藥物制劑新技術(shù)與藥物遞送系統(tǒng)

關(guān)于藥物制劑新技術(shù)與藥物遞送系統(tǒng)第1頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月載體材料1、水溶性載體材料聚乙二醇類PEG聚維酮類PVP表面活性劑類：Poloxamer188有機酸類：枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸糖類與醇類：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇2、難溶性載體材料纖維素類：乙基纖維素聚丙烯酸樹脂類其他類：膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚酸等第2頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月3、腸溶性載體材料纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC

聚丙烯酸樹脂類（三）常用的固體分散技術(shù)1.熔融法載體加熱熔融+藥物混合驟冷固化固體分散體（熔點低的載體）（多個晶核迅速形成）2.溶劑法（共沉淀法）載體+藥物+有機溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固體分散體（熔點高的載體）3.溶劑-熔融法藥物+溶劑溶解+熔融的載體混合驟冷固化（小劑量液體藥物）（少量）第3頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法

藥物+載體+溶劑溶解噴霧干燥5.溶劑-冷凍干燥法藥物+載體+溶劑溶解冷凍干燥6.研磨法藥物+載體研磨固體分散體（小劑量藥物）（降低藥物的粒度，藥物與載體氫鍵結(jié)合）（四）固體分散體的類型1.簡單低共熔混合物（熔融法易得）2.固體溶液（熔融法可得）3.共沉淀物（溶劑法易得）（五）固體分散體的物象鑒定1.溶解度及溶出速率；2.熱分析法；3.X射線衍射法；4.紅外光譜法；5.核磁共振法第4頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲線1為布洛芬；2為PVP；3為布洛芬-PVP共沉淀物第5頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月硝苯地平-PVPK30固體分散體的X-衍射圖a)硝苯地平，b)PVPK30，，c)硝苯地平與PVPK30的物理混合物，d)硝苯地平固體分散體第6頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）、固體分散體的速效與緩釋原理1、速效原理藥物的分散狀態(tài)：(1)分子狀態(tài)分散(2)膠體、無定型、微晶藥物溶出速度：分子狀態(tài)分散>膠體、無定型>微晶載體材料對藥物溶出的促進作用(1)載體材料提高藥物的可潤濕性可溶性載體PVP、PEG(2)載體材料保證了藥物的高度分散性(3)載體材料對藥物有抑晶性2、緩釋原理疏水性、脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)減緩藥物溶出和釋放第7頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月二、包合技術(shù)包合技術(shù)是指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusioncompound)的技術(shù)。包合物主分子host－－包合材料客分子guest－－藥物溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液體藥物粉末化，不良氣味被掩蓋釋放速率可調(diào)節(jié)藥物要求：原子數(shù)>5；稠環(huán)數(shù)<5；MW＝100～400；熔點<250C溶解度<10g/L包合物分類：按主分子構(gòu)成－－多分子、單分子、大分子包合物按幾何形狀－－管形、籠形、層狀包合物第8頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月包合物的特點和應用1)改變藥物的溶解性，調(diào)節(jié)藥物釋放速度，提高藥物生物利用度。洋地黃毒甙與β-CD包合制成的片劑，溶出速率比洋地黃毒甙(未包合)片大100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。吲哚美辛是一種良好的非甾體抗炎藥，具有解熱，鎮(zhèn)痛及消炎作用。但水溶性極低，且胃腸道反應較大，吲哚美辛經(jīng)β-CD包合后可改進溶出度及提高生物利用度。第9頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)口給予吲哚美辛在狗體內(nèi)測得的藥動學參數(shù)參數(shù)吲哚美辛膠囊吲哚美辛-β-CD包合物膠囊原料藥粉冷凍干燥制備血藥達峰時間(h)21血藥峰濃度(μg/mL)2.692.64濃度時間曲線下面積((h.μg/mL)13.7920.86相對生物利用度(%)100.0151.0第10頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月2)提高藥物的穩(wěn)定性。主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。將藥物裝入其空穴中，可保護藥物不被水解，氧化和光解等，易揮發(fā)的藥物包合后減少揮發(fā)。如硝基苯金剛烷酸鹽在空氣中易被氧化分解，用β-CD包合，被氧化分解的程度只為原藥的1/283)使液態(tài)藥物粉末化,便于加工成其他劑型將柴胡揮發(fā)油進行β-CD包合，包合物溶液和單一柴胡揮發(fā)油水溶液的穩(wěn)定性比較延長了約82％4）掩蓋不良氣味，減輕局部刺激，降低不良反應大蒜油，臭、刺激。雷公藤具有顯著的抗炎、免疫抑制作用,臨床應用廣泛。用-CD包合后,降低其毒性,提高療效5）調(diào)節(jié)釋藥速度：將樟腦、薄荷腦、桉葉油與-CD制成包合物,倒入沸水中,揮發(fā)性藥物可以比較均勻地釋放出來第11頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月包合材料1.單分子包合物的包合材料有：環(huán)糊精，蛋白質(zhì)，纖維素，石墨等環(huán)糊精（cyclodextrin,CYD）－－α-CYD/β-CYD/γ-CYD環(huán)糊精衍生物：水溶性（羥丙基取代環(huán)糊精）；疏水性環(huán)糊精衍生物2、多分子包合物，構(gòu)成管狀或籠狀包合物。形成管狀空間的包合材料有：尿素，硫脲，去氧膽酸，形成籠狀的材料有：對苯二酚，苯酚等；尿素形成的是管狀空間，對苯二酚形成的是籠狀包合物。3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝膠，硅膠等，是一些可以形成多孔結(jié)構(gòu)的天然的或合成的大分子物質(zhì)，所形成的空穴也可以容納一定的客分子第12頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月β-環(huán)糊精中葡萄糖連接方式

第13頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)示意圖藥物：糊精＝1:1藥物：糊精＝1:2第14頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月包合物的制備方法1、飽和水溶液法－－共沉淀法2、研磨法3、冷凍干燥法4、噴霧干燥法原理都是利用溶解度的差異，先讓藥物和包合材料分別溶解，或者其中之一溶解，將另外一個加入其中，主客體相遇并且發(fā)生相互作用之后，包合物的溶解度下降，從而從溶液中析出，經(jīng)過分離干燥即可得到。

