眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗證方案

眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗證方案眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗證方案

眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗證方案

xxxxxxxxxxx制藥公司

驗證方案編號：

目錄

1概述

2驗證目的

3范圍

4驗證程序

5責(zé)任

6時間進(jìn)度表

7產(chǎn)品處方

8生產(chǎn)工藝簡介

9清潔操作簡介

10設(shè)備/系統(tǒng)描述

11工藝流程圖

12相關(guān)文件

13工藝驗證明施

13.1收料

13.2預(yù)處理工序

13.3均化乳化、灌封工序

13.4包裝工序

13.5成品檢測

14清潔驗證明施

15驗證報告

16結(jié)論及批準(zhǔn)

17附錄

1概述：

xxx眼膏是我公司預(yù)備開發(fā)的新品種，首次在已取得藥品GMP證書的生產(chǎn)線上進(jìn)行中試生產(chǎn)、清潔。

本驗證方案的設(shè)計，對xxx眼膏產(chǎn)品，用已經(jīng)通過驗證的設(shè)備系統(tǒng)，試生產(chǎn)三個批量的產(chǎn)品，每批1.5萬支。

2驗證目的：

通過對眼膏三批試生產(chǎn)，證明在正常條件下，按xxx眼膏處方、生產(chǎn)工藝及現(xiàn)行的各崗位操作規(guī)程操作，能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，避開藥品生產(chǎn)中污染及交叉污染。。

3范圍：

此次驗證包括3個批次xxx眼膏，批號分別為：110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5萬支。采納主要設(shè)備詳見設(shè)備/系統(tǒng)描述，根據(jù)《規(guī)范》要求供應(yīng)驗證用合格原輔料、技術(shù)文件和批記錄，連續(xù)生產(chǎn)3個批次，并按方案進(jìn)行取樣、監(jiān)測，按閱歷證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。

4驗證程序：

4.1驗證結(jié)果確定：假如一批不合格，應(yīng)增加兩個批次驗證，假如兩批不合格，判定本次驗證失敗。

4.2依據(jù)驗證過程及三批產(chǎn)品的工藝驗證及清潔驗證結(jié)果，對工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程各工藝條件、參數(shù)及清潔規(guī)程進(jìn)行確認(rèn)和必要的調(diào)整。

4.3修改完善《xxx眼膏工藝規(guī)程》及各崗位操作規(guī)程

4.4填寫工藝規(guī)程、清潔驗證報告。

5責(zé)任：

軟膏劑車間技術(shù)主任負(fù)責(zé)起草驗證方案草案和驗證報告，并實(shí)施驗證。

質(zhì)監(jiān)部部長負(fù)責(zé)審核、批準(zhǔn)，并負(fù)責(zé)驗證小組協(xié)調(diào)。

技術(shù)開發(fā)部部長負(fù)責(zé)工藝驗證支持。

動力車間主任負(fù)責(zé)儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)，保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

QA主管負(fù)責(zé)制定取樣方案，支配現(xiàn)場監(jiān)控及取樣。

QC主管負(fù)責(zé)樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計。

驗證主管負(fù)責(zé)驗證方案審核，對驗證各步審核指導(dǎo)。

6時間進(jìn)度表：

年月日至年月日完成各工藝因素驗證。

年月日至年月日數(shù)據(jù)匯總及分析。

年月日完成工藝驗證報告。

7產(chǎn)品處方：

每批次配制量1.5萬支(30kg)

xxx0.15kg

輕質(zhì)液狀石蠟1.05kg

黃凡士林28.8kg

配制總量30kg

8工藝簡介：

8.1基質(zhì)成份預(yù)處理：

油相成份的處理：精確?????稱取黃凡士林，通過真空吸入預(yù)處理鍋中，加熱110℃恒溫20分鐘處理，降溫至80℃保溫備用。

8.2主原料、溶劑稱取處理：

精確?????稱取xxx、輕質(zhì)液狀石蠟于不同的容器中，并進(jìn)行復(fù)核；將約2.5kg輕質(zhì)液狀石蠟加入xxx中，攪拌混合勻稱。

8.3均化、灌封：

將上述經(jīng)過處理的油相成份經(jīng)過濾抽入均化鍋，調(diào)整基質(zhì)溫度40～45℃攪拌，加入xxx輕質(zhì)液狀石蠟混合溶液，并用剩余輕質(zhì)液狀石蠟分2次清洗存放主原料容器，并加入均化鍋，開啟均化，均化速度１０００轉(zhuǎn)/分鐘，均化４０分鐘，停均化。

