糖尿病手術(shù)治療

糖尿病手術(shù)治療第一頁，共64頁。糖尿病是手術(shù)能夠治愈

的胃腸道疾病《中華普通外科雜志》2010年第1期第1頁第1篇武警總醫(yī)院普通外科張新國第二頁，共64頁。手術(shù)源于減肥術(shù)式1.治療肥胖癥的胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(GBP)和膽胰轉(zhuǎn)流手術(shù)(BPD),對并存的2型糖尿病治愈率達(dá)83-86%；

2.非轉(zhuǎn)流的減肥手術(shù)，如可調(diào)節(jié)捆扎帶胃縮窄減容術(shù)、袖狀胃成形術(shù)等,糖尿病治愈率降低50%

。第三頁，共64頁。隨訪減肥手術(shù)的發(fā)現(xiàn)A

袖狀胃B

胃束帶CGBPDDBP第四頁，共64頁。研究目標(biāo)

我國胃轉(zhuǎn)流手術(shù)（GBP）治療2型糖尿病的開展，是在國外原有減肥手術(shù)臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上：

1、改進(jìn)手術(shù)方法，總結(jié)大樣本病例的經(jīng)驗(yàn)，以確鑿的系統(tǒng)臨床資料確立GBP的規(guī)范、療效和安全性。

2、觀察病人手術(shù)前后相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子，探討該治療方法的機(jī)理。第五頁，共64頁。前期回顧性研究1998-2003年,武警總醫(yī)院接受胃切除的2型糖尿病42例,其中31例得到2年后的隨訪:II式胃腸吻合(BYPASS)19例:FPG正常9例(47.4%);其中全胃切除者3例,糖尿病均治愈;I式胃腸吻合(NOBYPASS)12例:FPG正常1例(8.3%)。第六頁，共64頁。實(shí)驗(yàn)研究動物模型的建立

動物入選標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)量

GK大鼠：非肥胖2型糖尿病動物模型

3月齡雄性60只，體重250～300g

納入標(biāo)準(zhǔn)：FPG≥7.0mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L

高脂餐喂養(yǎng)第七頁，共64頁。GK大鼠高脂飼料營養(yǎng)成分(%)

水分8.60粗蛋白18.80

粗脂肪

16.20粗灰分5.20

粗纖維3.98無氮浸出物45.20

鈣1.24磷0.83

賴氨酸1.38

蛋氨酸＋半胱氨酸0.78第八頁，共64頁。動物分組和手術(shù)方法

I組（對照組—胃體離斷吻合)

Ⅱ組（十二指腸轉(zhuǎn)流手術(shù)組—小腸自空腸起始部離斷）

Ⅲ組（空腸轉(zhuǎn)流手術(shù)組—小腸自空腸與回腸交界處離斷）

Ⅳ組（回腸轉(zhuǎn)流手術(shù)組—小腸自回腸末段離斷）ⅡⅢⅣ←←←第九頁，共64頁。第十頁，共64頁。第十一頁，共64頁。第十二頁，共64頁。術(shù)后FPG改變第十三頁，共64頁。術(shù)后動物體重改變第十四頁，共64頁。動物實(shí)驗(yàn)的提示1.GBP手術(shù)治愈糖尿病;2.胃容積的大小與降糖效果無關(guān);3.轉(zhuǎn)流后腸腸吻合腸襻長度和胃腸吻合腸襻長度與降糖效果有一定相關(guān)性：腸腸吻合腸襻長度與胰島素抵抗負(fù)相關(guān);

胃腸吻合腸襻長度與術(shù)后體重減少正相關(guān);4.除對照組外,其他各組動物術(shù)前腎動脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫在術(shù)后2周消退。第十五頁，共64頁。臨床進(jìn)展

，經(jīng)武警部隊(duì)后勤衛(wèi)生部批準(zhǔn)，我院已完成GBP手術(shù)治療糖尿病4107例。獲國家自然科學(xué)基金等資助金額1246萬元。

2007-2011舉辦國家級I類繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班33期,學(xué)員3206名,國內(nèi)200多家醫(yī)院共開展6075例。國內(nèi)最早刊出的論文：張新國等,中華普通外科雜志;2005(9):609、2010(1):1。至今SCI已收錄12篇，F(xiàn)I=68.3。第十六頁，共64頁。糖尿病學(xué)術(shù)研究的