包合物的驗證X射線衍射、紅外、核磁共振、熒光光度法、熱分析、圓二色譜、溶出速率第15頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月控緩釋制劑（sustained-releaseandcontrolled-releasepreparation）1、緩釋制劑：用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到延緩藥效目的的制劑。2、控釋制劑：藥物能在設(shè)定的時間內(nèi)自動以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定的維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。制成控緩釋制劑的目的：獲得穩(wěn)定持久平穩(wěn)的血藥濃度曲線，達到更好的治療效果。控緩釋給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)以及靶向給藥系統(tǒng)構(gòu)成了現(xiàn)代藥物傳遞系統(tǒng)（moderndrugdeliverysystem）。第16頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）國內(nèi)外緩控釋制劑研究開發(fā)方向1.口服緩控釋制劑控釋微丸劑及其片劑、膠囊劑骨架型控釋片包衣骨架片多層控釋片滲透性控釋片胃滯留型控釋制劑離子交換樹脂復合物2.腔道粘膜吸收控釋制劑口腔粘膜鼻粘膜眼粘膜宮腔粘膜3、透皮吸收4、靶向給藥系統(tǒng)第17頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）緩釋、控釋制劑的特點優(yōu)點：1.對半衰期短的藥物或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，使用方便提高病人的順從性，適于長期服藥慢性疾病患者。2.使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減少峰谷現(xiàn)象，有利于減低藥物的毒副作用。3.可減少用藥的總劑量，用最小劑量達到最大藥效。缺點：1、調(diào)節(jié)給藥方案缺乏靈活性。2、按正常人的動力學參數(shù)設(shè)計處方，未考慮患者。3、設(shè)備和工藝復雜，價格貴。第18頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）對藥物的要求下列情況一般不宜制成口服緩釋、控釋制劑：1.劑量很大（>1g），需服用很大劑量，不方便。2.半衰期很短（<1h）（硝酸甘油例外），半衰期很長（>24h）（安定例外）。3.治療窗很小的藥物，需精密調(diào)節(jié)劑量，易出危險。4.不溶于胃腸道內(nèi)或不能有效吸收的藥物，吸收受溶出限制，吸收少。5.具有特定吸收部位的藥物。（維生素B2），吸收不完全。6.抗生素類藥物，抗菌效果依賴于峰濃度。第19頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）常見的緩控釋制劑1.抗心律失常藥Anti-arrhythmia2.抗心絞痛藥Anti-anginacordis3.抗高血壓藥Anti-hypertensiveagent4.抗哮喘藥Anti-asthmaticagent5.Antihistamine,anti-allergicagent抗組織胺藥6.Antipyreticandanalgesic解熱鎮(zhèn)痛7.抗癲癇藥Anti-epileptic,anti-wnvulsant8.抗?jié)兯嶢nti-ulcerative9.Potassiumchloride,Ferroussulfate10.Hormone激素（慎用）潑尼松等不能做成緩釋劑，會導致機體內(nèi)器官萎縮11.Anti-blotic抗生素（慎用）抗菌類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩控釋制劑12.Anti-depressant抗憂郁藥Anti-psychotic抗精神失常藥LithiumcarbonateLi2CO3抗躁狂第20頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法1、溶出原理Noyes-Whitney溶出速度公式：dc/dt=SD(Cs-C)/Vh

制成溶解度小的鹽或酯（如青霉素普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽、睪丸素丙酸酯或庚酸酯等）與高分子化合物生成難溶性鹽（如N-甲基阿托品鞣酸鹽等、魚精蛋白鋅胰島素、海藻酸與毛果蕓香堿的鹽（眼用）等）控制粒子大?。Ｗ哟笮∵m當增大）將藥物包藏于溶蝕性骨架中（脂肪、蠟類為基質(zhì)，釋放速度與脂肪酸酯被水解的難易有關(guān)）將藥物包藏于親水性高分子骨架中（親水性高分子材料為骨架制成片劑，高分子材料吸水膨脹形成凝膠層，藥物通過凝膠層擴散到表面而溶于體液中）2、擴散原理Fick’s擴散第一定律：dM/dt=ADK⊿C/L第21頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纖維素包衣的微囊或小丸）（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纖維素（不溶）與甲基纖維素（可溶）混合包衣，藥物從水溶性材料溶解形成的小孔中擴散）水不溶性骨架片(骨架形成彎曲的孔道，藥物從孔道中擴散，釋放符合Higuchi方程)增加粘度以減少擴散速率（注射劑、液體藥劑）制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔徑及彎曲度等決定藥物的釋放速率）制成植入劑（不溶性藥物埋植給藥）制成藥樹脂（解離型藥物）制成乳劑（水溶性藥物制成w/o乳劑）3、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合4、滲透壓原理（零級釋藥，均勻恒速，與pH無關(guān)）5、離子交換作用第22頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（七）、緩釋、控釋制劑的設(shè)計1、影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計的因素理化因素：劑量大小

