G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路

一、G蛋白1.G蛋白定義G蛋白——簡(jiǎn)稱：鳥苷酸結(jié)合蛋白；是指能與GTP或GDP結(jié)合，是（G蛋白偶聯(lián)）受體與效應(yīng)酶（酶或離子通道）之間的中介物質(zhì)，是一種酶，在反應(yīng)過程中與GTP結(jié)合故稱為G蛋白。G蛋白的兩種構(gòu)象：1.與GTP結(jié)合形成的活性構(gòu)象；2.與GDP結(jié)合形成的無活性構(gòu)象。

目前一頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)2、G蛋白的概論G蛋白的發(fā)現(xiàn)與意義Rodbell(馬丁·羅德貝爾)等在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)跨膜信號(hào)傳道需要GTP的存在1977年，Gilman吉爾曼發(fā)現(xiàn)了G蛋白。1981年，Gilman純化了G蛋白。1994年，Gilman和Rodbell獲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。目前二頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)G蛋白分類G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中主要有兩類:一類是與膜受體偶聯(lián)的異三聚體蛋白，一般稱之為經(jīng)典G蛋白或大G蛋白，它們有αβγ三個(gè)亞單位為組成，βγ二聚體通過共價(jià)鍵結(jié)合結(jié)合于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用，而α亞基本身具有GTP酶活性；另一類是存在于不同的細(xì)胞部位的小分子量G蛋白，也稱為“小G蛋白”，由一條肽鏈組成，所有G蛋白都是膜蛋白目前三頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)G蛋白生物學(xué)功能

G蛋白均通過第二信使引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生生物效應(yīng)。激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，通過G蛋白，才能將信號(hào)傳遞到效應(yīng)系統(tǒng)其作用特點(diǎn)是在一個(gè)細(xì)胞庫(kù)可與不同受體和不同的效應(yīng)器，產(chǎn)生不同特定功能。目前四頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)G蛋白異三聚體的分子結(jié)構(gòu)目前五頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)三聚體G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)循環(huán)

GTP的水解速度決定開關(guān)蛋白維持活性構(gòu)象并向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的時(shí)間目前六頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)小G蛋白三聚體G蛋白功能位點(diǎn)（1）GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn)（2）GTPase活性中心（3）銜接蛋白結(jié)合位點(diǎn)（4）下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合位點(diǎn)（1）C端的GPCR結(jié)合位點(diǎn)；（2）N端的Gβγ二聚體結(jié)合位點(diǎn)；（3）GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn)；（4）下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合位點(diǎn)（5）GTPase活性中心不同之處（1）三聚體G蛋白直接與受體結(jié)合；小G蛋白不直接與受體結(jié)合，而是通過銜接蛋白（2）游離Gα的GTPase活性很高；而小G蛋白的GTPase活性卻很低，且受下列因子調(diào)控GEP、GAP、GDI目前七頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)調(diào)控因子(1)鳥苷酸交換因子GEF：促使小G蛋白釋放GDP，結(jié)合GTP，是正調(diào)控因子；(2)GTPase激活蛋白GAP:增強(qiáng)小G蛋白的GTP酶活性，催化GTP水解為GDP，使小G蛋白失活，是負(fù)調(diào)控因子(3)鳥苷酸解離抑制因子GDI：抑制GTP的水解，維持小G蛋白的活性構(gòu)象，是正調(diào)控因子。目前八頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)銜接蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起連接作用的蛋白質(zhì)。介導(dǎo)上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合，本身沒有酶的活性目前九頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)二、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑什么是受體？受體(receptor)是指存在于靶細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別與結(jié)合生物活性分子（配體），進(jìn)而引起靶細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的分子。絕大部分受體為蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體(ligand)目前十頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)受體功能識(shí)別與結(jié)合產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的功能識(shí)別與結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)目前十一頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptor,GPCR)又稱蛇型受體。此型受體通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈可分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個(gè)區(qū)；胞內(nèi)部分可以與一種能和GDP或GTP結(jié)合的蛋白（G蛋白）相互作用。目前十二頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)G蛋白偶聯(lián)受體是一種與三聚體G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體；為單體蛋白，GPCR的一級(jí)結(jié)構(gòu)含七個(gè)跨膜區(qū)。目前十三頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)傳遞過程：1、配體與受體結(jié)合2、受體活化G蛋白3、G蛋白激活或抑制細(xì)胞中的效應(yīng)分子4、效應(yīng)分子改變細(xì)胞內(nèi)信使的含量與分布5、細(xì)胞內(nèi)信使作用于相應(yīng)的靶分子，從而改變細(xì)胞的代謝過程及基因表達(dá)功能。目前十四頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)cAMP與蛋白激酶A介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特征：cAMP濃度升高激活蛋白激酶A（PKA），是激素調(diào)控細(xì)胞代謝或基因表達(dá)的主要途徑?；具^程：化學(xué)信號(hào)通過細(xì)胞膜受體激活Gs型G蛋白，釋放活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活錨定于細(xì)胞膜胞質(zhì)面的腺苷酸環(huán)化酶（AC）。腺苷酸環(huán)化酶催化ATP合成cAMP。cAMP變構(gòu)激活細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)PKA。PKA催化關(guān)鍵酶或功能蛋白磷酸化，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)?；瘜W(xué)信號(hào)GPCRGsACcAMPPKA關(guān)鍵酶/功能蛋白細(xì)胞效應(yīng)目前十五頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)目前十六頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)Ca離子與蛋白激酶C（PKC）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)基本過程：化學(xué)信號(hào)通過細(xì)胞膜受體激活Gq型G蛋白，釋放Gqa.GTP。Gqa.GTP激活錨定于細(xì)胞膜胞質(zhì)面的磷脂酶C，催化水解細(xì)胞膜內(nèi)層脂的PIP2，產(chǎn)生DAG和IP3。IP3擴(kuò)散到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，與IP3門控Ca離子通道結(jié)合，打開Ca通道，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔Ca離子流出，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)Ca濃度急劇升高；Ca離子與細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)內(nèi)游離的PKC結(jié)合，引導(dǎo)其向細(xì)胞膜胞質(zhì)面轉(zhuǎn)運(yùn)，并與細(xì)胞膜內(nèi)質(zhì)層上的DAG結(jié)合，徹底激活PKC。PKC催化下游轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白磷酸化，進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，最終產(chǎn)生效應(yīng)。目前十七頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)化學(xué)信號(hào)Gq磷脂酶CIP3（+DAG）Ca2+通道Ca2+Ca2+-PKCCa2+-DAG-PKC關(guān)鍵酶或功能蛋白細(xì)胞效應(yīng)

目前十八頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)G蛋白在醫(yī)學(xué)方面的意義（G蛋白異常與疾病）GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異?？梢娪谛难懿?、遺傳病、腫瘤和傳染病霍亂毒素催化G蛋白的α亞基失去GTP酶活性，導(dǎo)致對(duì)AC(腺苷酸環(huán)化酶)的持續(xù)激活，AC分解ATP產(chǎn)生大量的cAMP(細(xì)胞第二信使)，使得細(xì)胞膜上的離子通道打開，大量的離子和水分都從細(xì)胞膜內(nèi)流到細(xì)胞外，形成了大量的脫水癥狀目前十九頁(yè)\總數(shù)二十頁(yè)\編于十三點(diǎn)補(bǔ)充G蛋白按活性分類：興奮性G蛋白(Gs)、抑制性G蛋白（Gi