新視野、新疆域、新希望

2010年5月7日

《北大糖尿病國際論壇》

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會主任委員紀(jì)立農(nóng)等國內(nèi)外學(xué)者向內(nèi)科醫(yī)師們介紹手術(shù)治療糖尿病的進(jìn)展?！案翁悄虿〉墓鸸诖髟谕饪漆t(yī)師的頭上了?！钡谑唔?，共64頁。手術(shù)療效的判定美國標(biāo)準(zhǔn):(AnnSurg2003;238:467–485)1.治愈:FPG、HgA1c正常，不使用降糖藥物。2.好轉(zhuǎn):FPG下降>25mg/L，HgA1c下降>1%，減少藥物使用種類和劑量。中國標(biāo)準(zhǔn)：1治愈:WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)(FPG<7.1;PG2h<11.1)。2.好轉(zhuǎn):術(shù)后血糖降低值≥1/2(術(shù)前血糖值-治愈標(biāo)準(zhǔn)值)

第十八頁，共64頁。治療過程中常用的計算公式1.計算體重指數(shù)(BMI):Kg/m22.計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×Fins/22.5。3.計算胰島功能指數(shù)(HOMA-β)=20×Fins/(FPG–3.5)第十九頁，共64頁。隨訪GBP術(shù)后2型糖尿病的轉(zhuǎn)歸(n=320)2007年8月

FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)FIns(mU/L)FC-P(nmol/L)HbA1c(%)HOMA-IRHOMA-?----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------術(shù)前8.2±0.716.7±1.69.3±0.71.76±0.657.9±1.23.2±2.162.2±42.9術(shù)后1個月6.6±0.5▲10.8±0.8▲6.8±0.5▲0.75±0.31▲▲6.7±0.8▲2.8±1.6▲88.4±50.5▲術(shù)后1年6.1±0.4▲10.2±0.8▲5.1±0.3▲▲△0.46±0.22▲▲△5.9±0.7▲2.4±1.3▲96.3±54.7▲△______________________________________________________________________________________________________________________________p值與術(shù)前比較▲p<0.05;▲▲p<0.01;術(shù)后遠(yuǎn)期與近期比較△P<0.05提示:1.治愈率96.25%(308/320)。無效率0%。

2.術(shù)后胰島素抵抗和胰島功能均得到改善。

3.遠(yuǎn)期療效較近期療效更好。第二十頁，共64頁。未治愈的9(9/117)例分析

1.自身免疫性糖尿?。↙ADA）4例:

胰島細(xì)胞抗體(ICA)陽性2例谷氨酸脫羧酶抗體(GADAb)陽性1例蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)1例2.2型糖尿病晚期,胰島功能衰竭3例:

（FPG、胰島素釋放試驗(yàn)和C肽釋放試驗(yàn)提示）3.胃轉(zhuǎn)流后出現(xiàn)復(fù)流情況2例

第二十一頁，共64頁。手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證

適應(yīng)證：<70歲,早期、中期和部分晚期糖尿病,無嚴(yán)重并發(fā)癥者。

禁忌證：Fins、FC-P＜正常低值1/4者；

相對禁忌：LADA、冠心病、腦梗塞、腎衰、心衰、經(jīng)久不愈的皮膚感染、并存高血壓等。

年齡、病程、體重、分型僅做參考。第二十二頁，共64頁。預(yù)后判斷的幾個有關(guān)因素術(shù)前空腹血糖:<8.89mmol/L者,術(shù)后近期恢復(fù)快,反之血糖明顯下降多在3個月以后（高血糖的90%原因?yàn)橐葝u功能衰竭）。正常飲食越早恢復(fù)，血糖降低越明顯。術(shù)前血清胰島素和C肽值高者，手術(shù)降糖效果好。第二十三頁，共64頁。術(shù)前檢查1、葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)、胰島素釋放實(shí)驗(yàn)、C肽釋放實(shí)驗(yàn)；LADA實(shí)驗(yàn)。2、糖尿病并發(fā)癥檢查：腎功能和血微球蛋白化驗(yàn)，冠心病的相關(guān)檢查，胃腸功能,