pKa、解離度、水溶性分配系數(shù)穩(wěn)定性2.設(shè)計要求1）生物利用度：為普通制劑的80%-120%，（胃與小腸吸收）12小時，（大腸也吸收）24小時服一次。2）峰濃度(Cmax)與谷濃度(Cmin)之比小于或等于普通制劑，即波動百分數(shù)要小。（半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物）12小時服一次，（半衰期長、治療指數(shù)寬的藥物）24小時服一次。生物因素：生物半衰期吸收代謝第23頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（八）、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1、骨架型緩釋、控釋制劑骨架型制劑是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿＃?）凝膠骨架片親水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的溶出速度，達到緩釋或控釋的作用。遇水形成凝膠后，藥物可通過凝膠層擴散釋放，也可隨著凝膠層的逐步溶蝕而釋放。凝膠全部溶完，藥物全部釋放，生物利用度高。常用材料：天然膠：海藻酸鈉、瓊脂、西黃耆膠等、果膠、角叉菜膠、瓜耳樹膠、刺槐豆膠纖維素衍生物：MC、HEC、HPMC（4000cps）、羧甲基纖維素鈉（CMC－Na）非纖維素多糖：殼多糖、半乳糖甘露聚糖丙烯酸樹脂、聚乙烯醇（PVA）、聚羧乙烯等影響藥物從骨架中釋放的因素：聚合物的用量、類型、粒徑，片劑的大小、形狀、壓片力，藥物的溶解度，制粒方法等。第24頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）蠟質(zhì)骨架片是蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯等物質(zhì)形成骨架，藥物從骨架中的釋放是由于這些材料的逐漸溶蝕，藥物通過孔道擴散與蝕解控制釋放。常用材料有巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。這類骨架片是通過孔道擴散與蝕解控制釋放，部分藥物被不穿透水的蠟質(zhì)膜包裹?？杉尤氡砻婊钚詣┮源龠M其釋放。通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用。熔點過低或太軟的材料不易制成物理性能優(yōu)良的片子。第25頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月舉例：硝酸甘油緩釋片處方：硝酸甘油(10%乙醇溶液2.95ml)0.26g硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.1g微晶纖維素5.88g微粉硅膠0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸鎂0.15g共制100片制法:（1）將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60℃，使熔。將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1h。（2）上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置20min，待成團塊時，用16目篩制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本產(chǎn)品12h釋放76%。開始1h釋放23%，以后呈勻速釋放，接近零級。第26頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）不溶性骨架片指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料等，這些材料與藥物混合制成片劑形成骨架。藥物宜水溶性。胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過骨架中錯綜復雜的極細孔徑的通道，緩緩向外擴散而釋放，在藥物的整個釋放過程中，骨架幾乎沒有改變，隨大便排出。常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、乙基纖維素等。此類片子有時釋放不完全，大量藥物包含在骨架中，大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片，這類骨架片現(xiàn)應用不多。例如：對乙酰氨基酚緩釋片乙酰氨基酚82kg硬脂酸12.4kg10%的乙基纖維素乙醇溶液25kg硬脂酸鎂適量第27頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月取對乙酰氨基酚82kg，在攪拌下加入12.4kg硬脂酸，加熱至50～60℃溶融，加入10%的乙基纖維素乙醇溶液25kg，攪拌10～15min使成團塊，制粒，35～40℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合壓片?？蒯屜匏俨襟E是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架的溝槽中擴散出來，故孔道擴散為限速步驟，釋放符合Higuchi方程。其生物利用度取決于藥物與緩釋聚合物的比例，氯化鉀、普魯卡因等藥物均可制成這類緩釋片。（4）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片1）不同釋放速度的顆粒混合壓片2）微囊壓制片3）小丸混合壓片（5）胃內(nèi)滯留片胃內(nèi)滯留片是指一類能滯留于胃液中延長藥物釋放時間，改善藥物吸收，有利于提高生物利用度的片劑。目前多數(shù)口服控釋或緩釋片劑在其吸收部位的滯留時間僅有2～3小時，而制成胃內(nèi)滯留片后可在胃內(nèi)滯留時間5～6小時，并具有骨架釋藥特性從而進一步提高了某些藥物的生物利用度，可視為一種特殊的骨架片。呋喃唑酮胃漂浮片。第28頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月1）胃內(nèi)滯留片的藥物特性①藥物的效能高，劑量范圍小，在片劑中的比例一般為全片的5～50%，不影響片劑在胃內(nèi)的滯留時間；②藥物在酸性條件下穩(wěn)定，且宜于在酸性條件下溶解吸收的藥物，如美托洛爾等；③胃酸分泌抑制劑，如雷尼替??；④胃部治療藥物，如呋喃唑酮；⑤在小腸上部特定吸收部位的藥物，如VB2；⑥半衰期短，一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時。2）骨架材料親水膠體骨架材料：HPMC、EC、PVP、PVA等。為提高滯留能力,加入疏水性而相對密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類。（6）生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。加強藥物與黏膜接觸的緊密性及持續(xù)性。普萘洛爾生物黏附片。（7）骨架型小丸：三種骨架類型與骨架片類型相同。第29頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月2、膜控型緩釋、控釋制劑(包衣技術(shù))（1）常用緩釋包衣材料乙基纖維素（Ethylcellulose）聚丙烯酸樹脂（polyacylicresin）：本品具有各種溶解性能的類型的產(chǎn)品，如胃溶型的、腸溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。代表性產(chǎn)品有Rohm公司（羅姆）生產(chǎn)的Eudragit優(yōu)特奇腸溶型:I號為(pH6以上)，II號為(pH6以上),III號(pH7以上)醋酸纖維素（celluloseacetate）腸溶材料蟲膠、玉米朊、鄰苯二甲酸酞酸酯（CAP）、EudragitL和S、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（polyvinylacetatephthalate,PVAP）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯（hydroxypropylmethylcellulosephthalate,HPMCP）、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素（hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate,HPMCAS）。硅酮彈性體（siliconeelastomer硅橡膠）交聯(lián)海藻酸鹽：海藻酸鈉+氯化鈣海藻酸鈣第30頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）包衣膜的處方組成包衣成膜材料：形成具有一定滲透性和機械強度的衣膜增塑性：水溶性增塑劑，脂溶性增塑劑，一般增塑劑的量是被增塑材料的10～30%（g/g）。溶劑（或分散介質(zhì)）：有機溶劑、水致孔劑：水溶性物質(zhì)，不溶性固體等抗粘劑：滑石粉、硬脂酸鎂、SiO2、TiO2等，抗粘劑的用量一般為包衣液體積的1%～3%。著色劑、避光劑、消泡劑常用二甲基硅油其他：穩(wěn)定劑如十二烷基硫酸鈉（3）種類微孔膜包衣片不溶性聚合物（醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀酸樹脂）等為包衣材料，加入致孔劑（如PEG、PVP、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽等水溶性物質(zhì)，或水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅，或藥物等）一般也可加入增塑劑（如蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯）在片劑上包衣。第31頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月膜控釋小片：藥物與輔料用常規(guī)方法制粒，壓成3mm小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊。腸溶膜控釋片：藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層膜控釋小丸：由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成。滲透泵片：利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片和滲透植入劑，它們均能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物。美國Alza公司首先開發(fā)了滲透泵片，并于1970年有產(chǎn)品上市，稱為OROS。滲透泵片在體內(nèi)釋藥的最大的特點，除均勻恒速外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間的影響，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。第32頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月例如:維拉帕米滲透泵片維拉帕米滲透泵片（單室，1日1~2次）（水溶性白色結(jié)晶性粉末），鈣通道阻滯劑，用于治療心律失常和心絞痛片芯處方：藥物鹽酸維拉帕米（40目）2850g滲透壓活性物質(zhì)甘露醇（40目）2850g促滲透聚合物聚環(huán)氧乙烷（40目，Mr500萬）60g粘合劑聚乙烯吡咯烷酮120g黏合劑溶劑乙醇1930ml潤滑劑硬脂酸115g包衣液處方（用于每片含120mg的片芯）醋酸纖維素（乙?；?9.8%）147.25g

醋酸纖維素(乙?；?2%）17.75g

羥丙基纖維素22.5g

聚乙二醇33504.5g

二氯甲烷1755ml

甲醇735ml第33頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月制備工藝制片：片芯制備：將前三種組合置于混合器中混合5min；將PVP溶于乙醇中，緩緩加至上述混合組分中，攪拌20min，過10目篩制粒，于50℃干燥18hr，經(jīng)10目篩整粒后，加入硬脂酸混勻，壓片。包衣：用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣，進液速率為20ml/min，包至每個片芯上的衣膜增重為15.6mg，將包衣片置RH50%，50℃的環(huán)境中，存放45～50小時，再在50℃干燥箱中干燥20～25hr。打孔：在包衣片上，于片劑上下兩面對稱處打一釋藥小孔，孔徑為254m，釋藥速率：7.1～7.7mg/hr，釋藥持續(xù)時間17.8～20.2hr。第34頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月口服定時制劑（Time-controlleddrugdeliverysystem,TCDDS）