開啟真空閥門進(jìn)行真空脫氣。

開啟循環(huán)冷卻水，攪拌冷卻至35～40℃灌封即可。

9設(shè)備清潔規(guī)程：

9.1.配制設(shè)備清潔操作

預(yù)處理鍋、均化鍋清潔：

預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開啟攪拌，打開進(jìn)夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱至60～70℃，洗凈可見殘留物，打開排水閥排去污水。

用飲用水沖洗預(yù)處理鍋至無泡沫，開啟視鏡燈，認(rèn)真觀看鍋內(nèi)壁及攪拌葉表面，確認(rèn)無殘留物，打開純化水閥門，再用純化水沖洗2次，排盡余水，關(guān)閉排水閥。

預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開啟攪拌，通入蒸汽加熱至60～70℃?zhèn)溆谩?/p>

開啟均化鍋夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱打開排污閥，排去殘留物，再用飲用水沖洗均化鍋，打開排污閥，排去污水。

打開預(yù)處理鍋出料閥及均化鍋真空閥門，真空吸入預(yù)處理鍋內(nèi)含十二烷基硫酸鈉的水溶液，分別開啟攪拌、均化器5分鐘，去污完畢，打開排水閥排去污水。

用飲用水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋及管道至無泡沫，打開排水閥排去污水。開啟視鏡燈，認(rèn)真觀看鍋內(nèi)壁及攪拌葉、及均化器表面，確認(rèn)無殘留物，打開純化水閥門，再用純化水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋2次，打開排水閥排盡余水，關(guān)閉排水閥。

清洗完畢后，打開預(yù)處理鍋純化水閥門，放入100kg的純化水，旋開呼吸器開關(guān)，通入蒸汽加熱至100℃沸騰約5分鐘。調(diào)整均化鍋至真空狀態(tài)，打開預(yù)處理鍋出料閥，將預(yù)處理鍋內(nèi)100℃沸水吸入均化鍋中，加熱并分別開啟攪拌、均化器約5分鐘，再將水排盡，關(guān)閉全部閥門。用抹布蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液擦拭預(yù)處理鍋、均化鍋外壁，再用飲用水擦拭潔凈。預(yù)處理鍋、均化乳化鍋清洗消毒完畢。

9.2.灌封設(shè)備清潔操作

灌封完畢將全部模具拿下用1%的十二烷基硫酸鈉清洗，再用飲用水沖洗至無泡沫后擦干,再用擦布蘸75%的酒精擦拭一次。

拆下料斗、活塞、泵閥等配件，于容器具清洗間水池中，分別用高溫蒸汽及熱水將料斗、活塞、泵閥等配件內(nèi)外壁的可見殘留物沖洗潔凈，將灌裝噴嘴插入沖洗過的泵閥中，把清洗水管套在噴嘴上，先后開啟高溫蒸汽、高溫?zé)崴謩e噴沖洗約2分鐘，去除內(nèi)外壁殘留物。再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液反復(fù)擦拭配件內(nèi)外壁，用純化水沖洗至無泡沫且不掛水珠，擦干，最終用75%的酒精擦拭消毒。

灌裝封口機(jī)外壁及附屬裝置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸鈉擦拭一次，再用抹布蘸飲用水洗滌至無泡沫。

9.3.直接接觸藥品部位用白色干凈區(qū)抹布擦洗；其他部位用黃色干凈區(qū)抹布擦洗。

10設(shè)備/系統(tǒng)描述：

設(shè)備名稱

規(guī)格型號

材質(zhì)

制造單位

生產(chǎn)力量

數(shù)量

電熱烘箱

非標(biāo)

不銹鋼

本企業(yè)

960kg/2時

1臺

油相預(yù)處理鍋

RZ300

不銹鋼

本企業(yè)

300kg/1時

1臺

均化鍋

RZ300

不銹鋼

本企業(yè)

300kg/2時

1臺

灌裝機(jī)

DGF60BL

不銹鋼

本企業(yè)

60支/分鐘

2臺

噴碼機(jī)

