自由能計(jì)算藥物設(shè)計(jì)的基本方法

關(guān)于自由能計(jì)算藥物設(shè)計(jì)的基本方法第1頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月受體-配體相互作用生物大分子-生物大分子小分子-生物大分子第2頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月受體：藥物在體內(nèi)作用的位點(diǎn)，即藥物作用“靶標(biāo)”?，F(xiàn)在受體概念已推廣到生物大分子上特定的結(jié)合部位，即酶、離子通道和核酸等生物大分子都可作為藥物的受體。第3頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月許多蛋白質(zhì)重要的生理和藥理功能，是通過(guò)與小分子相互作用體現(xiàn)出來(lái)，例如酶與底物的相互作用體現(xiàn)酶的催化功能。因此對(duì)小分子配體-生物大分子相互作用有一個(gè)全面、準(zhǔn)確的了解，是基于受體結(jié)構(gòu)知識(shí)進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，而其中對(duì)配體-受體結(jié)合自由能的計(jì)算機(jī)模擬和理論計(jì)算研究，在藥物設(shè)計(jì)中起著十分重要的作用。第4頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月許多藥物或其他生物活性分子的活性是通過(guò)與受體生物大分子的相互作用表現(xiàn)出來(lái)，所以藥物與受體的結(jié)合親和性（bindingaffinity）與藥物的活性直接相關(guān)。第5頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分子生物學(xué)X射線衍射晶體學(xué)核磁共振生物大分子三維結(jié)構(gòu)第6頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月由熱力學(xué)原理，結(jié)合自由能與結(jié)合常數(shù)存在：第7頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9.2配體-受體相互作用的熱力學(xué)過(guò)程配體（包括藥物）與受體結(jié)合時(shí)，主要存在兩種相互作用：（1）共價(jià)相互作用（酶催化底物水解形成過(guò)渡態(tài)復(fù)合物、烷基化抗癌藥物-受體復(fù)合物等）（2）非鍵相互作用（更為常見(jiàn)，利于藥物的代謝和排泄）第8頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9.2.1結(jié)合親和性蛋白質(zhì)和配體之間的相互作用涉及兩個(gè)分子在一定時(shí)間內(nèi)的物理接觸，這些接觸是特殊的并導(dǎo)致一種吸引力。一般來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)和配體的相互作用依賴(lài)于溶液中配體、蛋白質(zhì)和鹽的濃度：第9頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)體系達(dá)到平衡時(shí)，離解平衡常數(shù)：第10頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)熱力學(xué)定律，離解過(guò)程的自由能變化和焓的變化：實(shí)驗(yàn)測(cè)定的自由能與離解常數(shù)：第11頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)體系達(dá)到平衡時(shí)，自由能等于0第12頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9.2.2配體-受體結(jié)合的熱力學(xué)配體-受體結(jié)合的熱力學(xué)過(guò)程藥物與受體存在與體液環(huán)境中，與周?chē)乃肿哟嬖谌軇┗饔谩５?3頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物-受體相互作用時(shí)的焓、熵和自由能變化用下列公式計(jì)算：由上式可知，從熱力學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，藥物-受體相互作用是一個(gè)綜合平衡的過(guò)程，并且藥物還必須取一定的構(gòu)象，使其能“適應(yīng)”受體結(jié)合部位的“空腔”形狀和構(gòu)象變化。同時(shí)，為迎合藥物的結(jié)合，受體的構(gòu)象也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，這就是所謂的誘導(dǎo)契合。第14頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第15頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物-受體結(jié)合，存在靜電相互作用、氫鍵相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用。前三種作用控制藥物-受體相結(jié)合，疏水作用是藥物-受體結(jié)合的驅(qū)動(dòng)力。疏水作用力強(qiáng)，藥物和受體才能排除水分子相互結(jié)合。藥物和受體都可以與水形成氫鍵，兩者結(jié)合時(shí)還要打破這些氫鍵。第16頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月綜上所述，藥物分子與受體結(jié)合時(shí)，需遵循以下互補(bǔ)匹配規(guī)則:第17頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月這些互補(bǔ)性質(zhì)可以用分子表面性質(zhì)來(lái)表示。生物大分子和藥物小分子的各種表面性質(zhì)，可用分子模擬方法計(jì)算。

