早發(fā)性癲癇性腦病與相關基因

關于早發(fā)性癲癇性腦病與相關基因第1頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月

1、MecP2：(methyl-CpGbindingprotein2)甲基化CpG結合蛋白2

2、STXBP1:（sataxinbindingprotein1）突觸融合蛋白結合蛋白1

3、CDKL5:（cyclin-dependentkinaselike5）細胞周期蛋白依賴性激酶樣-5

第2頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月

早發(fā)性癲癇性腦?。‥arly-onsetepilepticencephalopathiesEEEs）：EEEs是指在新生兒期或嬰兒期出現(xiàn)持續(xù)的癲性活動，從而導致認知、運動全面發(fā)育落后、自閉癥等災難性的神經系統(tǒng)后遺癥。近年研究顯示基因的突變與本病發(fā)生密切相關。上述相關癲癇綜合征均病因不明確，STXBP1、CDKL5等被認為與病因不明的上述癲癇綜合征有關。

第3頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月而mecp2突變導致Rett綜合征是一種神經系統(tǒng)發(fā)育性疾病，而沒有歸入EEEs。

第4頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月癲癇性腦病EEEsEMEDravetWestOhtaharaMMPEI第5頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月123MecP2CDKL5STXBP1第6頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月Mecp2功能DNA甲基化是調節(jié)基因表達的一個關鍵方式，具有調節(jié)轉錄激活、調節(jié)染色體構象、參與RNA剪切等多種功能，在神經發(fā)育過程中起著重要的作用。MeCP2是神經活動的一個重要調控分子，可以調節(jié)基因表達?？烧{節(jié)學習和記憶，而學習和記憶涉及到神經元可塑性的改變，而普遍認為藥物成癮是一種神經元可塑性的紊亂，據此人們推斷MeCP2參與調節(jié)成癮。第7頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月Mecp2功能孤獨癥是一種發(fā)育性疾病，有些表型與Rett相似，故也認為MecP2與孤獨癥有關。MeCP2是人類神經發(fā)育性疾病的一個重要候選基因。第8頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月Rett綜合征MecP2藥物成癮相關疾病孤獨癥第9頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月Rett綜合征是一種x連鎖的神經發(fā)育性遺傳病，主要累及女性，發(fā)病率為1／10000—1／15000。是位于染色體Xq28的MECP2基因異常所致。女性常見的散發(fā)性智力低下的主要原因之一。86%的Rett患兒該基因陽性，另外14%患兒陰性。提示可能存在非編碼區(qū)突變，或有第二致病基因。第10頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月Rett綜合征而CDKL5突變是導致Rett的常見的第二致病基因，特別是不典型Rett。而CKLD5突變多見于嬰兒痙攣癥，因此常常見到嬰兒痙攣癥患兒會出現(xiàn)諸如Rett的手的刻板樣動作、或孤獨癥樣表現(xiàn)、頭圍增長緩慢等。因此不難理解Rett與嬰兒痙攣征的臨床表現(xiàn)重疊。第11頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月孤獨癥與藥癮孤獨癥又稱自閉癥，起病于嬰幼兒時期。三大基本臨床特征：語言障礙、社交障礙和刻板狹隘的興趣，廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)。孤獨癥主要發(fā)生在男性中，男女比率為4∶1。多因素參與發(fā)病，但遺傳因素被認為在孤獨癥的發(fā)病中占據重要地位。同卵雙生子共患孤獨癥的概率為60%~80%。第12頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月孤獨癥與藥癮異卵雙生子共患病概率為0%~5%，患者同胞患病概率為3%~5%。藥物成癮(drugaddiction)是一種以強迫性反復用藥為主要特征的慢性復發(fā)性腦病。腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)是首個公認的受MeCP2調控的下游靶分子。它是神經營養(yǎng)因子家族成員之一。第13頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月孤獨癥與藥癮在脊椎動物神經系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可維持胚胎神經元的存活、分化、生長、聯(lián)系和可塑性。研究表明，BDNF也參與了神經元可塑性相關過程如記憶、學習及吸毒等。第14頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月123MecP2CDKL5STXBP1第15頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月CDKL5的功能CDKL5基因定位于染色體Xp22.13，編碼一個具有激酶活性的磷酸化蛋白。屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在N-端和C-端有一個保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)域，可以調節(jié)其激酶活性和核酸定位。突變區(qū)域和臨床表型的嚴重程度之間無相關性。第16頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月Rett綜合征CDKL5嬰兒痙攣癥相關疾病早期肌陣攣腦病第17頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)CDKL5突變多累及女孩，在典型的癲癇性腦病基礎上，出現(xiàn)類似Rett綜合征的表現(xiàn)，如過度換氣、頭圍增長減速。睡眠障礙、刻板動作、嚴重運動功能障礙、手的失用、脊柱側后凸畸形。臨床表現(xiàn)分三期：第18頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月030201反復驚厥肌張力低下間歇期EEG正常嬰兒痙攣EEG高度失律難治性強直肌陣攣癲癇第19頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月13MecP2CDKL5STXBP12第20頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月STXBP1的功能STXBP1基因定位于9q34.1，編碼STXBP1蛋白，這是一個進化上非常保守的蛋白，在神經元中表達。促進囊泡的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環(huán)。STXBP1蛋白在突觸囊泡釋放中發(fā)揮重要作用。STXBP1突變可導致大田原綜合征及嬰兒痙攣病。第21頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月第22頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月大田原綜合征STXBP1嬰兒痙攣癥*相關疾病OtsukaM，OguniH，LiangJS，etal.STXBP1mutationscausenotonlyOhtaharasyndromebutalsoWestsyndrome--resultofJapanesecohortstudy[J].Epilepsia，2010，51(12)：2449-2452第23頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月大田原綜合征患兒在嬰兒早期發(fā)病，臨床表現(xiàn)以難治性強直痙攣發(fā)作為主，發(fā)作間期EEG為爆發(fā)-抑制。Milh等*對頭顱MRI檢查無腦結構異常的38例大田原綜合征患兒進行了STXBP1基因檢測，發(fā)現(xiàn)13%（5/38例）的患兒出現(xiàn)新發(fā)突變。同樣，Mignot等的研究中也有7%（2/29例）的不明原因EEEs患兒檢測到STXBP1新發(fā)突變。*MilhM，VilleneuveN，ChouchaneM，etal.EpilepticandnonepilepticfeaturesinpatientswithearlyonsetepilepticencephalopathyandSTXBP1mutations[J].E