470xk

本企業(yè)

1.5萬支/時

1臺

11工藝流程圖：

主原料

中間品檢驗

滅菌

油相

外清

稱重

灌封

外清

鋁管

衛(wèi)生學(xué)檢驗

包裝

入庫

噴印

外

清

外包材

混

勻

稱

重

外

清

液狀石蠟

均質(zhì)

成品檢驗

10萬級干凈區(qū)(主原料、溶劑處理工序、均化工序、灌封工序)

12相關(guān)文件：

12.1工藝規(guī)程：

xxx眼膏生產(chǎn)工藝規(guī)程

12.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：

《眼膏配制崗位操作規(guī)程》編號：SOP-A

《眼膏劑灌封崗位操作規(guī)程》編號：SOP－A

《噴碼崗位操作規(guī)程》編號：SOP－-A

《包裝崗位操作規(guī)程》編號：SOP－-A

12.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

xxx眼膏原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13驗證明施：

13.1收料：

驗證場所：備料間、稱量間

驗證目的：確認(rèn)該過程不影響原輔料、包裝材料的質(zhì)量。

驗證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。

合格標(biāo)準(zhǔn)：記錄完整，進(jìn)入生產(chǎn)系統(tǒng)的各物料均可追溯其來源，保證其質(zhì)量。

驗證結(jié)論：

序號

物料名稱

物料編碼

報告編號

1

xxx

2

液狀石蠟

3

黃凡士林

4

鋁管

數(shù)據(jù)整理人：日期：

13.2預(yù)處理工序：

驗證場所：預(yù)處理生產(chǎn)線

設(shè)備：油相預(yù)處理鍋

驗證目的：確認(rèn)該過程不影響原輔料的質(zhì)量，并且微生物限度符合要求。是保證xxx眼膏生產(chǎn)所使用的各種輔料組成、用量符合處方及工藝要求，為均化工藝實(shí)施做好預(yù)備，從而保證生產(chǎn)出的xxx眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

驗證方法：按xxx眼膏工藝規(guī)程、《眼膏配制崗位操作規(guī)程》進(jìn)行生產(chǎn)，按方案進(jìn)行取樣、監(jiān)測，按閱歷證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。

取樣方法：用滅菌具塞錐形瓶從物料出口取混合物約500克密封，按眼膏劑微生物限度測定法測定。

合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。

驗證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗證結(jié)論：

表格1

工藝過程

驗證參數(shù)

檢驗

可接受標(biāo)準(zhǔn)

驗證結(jié)論

110701

110702

110703

油相制備

油溶性輔料計量

磅秤

標(biāo)準(zhǔn)砝碼

磅秤精確?????

油相制備、處理

物料熔化

處理溫度：110℃

恒溫時間：20分鐘

目檢

微生物限度測定法

無不熔物。

細(xì)菌每克不得檢出。

數(shù)據(jù)整理人：日期：

13.3均化、灌封工序：

驗證場所：配制、灌封生產(chǎn)線

設(shè)備：RZ300真空均化機(jī)、灌裝封口機(jī)

驗證目的：均化，灌裝封口工藝驗證的目的是保證xxx眼膏勻稱性和裝量符合工藝要求，從面保證生產(chǎn)出的xxx眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

驗證方法：按xxx眼膏工藝規(guī)程、《眼膏配制崗位操作規(guī)程》、《軟膏劑灌封崗位操作規(guī)程》進(jìn)行生產(chǎn)，按方案進(jìn)行取樣、監(jiān)測，按閱歷證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。

取樣方法：用取樣方法：用無菌容器從鍋底取樣500克進(jìn)行微生物限度檢測，再用一般容器取樣觀看膏體外觀、黏度并用顯微鏡觀看膏體油滴和水滴分布狀況。每5分鐘對灌裝機(jī)每一個噴嘴灌裝的軟膏進(jìn)行抽樣3支，檢測灌裝裝量狀況，每30分鐘在灌裝機(jī)上抽樣2支貼上標(biāo)簽，放入烘箱50℃恒溫5小時作滲漏檢查。每1小時在灌裝機(jī)上抽樣4支用于含量測定進(jìn)行含量勻稱度檢查。

合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。

驗證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗證結(jié)論：

表格2

工藝過程

驗證參數(shù)