口服定時給藥系統(tǒng)的設(shè)計是基于時間藥理學和時辰藥物動力學的原理，由于這種制劑的藥物釋放能夠在特定的時間釋放計算的劑量，因此，這種給藥制劑也叫做生物鐘（TimeClock），或脈沖式給藥制劑。疾病的晝夜波動：心臟病的發(fā)作多在早晨5～8點鐘出現(xiàn)，腦梗死和急性心肌缺血也多發(fā)生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的發(fā)作多發(fā)生在深夜至黎明前這段時間；一些細菌感染多發(fā)生在上午，而病毒性的感染則多發(fā)生在下午。優(yōu)點：藥物一般在小腸或結(jié)腸釋放，可避免肝臟首過作用，提高藥物生物利用度；減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性；在疾病發(fā)作時才釋放，可避免機體因長時間處于高濃度藥物而產(chǎn)生耐藥性。藥物要求：發(fā)作有節(jié)律性、而且不需長時間維持體內(nèi)恒定藥物濃度，如治療局部缺血心臟疾病的抗心絞痛和抗心率不齊藥物、抗哮喘的支氣管擴張藥物以及抗震顫藥物等第35頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月制備技術(shù)：利用包衣層控制脈沖釋藥的時間制劑包括兩個部分，一是含活性藥物成分的制劑核心，此丸芯可以是片劑或微丸；二是包衣層，可以是一層或多層，這個衣層可阻滯藥物從核心中釋放，脈沖釋藥時間由衣層厚度來決定（1）由衣膜的溶蝕或膨脹控制脈沖釋藥時間衣層主要由HPMC等可膨脹聚合物構(gòu)成，還可含有高聚糖類化合物如凝膠、蔗糖、聚乙二酵等可滲透性材料。藥物釋放分別受衣層溶蝕和藥物通過凝膠層的擴散率所控制（2）由衣膜的破裂控制脈沖釋藥時間衣膜由透水性差的材料如乙基纖維素（EC）、聚氯乙烯等構(gòu)成。一層衣膜的脈沖制劑，其片心或丸心中含崩解劑；有二層衣膜的，其內(nèi)衣層為可膨脹型聚合物組成的膨脹層。崩解劑或可膨脹聚合物吸水后產(chǎn)生膨脹力，便衣膜破裂。如硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸，選用的是低取代羥丙基纖維素（L-HPC）作為內(nèi)衣層，EC作為外層控釋膜材料第36頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）由衣膜的pH敏感性控制釋藥時間用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作為包衣材料。（4）由衣膜的滲透性控制釋藥時間衣膜由pH不依賴性低滲透型的聚合物如EudragitRS組成，丸心中含有機酸和藥物2.利用與衣層無關(guān)的滲透泵機制控制脈沖釋藥的時間塞爾公司開發(fā)的維拉帕米滲透泵制劑采用了這種方法，是第一個也是唯一的高血壓和心絞痛的時辰治療藥物制劑。病人睡前口服，藥物于服用5小時后開始釋放。這種滲透泵片的基本組成有片心、半滲透膜包衣和釋藥小孔3部分。3.利用親水凝膠溶脹產(chǎn)生的力控制脈沖釋藥的時間

塞爾公司開發(fā)的另一種帶水溶性凝膠塞的膠囊（Pulsincap），可以在服用后某一特定時間或在胃腸道的特殊部位釋放。Pulsincap膠囊有一個水不溶性的膠囊體，并在膠囊徑口上帶有一枚水溶性凝膠塞，水溶性蓋套在膠囊體上，此蓋溶于胃液或腸液后使凝膠塞暴露，吸水膨脹后產(chǎn)生外推力。在一特定時間后，膠囊體再也容不下凝膠塞了．于是凝膠塞從囊體中脫離，釋放出囊體中的內(nèi)容物。第37頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月脈沖釋藥膠囊的結(jié)構(gòu)示意圖第38頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月4.利用外界刺激控制脈沖釋藥的時間（1）電化學控制脈沖式給藥系統(tǒng)（2）熱控制脈沖式給藥系統(tǒng)：利用熱敏凝膠（N-異丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成（3）其它類刺激控制脈沖式給藥系統(tǒng)第39頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月口服定位制劑口服后依靠胃腸道的環(huán)境或劑型自身的特性，能滯留在胃腸道某個特定的部位。目前研究最多的是胃內(nèi)滯留給藥劑型（Gastricretentiondosage-forms）和結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（Colontargetingdrugdeliverysystem）。優(yōu)點：（1）藥物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；（2）靶位藥物濃度高，療效提高，同時避免藥物對非病變部位的毒副作用；（3）降低個體差異造成的藥物吸收波動。胃內(nèi)滯留給藥制劑胃的生理特點運動方式包括緊張性收縮和蠕動運動，食物在胃內(nèi)的滯留時間與其物理特性以及所含的能量有關(guān)第40頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月2.胃內(nèi)滯留制劑的分類（a）利用劑型的低密度，通過胃內(nèi)漂浮實現(xiàn)胃內(nèi)滯留的制劑；（b）利用劑型的高密度讓其沉于胃底部，達到胃內(nèi)滯留（c）通過胃內(nèi)膨脹使劑型的體積大于幽門來實現(xiàn)胃內(nèi)滯留的制劑；（d）利用劑型與胃壁的黏附作用通過胃內(nèi)黏附實現(xiàn)滯留的制劑；（e）在制劑中加入磁響應材料，通過體外磁力作用來實現(xiàn)胃內(nèi)滯留制劑；（f）同時服用延緩胃排空的輔料或藥物，延長劑型在胃內(nèi)的滯留時間第41頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月3、適用性①藥物效能高、劑量小，含量一般為片重的5％~50％②在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，如美托格爾、諾氟沙星等；②某些通過與胃壁細胞膜上的受體結(jié)合而抑制與胃酸分泌有關(guān)的腺苷酸環(huán)化酶活性的胃酸分泌抑制劑，如雷尼替丁等；④胃部治療藥物，如某些通過抑制胃粘膜上的幽門螺旋桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎作用的藥物，如呋喃唑酮等，以及一些治療胃食管反流的局部作用藥物；⑤在胃和小腸上部有吸收窗的藥物，如維生素B2等；⑧其它半衰期短、一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時間要求的藥物。第42頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月胃內(nèi)滯留制劑制備胃內(nèi)漂浮型滯留制劑：①加入輕體材料，包括：單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、蜂蠟以及礦物油等；②采用膨脹材料，這些材料遇水后迅速水化膨脹，導致漂浮片的密度降低；③加入可以和胃酸反應生成氣體的發(fā)泡劑，如NaHCO3，MgCO3等胃內(nèi)膨脹型滯留制劑：人幽門的直徑為12.8±7mm，其功能是作為機械閥門來控制體積較大顆粒物體的排出，通過劑型變大來延長胃內(nèi)滯留時間第43頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月迅速膨脹滯留型制劑的作用機理：服用前，藥物（A）被包裹在吸水膨脹材料（B）中，外部有一層聚合物保護膜，也有控制藥物釋放的作用。服用后，膨脹材料（B）膨脹至彈性膜（C），藥物從膜（C）中釋放出來第44頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月3、胃內(nèi)黏附滯留制劑藥物借助于某些高分子材料對生物黏膜產(chǎn)生的特殊粘合力而黏附于黏膜上皮部位，從而延長藥物在靶部位的停留和釋放時間，促進藥物吸收，提高藥物生物利用度4、磁定位胃內(nèi)滯留制劑通過體外的磁場將制劑定位在胃部1磁鐵；2蠟質(zhì)層；3內(nèi)包衣層；4外包衣層第45頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)腸靶向定位給藥制劑結(jié)腸給藥目的：一是讓藥物在結(jié)腸局部發(fā)揮作用，二是使那些易被小腸酶破壞的藥物（如胰島素等）能避開結(jié)腸上端酶的破壞，而在結(jié)腸部位吸收，通過血液運輸再發(fā)揮全身作用。生理特點：（1）從十二指腸到小腸再到結(jié)腸，整個過程pH逐漸遞增；（2）藥物在小腸相對穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運時間；（3）高濃度的腸道微生物；（4）結(jié)腸中水分少，內(nèi)容物稠度高，所受壓力大。1、pH依賴型釋藥系統(tǒng)2、微生物酶降解釋藥系統(tǒng)3、時間依賴型釋藥系統(tǒng)4、壓力依賴型給藥系統(tǒng)第46頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月1、pH依賴型釋藥系統(tǒng)通過pH敏感材料進行包衣的方法來實現(xiàn)，腸溶型聚丙烯酸酯是良好的結(jié)腸靶向包衣材料，如德國Rohm公司產(chǎn)品EudragitL和EudragitS2、微生物酶降解釋藥系統(tǒng)偶氮降解酶和多糖酶在結(jié)腸的存在，利用偶氮聚合物和多糖類聚合物3、時間依賴型釋藥系統(tǒng)食物在小腸段的轉(zhuǎn)運時間相對恒定（3～4ｈ），時間依賴型結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)的生理基礎(chǔ)4、壓力依賴型給藥系統(tǒng)結(jié)腸內(nèi)容物呈較硬的固體狀態(tài)，在腸道蠕動對物體產(chǎn)生的直接壓力下容易使衣膜或片體破裂第47頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)境敏感給藥系統(tǒng)制劑

