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.KiefferTetal.EndocrRev.1999;20:876–913.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.α細(xì)胞β細(xì)胞胰腺腸胰島素

(GLP-1,GIP)胰高糖素(GLP-1)營養(yǎng)物質(zhì)信號激素信號

GLP-1GIP神經(jīng)信號目前十六頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)

2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.目前十七頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)2型糖尿病患者葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病患者

GIP(pg/mL)時間(min)050010001500200025006012018002時間(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖

GIP(pg/mL)目前十八頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病目前十九頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)GLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強(qiáng)；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌目前二十頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)GLP-1與GIP的生理作用不盡相同神經(jīng)保護(hù)食欲心臟保護(hù)心輸出量胃排空胰高血糖素分泌胰島素分泌胰島素合成

β細(xì)胞增殖

β細(xì)胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨質(zhì)生成目前二十一頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)在2型糖尿病的治療中，

GLP-1較GIP更有治療價值腸促胰素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受損因此開發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前二十二頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽主要內(nèi)容目前二十三頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)什么是GLP-1?一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L細(xì)胞分泌通過進(jìn)食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)可作用于胰腺β

細(xì)胞和

α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等GLP-1有哪些生理作用？目前二十四頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)GLP-1對胰島細(xì)胞作用葡萄糖依賴性胰島素分泌胰高糖素分泌生長抑素分泌肝糖輸出胰島素合成?rskovetal.Endocrinology1988;123:2009–13.Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:3434–8胰島細(xì)胞:β-細(xì)胞-細(xì)胞-細(xì)胞目前二十五頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)GLP-1以葡萄糖濃度依賴方式控制血糖安慰劑

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–42403002001000胰島素(pmol/L)時間(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100時間(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖(mmol/L)151050-30060120180240*******時間(分)PBOGLP-1注射240目前二十六頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)β-細(xì)胞再生β-細(xì)胞增殖β-細(xì)胞肥大β-細(xì)胞凋亡β細(xì)胞量增加β-細(xì)胞紅箭頭表示GLP-1的作用增強(qiáng)或減弱Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–58;Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347–60在動物模型中，

GLP-1刺激β細(xì)胞再生,β細(xì)胞量增加目前二十七頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)保護(hù)與改善功能胃排空與胃酸分泌GLP-1飽食感食物攝取學(xué)習(xí)和記憶功能(動物研究)神經(jīng)保護(hù)作用(動物研究)Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.GLP-1對胃腸、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)的作用目前二十八頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)GutzwillerJ-Petal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;ZhaoTetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13;

FurchgottRFandZwadakiJV.Nature1980;288:373–6;GLP-1可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的作用心臟

(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機(jī)制)

一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運(yùn)活化凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中減少由TNF介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過載以及容量擴(kuò)張時增加排鈉和利尿

GLP-1目前二十九頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險增加心血管風(fēng)險增加體重增加β細(xì)胞功能逐漸減退GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn)目前三十頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險增加心血管風(fēng)險增加體重增加β細(xì)胞功能逐漸減退GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn)有效降低血糖，不增加低血糖增加胰島素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌目前三十一頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險增加心血管風(fēng)險增加體重增加β細(xì)胞功能逐漸減退GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn)改善β細(xì)胞功能增強(qiáng)β細(xì)胞葡萄糖敏感性增加β細(xì)胞量（動物模型）有效降低血糖，不增加低血糖增加胰島素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌目前三十二頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險增加心血管風(fēng)險增加體重增加β細(xì)胞功能逐漸減退GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn)減輕體重延緩胃排空速度增強(qiáng)飽腹感有效降低血糖，不增加低血糖增加胰島素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌改善β細(xì)胞功能增強(qiáng)β細(xì)胞葡萄糖敏感性增加β細(xì)胞量（動物模型）目前三十三頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險增加心血管風(fēng)險增加體重增加β細(xì)胞功能逐漸減退GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn)降低收縮壓，直接心血管保護(hù)促進(jìn)排鈉利尿，舒張血管增加心肌葡萄糖攝取，抑制心肌細(xì)胞凋亡有效降低血糖，不增加低血糖增加胰島素分泌及生物合成，降低胰高糖素分泌葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌改善β細(xì)胞功能增強(qiáng)β細(xì)胞葡萄糖敏感性增加β細(xì)胞量（動物模型）減輕體重延緩胃排空速度增強(qiáng)飽腹感

目前三十四頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)腸促胰素的概述GLP-1及其作用機(jī)制一天一次的人GLP-1類似物－利拉魯肽主要內(nèi)容目前三十五頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物從皮下組織緩慢吸收不被DPP-Ⅳ降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13h降糖作用>24小時97%

的氨基酸與人GLP-1同源;

通過?；c白蛋白結(jié)合16碳脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7934Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–9426目前三十六頁\總數(shù)四十二頁\編于十三點(diǎn)利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用分泌能力胰島素原/胰島素第一時相胰島素分泌β細(xì)胞功能(HOMA)β細(xì)胞量2型糖尿病患者動物實(shí)驗(yàn)體外研究β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞的葡萄敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2