檢驗

可接受標(biāo)準(zhǔn)

驗證結(jié)論

110701

110702

110703

均化

油相

物料轉(zhuǎn)移

均化時間：10分鐘

均化速度：2500轉(zhuǎn)/分鐘

1、觀看油相轉(zhuǎn)移過程，轉(zhuǎn)移后檢查

2、顯微鏡觀看分散物粒度

3、觀看黏度

轉(zhuǎn)移順當(dāng)

符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

符合灌裝要求

冷卻

膏體稠度

冷卻時間

冷卻溫度

目檢

溫度測定

符合灌裝要求

冷卻時間≤2h

溫度40-45℃

中間品

膏體質(zhì)量

外觀

微生物限度檢測

含量勻稱性

符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

細(xì)菌每克不得檢出。

平均含量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

含量偏差≤3%

灌封

灌裝

單噴嘴灌

裝穩(wěn)定性

兩臺機(jī)器及每個噴嘴灌封抽樣檢查裝量

裝量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

裝量差異≤6%

封口

對色標(biāo)狀況

封口嚴(yán)密程度

目檢

放50℃烘箱5小時檢測

色標(biāo)基本對齊

管尾無膏體滲漏

數(shù)據(jù)整理人：日期：

13.4成品檢測：主要對成品的質(zhì)量進(jìn)行全面檢測。

13.4.1驗證條件的設(shè)計：xxx眼膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、xxx眼膏檢驗操作規(guī)程。

13.4.2評估項目：性狀、鑒別、最低裝量、含量、微生物限度。

13.4.3驗證方法：按成品取樣規(guī)程取樣，進(jìn)行留樣觀看和成品全檢，質(zhì)量應(yīng)符合xxx眼膏成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13.4.4記錄：見xxx眼膏檢驗原始記錄、xxx眼膏成品檢驗報告書。

14清潔驗證明施

14.1、參照驗證對象的選擇：

xxx眼膏為非激素類藥品，其主要成份xxx在水中不溶，難清潔，因而我們選擇其主要成份xxx的殘留量作為干凈度考察指標(biāo)。

14.2、取樣方法的確定：

在xxx眼膏生產(chǎn)結(jié)束后按配制、灌裝設(shè)備清潔操作規(guī)程實(shí)施清潔，設(shè)備最終清洗消毒組裝好，分別在均化鍋、貯存鍋管道出水處，(用貯存鍋少量最終淋洗水淋洗灌裝封口機(jī))灌裝封口機(jī)噴嘴，用具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（殘留物檢測），再用滅菌具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（微生物限度檢測），取微生物限度樣品時，留意避開取樣造成的污染。

樣品應(yīng)準(zhǔn)時貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、產(chǎn)品名稱與批號，以及取樣目的，填寫取樣記錄。

14.3、確定限量標(biāo)準(zhǔn)：

目檢：無可見殘留物，不掛水珠。

從檢測數(shù)據(jù)看，生物檢測：（xxx）﹤2ug/ml，符合限度指標(biāo)；

微生物指標(biāo)：細(xì)菌數(shù)每1ml不得檢出，符合限度標(biāo)準(zhǔn)。

14.4、確定檢驗方法：

目視檢查：燈光下，肉眼認(rèn)真觀看噴嘴、料斗、活塞、泵閥等接觸藥膏的配件內(nèi)、外面，均不得有任何殘留物，不得掛水珠。

生物檢測：精密量取xxx含量測定用低標(biāo)溶液（20u/ml）1ml及淋洗水1ml，加入平皿后，加入50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗菌1ml，馬上傾注的瓊脂培育基，置30～35℃培育48h，逐日觀看結(jié)果。xxx低標(biāo)溶液對50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗菌應(yīng)有明顯抑菌作用，淋洗水應(yīng)沒有抑菌作用。

14.5、驗證明施：

在xxx眼膏生產(chǎn)結(jié)束后，按設(shè)備清潔操作規(guī)程清洗消毒后，按以上規(guī)定的取樣方法進(jìn)行取樣，并按上述規(guī)定的分析方法進(jìn)行檢測。

14.6、驗證結(jié)果評定與結(jié)論：

項目

接受標(biāo)準(zhǔn)

取樣點(diǎn)

驗證結(jié)果

110701

110702

110703