分類：（1）開環(huán)式脈沖釋藥制劑是通過外界因素的變化來調(diào)控藥物的釋放，如磁力、超聲波、熱、電流；（2）閉環(huán)式脈沖釋放技術(shù)是通過體內(nèi)信息反饋機制，不需要借助外界的因素來調(diào)控。pH敏感型水凝膠及其制劑溫度敏感型水凝膠及其制劑溫度和pH雙重敏感型水凝膠第48頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月緩釋、控釋制劑體內(nèi)體外評價體外釋放度試驗1.溶出度試驗：轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法。2.釋放度試驗：轉(zhuǎn)籃法、槳法、轉(zhuǎn)瓶法、流室法。3.取樣點的設(shè)計與釋放標準：第一點，0.5h-2h，釋放量小于30%，有無突釋效應第二點，4h-6h，釋放量約50%，確定釋藥特性第三點，7h-10h，釋放量大于75%，釋藥是否完全。體內(nèi)試驗生物利用度和生物等效性：單次給藥與多次給藥體內(nèi)外相關(guān)性第49頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月四、植入劑與新型注射給藥系統(tǒng)（一）植入劑（Implant）是一種供腔道或皮下使用的具有緩控釋性能的無菌固體制劑，由藥物與賦形劑或不加賦形劑經(jīng)熔融、壓制或模制而成。分類：膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。1、特點與其它常規(guī)的給藥方法相比，植入控釋給藥系統(tǒng)具有以下特點。避免首過效應可以維持長時間的藥物療效增加藥物釋放的靶區(qū)控制可應用的藥物范圍較大生物活性增強缺點：小型手術(shù)、移動、價格第50頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月2、應用避孕治療關(guān)節(jié)炎與骨感染抗腫瘤降血糖心血管疾病戒毒第51頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月醋酸亮丙瑞林植入劑（ViadurTM）是一種無菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌亮丙瑞林植入劑的截面圖第52頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）新型注射給藥系統(tǒng)：將藥物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再進行皮下或腔道注射的給藥系統(tǒng)1、特點：不需要手術(shù)將制劑植入體內(nèi)，也不需在釋藥量不足時手術(shù)將載體取出，可較長時間保持血液中的有效藥物濃度。（1）微球載體：常用的生物降解性高分子材料有聚乳酸（PLA）、聚ε-己內(nèi)酯（PCL）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）等，天然材料有聚氨酸酸、膽固醇及膠原等。藥物以多種形式包在降解材料中，隨著藥物的不斷釋放，載體在體內(nèi)環(huán)境中被緩慢降解、吸收，因此不需要手術(shù)取出（2）凝膠載體熱塑膏：將熔融的載藥系統(tǒng)注入人體后，體溫條件下在用藥部位形成凝膠，生物降解的熱塑膏可由丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯（PCL）等單體制備第53頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月原位交聯(lián)凝膠：給藥體系注入體內(nèi)后，通過化學反應形成固態(tài)凝膠，熱、光及小的陽離子與聚合物陰離子間作用引發(fā)的自由基反應均可導致原位凝膠的形成。如藻酸鈉水溶液可在眼內(nèi)形成凝膠，而不需要加入另外的二價鈣離子或高價陽離子。人眼內(nèi)的氯化鈉濃度為0.008%(w/v)，在這個濃度下藻酸鹽-毛果蕓香堿溶液即可形成凝膠，使毛果蕓香堿緩慢釋放原位沉淀聚合：除去溶劑、改變溫度及改變pH均可引發(fā)沉淀聚合反應

第54頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月五、靶向制劑(targetingdrugsystem)定義：靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)，指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性的濃集于靶器官、靶組織、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。其意義是提高藥物療效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順從性。分類1.從靶部位分類第一級：靶組織或靶器官第二級：靶細胞第三級：細胞內(nèi)特定部位2.按方法分類被動靶向制劑：微粒型給藥系統(tǒng)靜脈注射進入體內(nèi)后即被巨嗜細胞作為外界異物吞噬，靶向到肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞豐富的組織中（粒徑<7m）；粒徑>7m時主要被肺部截留。脂質(zhì)體、（注射）乳劑、微球、納米球和納米囊等屬于被動靶向制劑。第55頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月主動靶向制劑：用修飾藥物的載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。載體是受體的配體、單克隆抗體、對體內(nèi)某些化學物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等。修飾的藥物載體、前體藥物等為主動靶向制劑。物理化學靶向制劑：用某些物理和化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。磁性靶向制劑，熱敏靶向制劑，pH敏感靶向制劑，栓塞靶向制劑。（一）被動靶向制劑1、脂質(zhì)體定義：由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的大小可以從幾十個納米到幾十個微米，在脂質(zhì)體的水相和膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)。1988年第一個脂質(zhì)體制劑，即含益康唑的脂質(zhì)體凝膠“PevarylLipogel”在瑞士由CILAG制藥公司注冊，現(xiàn)已在瑞士、意大利、比利時和挪威等國上市銷售。1990年底第一個上市的脂質(zhì)體注射型藥物輸送系統(tǒng)是兩性霉素B制劑(AmBisome?，美國NeXstar制藥公司)，首先在愛爾蘭得到批準上市銷售，隨后在歐洲上市1995年底第一個抗癌藥物脂質(zhì)體一阿霉素脂質(zhì)體(Doxil?,美國SEQUUS制藥公司)在美國獲得FDA(FoodandDrugAdministration)批準。隨后，此產(chǎn)品在歐洲獲得批準。

第56頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月磷脂由一個親水的頭部和兩個疏水的尾部組成。頭部由磷酸骨架與水溶性分子如膽堿、絲氨酸等酯化形成，可以溶于水；向下延伸的兩條平行尾部是脂肪酸鏈，每條鏈有10—24個碳原子和0—6個雙鍵，不溶于水。膽固醇是自然界膜中的另一類重要的組成成分。屬于雙親性分子，但是親油性大于親水性。膽固醇本身不形成脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，但它能嵌入磷脂膜，羥基基團朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈第57頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）脂質(zhì)體的特點：1）靶向性和淋巴定向性：巨嗜細胞吞噬。2）緩釋性：減少腎排泄和代謝，延長藥物在血液中的滯留時間。3）細胞親和性與組織相容性：結(jié)構(gòu)類似生物膜，易吸附于靶細胞周圍4）降低藥物毒性：心、腎等器官藥物累積量少5）提高藥物穩(wěn)定性：脂膜保護作用。第58頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月

