2023彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療(全文)

2023彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療(全文)近日《ESMOOpen》的一篇綜述中，澳大利亞作者根據(jù)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者的風(fēng)險特征和臨床實踐中的其他常見挑戰(zhàn)，總結(jié)了他們關(guān)于DLBCL一線治療中的方案。作者建議對低?；颊哌M(jìn)行簡短療程的化學(xué)免疫治療，并進(jìn)行中期PET掃描；對于高?；颊撸S泊妥珠單抗 (polatuzumabvedotin)的新聯(lián)合治療是新的選擇。作者還討論了后續(xù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)高危受累、腿型淋巴瘤或嚴(yán)重合并癥患者的治療。介紹彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤是最常見的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30%左右。初診時的中位年齡約為70歲，所有患者中有50%-60%可在一線治療中通過利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化學(xué)免疫治療治愈。但由于治療導(dǎo)致顯著的急性和長期毒性，治療相關(guān)死亡率在2%-8%之間。復(fù)發(fā)性或難治性疾病通常在診斷后的前2年內(nèi)發(fā)生，患者需要更大劑量化療、CD-19CAR-T細(xì)胞治療或試驗性治療的強(qiáng)化治療。文中作者介紹并討論了他們在臨床試驗之外的臨床治療策略(圖1)。診斷、分期和治療計劃初診檢查應(yīng)進(jìn)行完整的體格檢查、血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能、白蛋白、β2-微球蛋白和免疫球蛋白定量，以及頸部、胸部和腹部的對比增強(qiáng)CT。對于初診時CT證實為晚期的患者，由于缺乏額外的臨床價值，作者通常在臨床試驗外省略額外的PET掃描。作者還對所有患者進(jìn)行骨髓活檢，包括t(14;18)易位分析，以排除淋巴瘤浸潤，尤其是未知的低度惡性成分。盡管在過去十年中已經(jīng)發(fā)表了一些新的風(fēng)險評分，如CCN-IPI，但作者仍使用1993年首次報告的IPI在初診時進(jìn)行風(fēng)險分層。盡管老舊，但目前所有的治療降級和升級算法均基于該臨床風(fēng)險評估。作者還使用CNS-IPI來估計患者總體預(yù)后和CNS受累的風(fēng)險，并對CNS受累風(fēng)險≥10%或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者使用腦MRI和腦脊液的細(xì)胞學(xué)及流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)一步評估。曾報道不同的受累部位及其數(shù)量作為CNS受累的風(fēng)險因素，但在以CNS-IPI為基礎(chǔ)的最大數(shù)據(jù)集中，僅腎臟和腎上腺受累與CNS受累獨立相關(guān)。此外，雖然這些風(fēng)險因素具有預(yù)測性，但除了利妥昔單抗在降低腦復(fù)發(fā)率方面的作用外，最近對36項研究(包括5項隨機(jī)研究)的薈萃分析無法提供鞘內(nèi)或靜脈治療在抵消這些風(fēng)險因素方面獲益的證據(jù)。但NCCN和ESMO指南仍然建議在某些條件下進(jìn)行預(yù)防，因此必須針對患者逐例討論。作者考慮以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療之前，會通過超聲心動圖、心電圖和腦利鈉肽對所有患者進(jìn)行合并癥評估。此外作者還評估所有患者治療前的HIV、乙型肝炎和丙型肝炎血清學(xué)，給予肝炎核心抗體(抗-HBc)陽性提示既往感染的患者恩替卡韋或替諾福韋，無論定量PCR檢測的病毒載量結(jié)果如何；如果定量PCR陽性，作者會在化學(xué)免疫治療期間和隨訪的第一年監(jiān)測病毒載量。此外在初診時為所有患者和家屬提供心理支持。初診時的組織學(xué)評估初診的基石是浸潤組織的組織學(xué)評估，作者不依賴細(xì)針穿刺進(jìn)行淋巴瘤亞型分型，其組織學(xué)評估包括標(biāo)準(zhǔn)免疫組化(包括常見的B細(xì)胞和T細(xì)胞標(biāo)記物)和細(xì)胞起源分析，以及MYC、BCL2和BCL6FISH分析(根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年淋巴瘤分類，包括細(xì)胞起源和雙打擊或三打擊狀態(tài))。如果存在明顯和有意義的胸腔或腹腔積液，作者還檢測人類皰疹病毒-8。低?；颊叩囊痪€治療低危(定義為IPI<2)患者接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化學(xué)免疫治療后預(yù)后 (利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松)化療相比，4個周期具有等效性。作者建議局限期且年齡校正的IPI為0的患者、部分僅乳酸脫氫酶(LDH)水平輕微升高且局限期疾病的特定患者，可接受3個周期后的簡化治療和中期PET；如果PET掃描示Deauville評分<4 (>80%的患者<4)，作者選擇在4個周期R-CHOP后停止一線治療。