糖尿病的皮膚病變,

眼底檢查和眼底動脈造影等。第二十四頁，共64頁。技術(shù)改進(jìn)1）改進(jìn)術(shù)式：擴(kuò)大近端胃囊容量,從文獻(xiàn)報道的15-30ml擴(kuò)大為300-400ml：

10例病人分別接受25、350ml近端胃囊容量的GBP手術(shù)。通過手術(shù)前后葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)、胰島素釋放實(shí)驗(yàn)、C肽釋放實(shí)驗(yàn)觀察比較術(shù)后1個月療效,無顯著差異(p>0.05)。第二十五頁，共64頁。此項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)的根據(jù)

動物實(shí)驗(yàn)提示，在幽門前轉(zhuǎn)流,術(shù)后血糖也降至正常，和胃底轉(zhuǎn)流相同。

擴(kuò)大殘胃腔技術(shù)的目標(biāo):1.胃近端容積的擴(kuò)大，能減少術(shù)后近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

2.保證胃腸吻合口不出現(xiàn)消化性潰瘍。第二十六頁，共64頁。GBP手術(shù)示意圖第二十七頁，共64頁。胃容積大小的控制方法

從小彎和大彎側(cè)分別向胃縱軸垂直交叉閉合，腸腸吻合的腸襻長度(CC)≤60cm：小彎側(cè)距賁門5cm，大彎側(cè)斷胃網(wǎng)膜右動脈終末分支；

CC每增加10cm：小彎側(cè)向賁門減少1cm,以賁門下2cm為度;大彎側(cè)多斷1支胃網(wǎng)膜右動脈分支,以5支為度。第二十八頁，共64頁。Y形空腸襻的長度設(shè)計胃腸吻合空腸襻：BMI≤25時,長度=60cm；BMI+1,長度+10。公式:60+10(BMI-25)=10(6+BMI-25)=10(BMI-19)腸腸吻合空腸襻：HOMA-IR≤1,長度=40cm;

HOMA-IR+0.5,長度+10cm公式:40+10(HOMA-IR-1)/0.5=20(2+HOMA-IR–1)=20(HOMA-IR+1)第二十九頁，共64頁。技術(shù)改進(jìn)

3）腹腔鏡可以完成GBP手術(shù)。我院已完成61例：

優(yōu)點(diǎn)：創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，同樣保證療效。缺點(diǎn)：需多支出3萬元/例,需要LigaSure等專用器材。并發(fā)癥多。第三十頁，共64頁。圍術(shù)期處理要點(diǎn)1.血糖必須用胰島素控制在10mmol/L以下。2.術(shù)后充分止痛。3.注意糖尿病并發(fā)癥的控制。4.術(shù)后飲食恢復(fù)按3、6、9天計時。5.慎用止血劑。6.24-48小時拔除腹腔引流管。第三十一頁，共64頁。手術(shù)并發(fā)癥

國外的文獻(xiàn)報道GBP有出血、吻合口漏、消化道梗阻、潰瘍等并發(fā)癥，發(fā)生率1%-4.3%,手術(shù)死亡率0%-1.5%。GBP不是大手術(shù)，要求的技術(shù)條件也不苛刻，只要注意防范，就能將手術(shù)并發(fā)癥和死亡率降到最低。第三十二頁，共64頁。預(yù)防下肢靜脈血栓第三十三頁，共64頁。

使用襻式胃腸吻合而不用Y型吻合

預(yù)防廢用性腸襻綜合征和吻合口潰瘍第三十四頁，共64頁。1120例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥89例1.術(shù)后4、20天出現(xiàn)心肌梗死2例:為術(shù)前已有冠脈支架置入者,再次置入支架治愈。2.術(shù)后胃腸功能障礙73例:

病因-支配胃腸植物神經(jīng)末梢炎、低鉀、交錯胃腸平滑肌待恢復(fù)、胃腸不易起搏、GLP-1作用。3.手術(shù)切口脂肪液化13例。4.胃腸吻合口出血7例,后經(jīng)止血治愈。5.WERNICHE’S綜合征1例。第三十五頁，共64頁。防治術(shù)后胃腸功能障礙措施1.術(shù)后3天使用七葉皂苷鈉;2.胃腸動力藥物:胃復(fù)安、馬丁林、紅霉素、西沙比利、莫沙比利;4.防治低血鉀;5.防治便秘;6.中醫(yī)中藥,足三里封閉;7.胃鏡刺激。第三十六頁，共64頁。機(jī)理研究1.降糖機(jī)理源于減肥:MichelGagner(MountSinaiMedicalCenter);2005,AnnSuurg.2.中樞神經(jīng)內(nèi)分泌主導(dǎo):XuejunYang(MountSinaiMedicalCenter);2006,Diabetes.3.GBP術(shù)后2型糖尿病人消化道激素改變的始動機(jī)理:1)上消化道;2)中下消化道。第三十七頁，共64頁。機(jī)理研究“Weeffect,thenhormonalchangesshouldoccurearlyaftersurgery,priortosubstantialbodyweightchanges.”“我們的結(jié)果是:胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)后早期體內(nèi)激素的改變,早于體重的實(shí)際改變。”

FrancescoRubino,MichelGagner:TheearlyeffectoftheRoux-en-Ygastricbypassonhormonesinvolvedinbodyweightregulationandglucosemetabolism.AnnSurg.2004,236-242.

第三十八頁，共64頁。手術(shù)療效與肥胖關(guān)系的臨床實(shí)驗(yàn)

，n=100,以BMI25標(biāo)準(zhǔn)分組,肥胖/非肥胖=54/46；以術(shù)前和術(shù)后6個月的AUC(胰島素釋放曲線下面積）為療效指標(biāo)。臨床實(shí)驗(yàn)1：肥胖/非肥胖p=0.053肥胖者療效較好。臨床實(shí)驗(yàn)2：以上各組分層對照（胰島素抵抗為主型/胰島細(xì)胞衰竭為主型），共4層。結(jié)果：差異顯著者:1層/2層,1層/4層,3層/2層,3層/4層；無差異顯著者:1層/3層,2層/4層。結(jié)論：手術(shù)療效與是否胰島功能衰竭密切相關(guān)，與是否肥胖不相關(guān)。第三十九頁，共64頁。胃腸道是最大的內(nèi)分泌器官胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞是APUD系,目前已發(fā)現(xiàn)18種,主要種類及其內(nèi)分泌產(chǎn)物:EC細(xì)胞—5HT肽S細(xì)胞—胰島素

D細(xì)胞—生長抑素K細(xì)胞—GIP、IGF-1IG細(xì)胞—胃泌素Mo細(xì)胞—胃動素

TG細(xì)胞—CCKN細(xì)胞—神經(jīng)降壓素

I細(xì)胞—cckL細(xì)胞—PYY、GLP-1第四十頁，共64頁。機(jī)理研究

我院所有研究對象術(shù)后1周、1個月、6個月、12個月分別檢測，與術(shù)前值對照均有顯著改變：1）血清胰高血糖素肽-1（GLP-1）、胃腸激肽（PYY），反映術(shù)后胰島功能的改善、2）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）,反映病人胰島素抵抗的逆轉(zhuǎn)、3）饑餓素(Ghrelin)，反映GBP手術(shù)是否與減肥機(jī)理相同。第四十一頁，共64頁。手術(shù)治愈糖尿病的機(jī)理

1、深入研究其神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)理：第三腦室導(dǎo)水管兩側(cè)新發(fā)現(xiàn)2對神經(jīng)團(tuán)，被認(rèn)為是血糖和胰島分泌的高級中樞。需要研究術(shù)前后外周改變的神經(jīng)內(nèi)分泌因子對其影響的機(jī)理。

XuejunYang(MountSinaiMedicalCenter);2006,Diabetes.