SUVLUVMUVMVL20-100nm100-500nm0.1-5m1-100m不同類型脂質(zhì)體的比較

分類：按結(jié)構(gòu)第59頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月按性能：普通脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體（1）空間穩(wěn)定脂質(zhì)體或長循環(huán)脂質(zhì)體被神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1）、磷脂酰肌醇（PI）、聚乙二醇（PEG）、聚丙烯酰胺（PPA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等在脂質(zhì)體表面高度修飾，交錯重疊覆蓋在脂質(zhì)體表面，形成致密的構(gòu)象云。這種立體保護作用取決于聚合物的柔性，位阻保護脂質(zhì)體不被血液中的調(diào)理素（opsonin）識別、攝取，從而使脂質(zhì)體清除速率減慢，血液中駐留時間延長，使藥物作用時間延長阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體與游離阿霉素兩種制劑給予癌癥患者后的血藥曲線，當阿霉素的劑量為50mg/m2時，阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體的半衰期為45小時，而游離阿霉素的半衰期僅為10分鐘。

第60頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）熱敏脂質(zhì)體由Tc稍高于體溫的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，其藥物的釋放對溫度具有敏感性。熱敏脂質(zhì)體的特點是在受熱時，可將包封藥物釋放至無內(nèi)吞作用的靶細胞，這種熱釋放取決于脂質(zhì)體的Tc。熱敏免疫脂質(zhì)體是在熱敏脂質(zhì)體膜上用交聯(lián)法接上抗體而成，也可同時完成抗體結(jié)合和水性溶質(zhì)的包封，如阿糖胞苷熱敏免疫脂質(zhì)體等。