MOLCAD/SYBYL可計(jì)算分子的靜電、氫鍵和疏水性質(zhì)，

Delphi/InsightII可計(jì)算分子的靜電性質(zhì)。第18頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9.3分子動(dòng)力學(xué)與自由能微擾方法第19頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月熱力學(xué)循環(huán)當(dāng)藥物與受體結(jié)合時(shí)，自由能變化為：第20頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月⊿G的絕對(duì)值難以直接求得，如要比較兩個(gè)藥物D和D’與同一受體R結(jié)合的強(qiáng)度，可用熱力學(xué)循環(huán)計(jì)算：⊿G1和⊿G2可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定，而⊿G3和⊿G4可用自由能微擾計(jì)算第21頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月由熱力學(xué)循環(huán)得：其中K1、K2分別為藥物D和D’與受體的結(jié)合常數(shù)，這樣便可用理論計(jì)算的方法比較兩個(gè)藥物與同一受體的親和性。對(duì)原有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，可用熱力學(xué)循環(huán)計(jì)算⊿⊿G，從中設(shè)計(jì)出與受體結(jié)合得比原化合物好的類(lèi)似物。第22頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月上述熱力學(xué)循環(huán)所計(jì)算的兩個(gè)藥物、抑制劑或其他配體的結(jié)構(gòu)要求比較相似，但在藥物設(shè)時(shí)總希望類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)變化大一些，或能進(jìn)行多基團(tuán)取代，用上述方法計(jì)算就比較困難，這時(shí)可用自由能變化外推法計(jì)算。第23頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月自由能變化外推法是將一個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)逐步變到另一個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)，即D1→D2→…→DM,這時(shí)熱力學(xué)循環(huán)變成：第24頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月計(jì)算自由能變化時(shí)，如果加入自由能的二階和三階導(dǎo)數(shù)，則大大改進(jìn)了分子在水溶液中的偶極距計(jì)算精度。第25頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月自由能計(jì)算在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用應(yīng)用自由能計(jì)算方法，可以計(jì)算藥物-受體相互結(jié)合時(shí)的自由能變化，從而發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合得好的化合物。同時(shí)必須注意，用FEP方法計(jì)算配體-受體相互作用能的前提是配體與同一受體的作用方式應(yīng)相同或相似。第26頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第27頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第28頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9.4結(jié)合自由能的經(jīng)驗(yàn)計(jì)算方法自由能微擾方法計(jì)算結(jié)合自由能比較嚴(yán)格，但取樣困難、計(jì)算量大，力場(chǎng)參數(shù)誤差也會(huì)影響計(jì)算結(jié)果。因此，在三維數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和全新藥物設(shè)計(jì)中，利用自由能微擾方法來(lái)計(jì)算配體與受體的結(jié)合自由能尚未達(dá)到實(shí)用化階段。第29頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月相對(duì)來(lái)說(shuō)，結(jié)合自由能的經(jīng)驗(yàn)計(jì)算具有計(jì)算速度快的優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被應(yīng)用于三維數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和全新藥物設(shè)計(jì)。結(jié)合自由能的經(jīng)驗(yàn)計(jì)算方法將結(jié)合自由能分解為（1）受體與配體之間的靜電作用以及范德華作用；（2）受體與配體在結(jié)合時(shí)構(gòu)象能的變化；（3）結(jié)合時(shí)由于平動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)、振動(dòng)和內(nèi)旋轉(zhuǎn)自由能變化引起的熵的變化；（4）疏水相互作用。第30頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月將結(jié)合自由能寫(xiě)成如下形式：需要注意的是，應(yīng)避免重復(fù)計(jì)算某些效應(yīng)（考慮溶劑化作用時(shí)易引起這個(gè)問(wèn)題）。第31頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一般來(lái)說(shuō)，復(fù)合物的形成過(guò)程中，可能發(fā)生電荷的重新分布，這種電荷的重新分布導(dǎo)致凈吸引力。如果電荷的重新分布是在配體或受體中，稱(chēng)為極化；如果是發(fā)生在配體和受體之間，則稱(chēng)為電荷轉(zhuǎn)移。第32頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月計(jì)算構(gòu)象變化的影響第33頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化在一些復(fù)合物的結(jié)合過(guò)程中，受體的構(gòu)象變化不大，而在另外一些中可能變化很大。蛋白質(zhì)在結(jié)合時(shí)的構(gòu)象變化過(guò)程涉及到疏水表面的包埋（去溶劑化有利于結(jié)合）和構(gòu)象的變化（包括主鏈和側(cè)鏈的構(gòu)象變化，不利于結(jié)合）去溶劑化效應(yīng)可以通過(guò)兩種方法來(lái)計(jì)算：一種是用原子溶劑化參數(shù)；另一種是通過(guò)熱容的變化來(lái)計(jì)算。第34頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）配體構(gòu)象的變化如果假定自由的配體只有一種構(gòu)象，那么配體的自由能變化可以類(lèi)似于受體那樣進(jìn)行處理。但配體一般不會(huì)只有一種構(gòu)象。因此在計(jì)算自由能變化時(shí)，要進(jìn)行系綜平均。第35頁(yè)，課件共41頁(yè)，創(chuàng)作于