第四十二頁，共64頁。手術(shù)治愈糖尿病的機(jī)理2、上消化道轉(zhuǎn)流機(jī)理學(xué)說：胃遠(yuǎn)端、十二指腸、空腸上段的上消化道粘膜分布大量“K”細(xì)胞，經(jīng)食物刺激產(chǎn)生“胰島素抵抗因子”(GIP、IGF-1等),機(jī)體的胰島素抵抗成為糖尿病的重要病因。

GBP手術(shù)后此病因削弱或消失。第四十三頁，共64頁。GK大鼠GBP術(shù)后十二指腸GIP的表達(dá)第四十四頁，共64頁。GK大鼠GBP術(shù)后空腸GIP的表達(dá)對照組假手術(shù)組手術(shù)組第四十五頁，共64頁。手術(shù)治愈糖尿病的機(jī)理3、中下消化道內(nèi)分泌改變學(xué)說：未經(jīng)完全消化的食物較早進(jìn)入中下消化道，刺激“L”細(xì)胞的分泌（如GLP-1、PYY等）,產(chǎn)生抑制亢進(jìn)食欲、降低血糖的反應(yīng)，特別是使胰島凋亡速率顯著降低，促使胰島增殖。

GeoffreyJ:Hyperrinsulinemichypoglycemiawithnesidioblastosisaftergastric-bypasssurgery.NEnglJMad.2005,353:249-254.第四十六頁，共64頁。GBP手術(shù)后GK大鼠回腸GLP-1表達(dá)第四十七頁，共64頁。典型病例

確診糖尿病14年,身高1.48米,體重82公斤、BP160/100mmHg全身多發(fā)癰、糖尿病皮炎、糖尿病腎病、眼底病。術(shù)前用胰島素80U/天,FPG仍高達(dá)13.1mmol/L。

第四十八頁，共64頁。術(shù)后改變

術(shù)后10天出院。糖尿病治愈：不使用任何降糖藥物，空腹血糖<7.1,餐后<11.1mmol/L。并至今隨訪5年，無復(fù)發(fā)，且不再限制飲食。背癰自愈，糖尿病性皮炎消退，尿中蛋白消失。無并發(fā)癥。術(shù)后血壓120/80mmHg并長期維持。第四十九頁，共64頁。典型病例女,43歲,糖尿病史16年,BMI=13.1。糖尿病并發(fā)癥：腎病4期，視網(wǎng)膜病變3期,皮膚病變,末梢神經(jīng)炎,胃輕癱，營養(yǎng)不良。胰島素用量100U/天，F(xiàn)PG=16.4mmol/L。第五十頁，共64頁。術(shù)后改變

術(shù)后19天出院。糖尿病明顯好轉(zhuǎn)：出院時使用胰島素60U/天，F(xiàn)PG=7.5,2hPG=12.5mmol/L。隨訪3個月后，胰島素40U/天，且不再嚴(yán)格限制飲食，BMI=17.6。糖尿病性皮炎消退，尿中蛋白+-。出院時胃輕癱治愈,視物模糊明顯減輕。第五十一頁，共64頁。術(shù)后高血壓改變的探討2005年12月—2008年3月,GBP治療2型糖尿病882例,其中并存高血壓672例,占76.2%。術(shù)后843例治愈，占95.6%,其余39例也有不同程度的緩解。根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)的提示，臨床腎素、血管緊張素、醛固酮等高血壓相關(guān)實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。第五十二頁，共64頁。GBP治療1型糖尿病的探索

目前武警總醫(yī)院已完成1型糖尿病的GBP手術(shù)治療62例,年齡7-32歲。其中48例治愈（77.4%）,好轉(zhuǎn)14例(22.6%)。

1型糖尿病GBP手術(shù)治療的機(jī)理成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。治愈的關(guān)鍵在于術(shù)前殘存胰島功能的水平，術(shù)后脫離降糖藥物的時間也與此相關(guān)。第五十三頁，共64頁。GBP治療1型糖尿病的探索GLP-1能保護(hù)1型糖尿病動物β細(xì)胞功能免受損害(高糖、脂毒、IL-1、TNF-1等）,減少β細(xì)胞凋亡,并通過多種信號途徑增加β細(xì)胞數(shù)量（IRS2-PI3K、PKA-Akt、TCF7L2、cyclin等）。--CnopM，etal：Mechanismsofpancreaticβ-celldeathin1and2typediabetes：manydifferences，fewsimilarities。Diabetes，2005，54：s97-s107。假說(張新國)：腸道L細(xì)胞基因缺陷疾病致GLP-1作用減弱，可能是1型糖尿病的病因！第五十四頁，共64頁。第五十五頁，共64