對于中期PET陽性的患者，作者會區(qū)分是原發(fā)難治患者(即使IPI較低)還是基于CT形態(tài)學(xué)反應(yīng)但PET攝取持續(xù)的患者；對于后者，基于受累部位的數(shù)量，作者會評估鞏固放療或R-CHOP延長至總共6個周期，然后進(jìn)行新的PET掃描。對于3個R-CHOP周期后，CT掃描病灶尺寸增加和PET攝取增加的疾病進(jìn)展患者(較少)，作者會進(jìn)行重復(fù)活檢以確認(rèn)初步診斷并評估患者的最佳二線治療。對于低危晚期疾病和IPI為1的患者，作者給予6個周期的CHOP和8個周期的利妥昔單抗治療，隨后進(jìn)行最終PET掃描。高?；颊叩囊痪€治療大多數(shù)患者為高危，不適合簡化治療。最近的一項隨機(jī)臨床試驗顯示，在IPI≥2的新診斷(DLBCL患者中，使用維泊妥珠單抗替代標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案中的長春新堿，在無進(jìn)展生存期方面具有優(yōu)效性，還可減少對進(jìn)一步治療的需求。該方案是作者給予這些患者的首選方案。為提高多藥化療的耐受性，作者在甲氧氯普胺和5-羥色胺受體拮抗劑受體拮抗劑的基礎(chǔ)上加用神經(jīng)激肽1受體拮抗劑以減輕惡心，并給予所有患者非格司亭。對于非常年輕的患者，由于過度的骨痛和明顯的白細(xì)胞增多，作者通常推薦較短的非格司亭療程。對于標(biāo)?；颊咦髡卟皇褂每股刈鳛橐患夘A(yù)防，但建議過去6個月內(nèi)帶狀皰疹再激活的患者使用伐昔洛韋。對于有心血管危險因素和年齡>60歲的患者作者使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物，盡管其在淋巴瘤隨機(jī)臨床試驗中未證實更好的安全性。作者在每個治療周期前進(jìn)行臨床檢查以評估臨床緩解，并在3個周期后進(jìn)行CT掃描，以及在治療完成后進(jìn)行PET掃描。盡管PET掃描的可用性存在困難，但因替代治療策略(包括早期使用CAR-T細(xì)胞)的可能獲益，作者會對有早期進(jìn)展體征(包括淋巴瘤相關(guān)癥狀無改善或LDH開始升高)的患者進(jìn)行早期PET掃描?；贑T的形態(tài)學(xué)有緩解但持續(xù)孤立性PET攝取的患者會被轉(zhuǎn)診接受放療鞏固治療，或在可行的情況下接受殘留病灶活檢評估。放療后，作者會在PET塊較大或大包塊的患者，PET陰性后也會評估是否行鞏固放療。雙打擊或三打擊淋巴瘤患者的預(yù)后更差，且與其基本IPI風(fēng)險無關(guān)。作者通常使用劑量調(diào)整的EPOCH(依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺和多柔比星)方案治療，該方案是基于一項在MYC重排患者中進(jìn)行的II期試驗和一項基于11項回顧性研究的薈萃分析，顯示這種更強(qiáng)化的治療方案效果更佳。但作者也承認(rèn)，最近的一些回顧性分析未顯示這種更強(qiáng)化方案在雙打擊淋巴瘤患者中的獲益，因此這一問題應(yīng)結(jié)合病例進(jìn)行討論。在臨床實踐中還面臨其他高危情況，定義為虛弱或癥狀嚴(yán)重的患者或特殊情況(如腿型淋巴瘤、HIV相關(guān)DLBCL或其他情況)，這些情況通常與CNS受累相關(guān)。作者針對這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療總結(jié)見表1。一線治療后的生存和隨訪如果患者在初始治療后達(dá)到PET陰性緩解，則計劃進(jìn)一步隨訪。但即使停止細(xì)胞毒治療并完全緩解，許多患者仍遭受疲勞、多發(fā)性神經(jīng)病或焦慮，因此作者會盡早安排焦慮患者進(jìn)行心理支持，必要時啟動精神藥物治療。對于多發(fā)性神經(jīng)病患者，作者建議減少長春新堿的劑量，并使用加巴噴丁或度洛西汀進(jìn)行對癥治療(盡管顯著獲益的證據(jù)水平較低)。此外，患者可被轉(zhuǎn)診到癌癥康復(fù)診所住院，以改善癥狀和生活質(zhì)量。者會避免對無癥狀患者進(jìn)行定期CT掃描。作者建議在治療后的前2年內(nèi)展望對縱隔或腹膜后疾病為主的患者進(jìn)行胸部X線和超聲檢查。NCCN指南仍包括侵襲性淋巴瘤患者隨訪期間的監(jiān)測CT掃描，但作者僅在特定的復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者中使用。復(fù)發(fā)或難治患者對于一線治療后PET陽性疾病持續(xù)存在或新發(fā)淋巴結(jié)腫大的患者，作者會進(jìn)行了新的活檢以確認(rèn)惡性腫瘤和先前診斷。近期兩項隨機(jī)臨床試驗顯示了CAR-T相對于自體干細(xì)胞移植在一線治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或難治性患tafasitamab聯(lián)合來那度胺也可用于不適合自體干細(xì)胞移植或CAR-T細(xì)胞治療的患者。雙特異性抗體(如epcoritamab和glofitamab)在多線治療患者中也顯示出令人印象深刻的總緩解率。總而言之，基于隨機(jī)試驗的數(shù)據(jù)，作者建議CAR-T細(xì)胞在二線環(huán)境中用于這種強(qiáng)化治療可行的患者。對于因合并癥而不適合的患者，作者更傾向于維泊妥珠單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀(只要維泊妥珠單抗不是一線治療的一部分)，以及利妥昔單抗或tafasitamab聯(lián)合來那度胺，而非姑息化療。由于新藥的可用性及其向一線治療的進(jìn)展，以及正在進(jìn)行的DLBCL分子學(xué)研究，預(yù)期日常實踐中的治療也會進(jìn)一步改善。此外循環(huán)腫瘤DNA也可能進(jìn)一步補充中期PET在治療過程中識