第61頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）pH敏感脂質(zhì)體若干動物和人體腫瘤間質(zhì)液的pH比正常組織低，設(shè)想組成的脂質(zhì)體能在低pH范圍內(nèi)釋放藥物，因而設(shè)計了pH敏感脂質(zhì)體（又稱為酸敏感脂質(zhì)體）。對pH敏感的類脂有N—十六酰L—高半胱氨酸(PHC)和游離的高半氨酸。將這種脂質(zhì)體與脂質(zhì)-抗體融合或與抗體片段交聯(lián)，能得到pH敏感免疫脂質(zhì)體第62頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）光敏脂質(zhì)體光敏脂質(zhì)體是將光敏物質(zhì)的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)用來進行光學治療。當在一定波長的光照射時，脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物。制備了含胡蘿卜素或全反視黃醇的光敏脂質(zhì)體，光照后可發(fā)生不可逆光反應，從而影響膜的流動性。增加其通透性。第63頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）免疫脂質(zhì)體摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質(zhì)體稱為免疫脂質(zhì)體（6）多糖被復脂質(zhì)體在脂質(zhì)體雙分子層中摻入多糖或糖脂后稱之為多糖被復脂質(zhì)體糖基物質(zhì)有：唾液糖蛋白、N-十八酰二氫乳糖腦苷．神經(jīng)節(jié)苷巖藻糖，半乳糖、甘露(聚)糖衍生物、右旋糖苷、支鏈淀糖、出芽短梗孢糖(CHP）等(a)糖基不同可改變脂質(zhì)體的組織分布；脂質(zhì)體穩(wěn)定化和構(gòu)造強化；有利于與抗體交聯(lián)反應進行。（7）其他：聚合膜脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、前體藥物脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等。第64頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月脂質(zhì)體的制法磷脂與水相互作用的結(jié)果是磷脂膜自發(fā)形成囊泡，因此制備脂質(zhì)體所強調(diào)的不是脂質(zhì)體的形成或組裝，而是如何形成適當大小、適當結(jié)構(gòu)、包封率高的囊泡，而且所包封的物質(zhì)在形成脂質(zhì)體后不漏出。－－應用性能良好的脂質(zhì)材料。制備脂質(zhì)體的所有方法都包括3-4個基本步驟：①磷脂、膽固醇等脂質(zhì)與所要包裹的脂溶性物質(zhì)溶于有機溶劑形成脂質(zhì)溶液，去除少量不溶性成分或超濾降低致熱源，然后在一定條件下去除溶解脂質(zhì)的有機溶劑使脂質(zhì)干燥形成脂質(zhì)薄膜。②使脂質(zhì)分散在含有需要包裹的水溶性物質(zhì)的水溶液中形成脂質(zhì)體。③純化形成的脂質(zhì)體。④對脂質(zhì)體進行質(zhì)量分析。第65頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月薄膜分散法，這是最早而至今仍常用的方法。將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機溶劑，脂溶性藥物可加在有機溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜，加入含有水溶性藥物的緩沖液，進行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5m。然后可用各種方法，如超聲、振蕩等分散薄膜法形成的類脂膜，即可形成脂質(zhì)體逆相蒸發(fā)，一般系將磷脂等膜材溶于有機溶劑如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液；有機溶劑＝1：3～1：6）進行短時超聲，直至形成穩(wěn)定的W／O型乳劑，減壓蒸發(fā)有機溶劑至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)至形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；或在混勻器上機械振蕩，凝膠塊崩潰轉(zhuǎn)成液體，減壓蒸發(fā)揮去有機溶劑，形成脂質(zhì)體。用逆相蒸發(fā)法制備的脂質(zhì)體一般為大單層脂質(zhì)體，常稱為REV。第66頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月溶劑注入法，首先將脂質(zhì)體膜的組成成分溶解于有機溶劑中，然后通過細孔針頭注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出現(xiàn)兩相，采用震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質(zhì)體。去污劑分散法，去污劑分散在水中的濃度非常高時形成膠束(micelles)，去污劑與磷脂分子相連，掩蔽磷脂分子中的疏水部分，磷脂通過去污劑介導與水相密切接觸形成的結(jié)構(gòu)，稱為混合膠束，它由數(shù)百個化合物分子組成，其形狀和大小依賴于去污劑的化學性質(zhì)、濃度及有關(guān)的脂質(zhì)成分等。去污劑制備脂質(zhì)體方法的基本特征是從含有磷脂的混合膠束去除去污劑，自發(fā)形成單層脂質(zhì)體。第67頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣融合法，磷脂酰絲氨酸等帶負電荷的磷脂中，加入Ca2+，使之相互融合成蝸牛殼圓桶狀，加入絡合劑EDTA，除去Ca2+，即產(chǎn)生單層脂質(zhì)體（LUV），此種方法的特點是形成脂質(zhì)體的條件非常溫和，可用于包封DNA、RNA和酶等生物大分子。凍結(jié)融解法，將用超聲波處理得到SUV懸液，加入待包封的物質(zhì)，在低溫下（如液氮中）凍結(jié)，取出融解，脂質(zhì)雙分子膜重新排列形成了LUV，經(jīng)凝膠過濾等方法除去未包封的物質(zhì)即得。一般情況下，融解后的脂質(zhì)體混懸液用聚碳酸酯膜擠壓以使粒徑均勻；并經(jīng)過多次（三次）凍結(jié)－融解的過程，可以使脂質(zhì)體的包封率提高。冷凍干燥法，1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù)。將類脂高度分散在水溶液中。冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。復乳法，是指將少量水相與較多量的磷脂油相進行(第1次)乳化，形成W／O的反相膠團，減壓除去部分溶劑(或不除)，然后加較大量的水相進行(第2次)乳化，形成W／O／W型復乳，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑．即得脂質(zhì)體。第68頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月脂質(zhì)體與細胞的作用機制：吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合給藥途徑：靜脈注射、肌肉和皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評價：1）形態(tài)、粒徑及分布2）包封率與載藥量的測定：載藥量=微囊、微球與脂質(zhì)體中所含藥量/微囊、微球與脂質(zhì)體的總重x100%包封率=（系統(tǒng)中的總藥量-液體介質(zhì)中的總藥量）/系統(tǒng)中的總藥量x100%3）滲漏率的測定:滲漏率=產(chǎn)品在貯存到一定時間后滲漏到介質(zhì)中的藥量/產(chǎn)品在貯存前包封的藥量x100%4）藥物體內(nèi)分布的測定5）符合制劑通則的規(guī)定第69頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月2、乳劑（1）淋巴定向性：1）由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運2）由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運：不經(jīng)過肝，避免首過效應3）由組織向淋巴轉(zhuǎn)運（2）影響乳劑釋藥特性與靶向性因素：1）乳滴粒徑：2）油相的影響：3）乳化劑的種類和用量：4）乳劑的類型：3、微粒：微球與微囊微球：藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實體。粒徑為1～250m。微囊：將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的藥庫型球形微粒。第70頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月載藥微粒的作用靶向性：在體內(nèi)特異性分布，提高藥物在治療部位的有效濃度，更好地發(fā)揮藥效，同時可使其它部位藥物濃度相應降低，使藥物毒性和不良反應減小，對于腫瘤化療極為有利。緩釋與控釋作用：緩釋和控釋微粒可控制藥物的釋放速度與時間，減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度峰谷波動觀象及其所造成的副作用。栓塞作用：栓塞性微粒直接經(jīng)動脈管導入，阻塞在腫瘤血管，斷絕腫瘤組織養(yǎng)份和抑殺腫癌細胞，為雙重抗腫瘤藥劑。降低刺激性：掩蓋不良氣味及口味，防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性,如尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引起胃潰瘍，微囊化可克服缺點。提高藥物的穩(wěn)定性：載藥微?？商岣咭籽趸暮}卜素、對水敏感的阿司匹林、易揮發(fā)的揮發(fā)油類、薄菏腦/水楊酸甲酯、樟腦混合物等藥物的穩(wěn)定性。第71頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月研究進展三個階段：二十世紀70年代主要開發(fā)的是粒徑為5μm—2mm的微囊；20世紀80年代發(fā)展了許多粒徑小的第二代產(chǎn)品，如1—10μm的微粒。這種粒徑的載藥微粒通過非胃腸道給藥時，被器官或組織攝取后能顯著延長藥效、降低毒性、提高活性和生物利用度；第三代產(chǎn)品將微粒導入到體內(nèi)特定靶部位而發(fā)揮藥效。生物技術(shù)藥物的基本劑型是凍干粉針劑。由于半衰期短，需要長期頻繁注射給藥。長效、緩釋微球注射劑，對于生物技術(shù)藥物而言是很有應用前景的新劑型,如緩釋1至3個月的黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物微球注射劑已經(jīng)上市。曲普瑞林是LHRH類似物之一,其PLGA微球由法國Ipsen公司開發(fā),1986年上市,可緩釋1個月,是第一個多肽微球產(chǎn)品。亮丙瑞林是LHRH類似物,其緩釋1個月的微球注射劑由日本武田化學制藥公司開發(fā)。第72頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月采用微囊化技術(shù)將疫苗及其免疫佐劑包裹在可生物降解的聚合物中,一次注射后,抗原連續(xù)釋放數(shù)周甚至數(shù)月,由此產(chǎn)生持續(xù)的高抗體水平，相當于疫苗多次注射的脈沖模式釋藥。第一個批準的一次性注射用疫苗是破傷風類毒素微球注射劑。采用PLGA將破傷風類毒素油溶液包在微球內(nèi),注射劑中含兩類微球，一類囊材為50：50的PLGA,微球直徑較小(1—15μm)，含較高量破傷風類毒素(142ng/mg),這種粒徑的微球易為巨噬細胞吞噬；另一類采用75：25的PLGA制成直徑10—60μm的微球，內(nèi)含較低量破傷風類毒素Ｔ(3ng/mg)，在微球注射后的速釋部分疫苗快速釋放,第二釋放相發(fā)生在注射后3—11周。殼聚糖微球，殼聚糖的生物相容性,分解產(chǎn)物無毒性,有促進傷口愈合、凝血作用、直接抑制腫瘤細胞等多種作用,殼聚糖的各種藥物微球制劑進展較快，如抗腫瘤有如順鉑、米托蒽醌等；解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥有酮洛芬、地塞米松等；其他生化藥物白喉類毒素等。第73頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月微球與微囊化載體材料載體材料主要包括高分子材料、穩(wěn)定劑以及控制藥物釋放速率的阻滯劑、促進溶解與吸收的促進劑等。1、天然高分子材料因其穩(wěn)定、無毒、載體性與成膜性好，天然高分子材料是最常用的載體材料或囊材。(1)明膠系從動物的皮、白色結(jié)締組織和骨中獲得膠原經(jīng)部分水解而得到的產(chǎn)品。目前常用的制備微球與微囊材料，可口服和注射。2)阿拉伯膠(系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。一般常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復合材料。(3)海藻酸鹽系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得?？膳c殼聚糖或聚賴氨酸合用作復合材料。第74頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月(4)白蛋白系由人或動物血液中分離提取而得。變性后無抗原性，是一種較理想的微球與微囊化載體材料。(5)殼聚糖)是天然資源甲殼素(chitin)脫乙?；蟮玫降囊环N天然聚陽離子多糖，可溶于酸或酸性溶液，無毒、無抗原，在體內(nèi)能被溶酶菌等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶漲成水凝膠。殼聚糖比丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物的毒性低，可生物分解，能降低血脂、血沉及血小板粘附,可加快傷口愈合等。因此，是一種有良好的微球載體材料。(6)淀粉常用玉米淀粉，無毒、無抗原性，在體內(nèi)可由淀粉酶降解，淀粉微球常用作動脈栓塞微球用于暫時阻塞小動脈血管。淀粉微球在瑞典已有商品（spherex）問世。第75頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月2.半合成高分子材料纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。其特點是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大

3．合成高分子

（1）乙烯—醋酸乙烯共聚物具有良好的生物相容性，有多種規(guī)格，可在較低溫度下加工，能容納大量藥物。已用于眼臉藥膜、黃體酮宮內(nèi)給藥避孕控釋系統(tǒng)等。（2）聚酯類聚酯類是研究最多、應用最廣可生物降解合成高分子物質(zhì)。常用的是乳酸(1acticacid)和羥基乙酸(glycolicacid)聚合物。由羥基乙酸縮合得到的聚酯用PGA表示。乳酸—羥基乙酸共聚物(PLGA)在等摩爾配比時，降解速度最快第76頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月微球的制備方法加熱固化法，將藥物與25％白蛋白水溶液混合，加到含適量乳化劑的棉子油中，制成W/O型初乳。另取油加熱至100～130oC或更高，在攪拌下將上述初乳加入到熱油中，繼續(xù)攪拌使白蛋白乳滴固化即得。交聯(lián)劑固化法，可克服加熱固化法溫度高的缺點，但有些藥物對交聯(lián)劑敏感，如用戊二醛進行化學交聯(lián)，帶有胺基的藥物如甲氨蝶吟(MTX)可與戊二醛反應而失去抗癌活性。液中干燥法，從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備微球的方法。聚合物材料溶解于有機溶劑（水不相混溶），藥物溶于水相（水溶性藥物）或油相（脂溶性藥物），將油水兩相混合并乳化，形成小乳滴?；旌蠒r，有機溶劑首先擴散進入水相，然后在水/空氣界面揮發(fā)進入空氣相，隨著有機溶劑的揮發(fā)，乳滴開始硬化，干燥得微球。照射聚合法，將含藥具聚合能力的分子單體溶液，用γ—射線照射、誘發(fā)聚合反應制備微球。特點是工藝簡單、成型容易，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。第77頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月微囊制備方法物理化學法，微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，又稱為相分離法。其微囊化步驟大體上可分為囊心物的分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化四步。1）單凝聚法（simplecoacervation）是相分離法中的較常用的一種，它是在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法2）復凝聚法（complexcoacervation）系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。可作為復合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等），海藻酸鹽與殼聚糖、白蛋白，白蛋白與阿拉伯膠等3）溶劑—非溶劑法（solvent—nonsolvent）是囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材、溶劑與非溶劑：乙基纖維素/四氯化碳/石油醚等。第78頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月化學法：利用單體或高分子在溶液中通過聚合反應或縮合反應，產(chǎn)生囊膜，制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學法。特點：不加凝聚劑，常先制備成W/O型乳濁液，再利用化學反應交聯(lián)固化。常用的化學法主要有界面縮聚法和化學輻射法。界面縮聚法制備微囊時，分散相（水相）與連續(xù)相（有機相）的界面上單體發(fā)生縮聚反應，生成的高分子囊膜包在囊心物周圍，從而形成微囊。常用水相中含藥物，有機相含有苯二甲酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液。物理機械法：將固體或液體藥物在氣相中進行微囊化。根據(jù)其所使用的機械和成囊方式不同，又可以分為噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、空氣懸浮法(流化床包衣法)第79頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月納米粒制備技術(shù)納米粒(nanoparticles)是指藥物被溶解、分散或被吸附在藥物基質(zhì)如高分子聚合物中而形成球形或近似球形顆粒。粒徑大小界定在1～1000nm.納米粒主要包括聚合物納米球與納米囊、藥質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米乳和聚合物膠束。制備納米載體藥物的載體材料主要有聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、甲殼素、聚丙烯酸酯類以及它們的共聚物等。形成了納米載體藥物然后制備成適宜的劑型口服制劑如混懸劑、靜脈注射劑或輸液劑給藥。第80頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月納米粒的作用1）改善難溶性或口服不穩(wěn)定藥物的吸收:可直接將藥物粉碎成納米顆粒，制備成納米混懸劑（nanosuspension），便于口服、肌肉注射給藥后提高藥物的生物利用度；還可通過應用附加劑制備表面性質(zhì)不同的納米粒，提高藥物溶出度，例如抗愛滋病、卡氏肺囊蟲感染及利什曼病的新藥"bupravaquone"和"atovaquone"，其微粉化制劑口服吸收差，絕對生物利用度低（12%～15%），劑量大（750mg），將兩藥制備成納米微粒混懸劑后絕對生物利用度提高到40%，療效提高2.5倍，劑量因此可大大降低通過改善納米粒的粘膜粘附性質(zhì)有助于改進多肽藥物口服或經(jīng)肺部吸入的療效，并可延長起效時間。用界面聚合法制備的含胰島素的聚氰基丙烯酸異己酯納米囊，給禁食的糖尿病大鼠單次灌胃，兩天后起效，使血糖水平降低50-60%，降血糖作用可以維持20天。納米囊通過胃部輸送到腸腔，被腸道粘膜吸收并進入腸壁，由于有納米囊的保護，胰島素可免受蛋白酶的破壞，回腸（Payer'spatch區(qū)域）是胰島素納米囊的有效吸收部位。第81頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月2）延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間：經(jīng)親水性高分子材料如聚乙二醇衍生物對納米載體表面修飾后，其在體內(nèi)有循環(huán)時間顯著延長，且表面修飾后的納米粒具有立體穩(wěn)定的特點，包載藥物不易泄露，有利于增加藥物在血液循環(huán)中的曝露時間，提高藥物的療效。對于抗腫瘤藥物和抗寄生蟲藥物來說，長循環(huán)型的納米粒是提高療效的良好藥物載體。3）增加藥物穿過生物膜屏障的能力：用Tween-80對納米粒的表面修飾顯著提高藥物的腦內(nèi)濃度，可提高藥物對腦組織和腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效。如給小鼠靜脈注射亮啡肽類藥物dalargin或其聚氰基丙烯酸丁酯納米粒，藥物均難以通過血腦屏障，達不到鎮(zhèn)痛作用，而將dalargin納米粒表面經(jīng)過Tween-80進行修飾后，靜脈注射即能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，證明此種形式的納米粒子能夠通過血腦屏障。有人證明，Tween-80修飾過聚氰基丙烯酸丁酯納米粒能夠穿過血腦屏障，可將阿片受體激動劑loperamide輸送進入大腦，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。第82頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月4）增強藥物靶向性：聚合物納米囊有利于淋巴系統(tǒng)靶向給藥，選擇親脂性材料成囊或者對納米囊進行表面修飾，更容易被淋巴細胞所吞噬。表面連有單克隆抗體和免疫親和素（配體或配基）的納米粒可以增加病變部位的靶向性。5）可用作生物大分子的特殊載體：納米載體有利于生物大分子藥物的吸收、體內(nèi)穩(wěn)定性和靶向性。作為生物大分子的載體，納米?？梢杂糜诳诜?、注射、口腔吸入后經(jīng)肺吸收等多種途徑給藥，適合多肽與蛋白質(zhì)、DNA、寡聚核苷酸、基因等各類治療藥物。納米載體藥物用于輸送抗原或疫苗的前景也具有良好前景，納米載體藥物能保護抗原并能促進Payer's區(qū)的攝取，因此可用于口服免疫制劑。第83頁，課件共95頁，創(chuàng)作于2023年2月制備