從藥物作用機(jī)制看降脂治療吳培俊

僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀雙通道降脂治療新思考

-----從藥物作用機(jī)制看降脂治療的最佳道路僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀32主要內(nèi)容他汀單藥治療機(jī)制以及局限性依折麥布與他汀聯(lián)合治療機(jī)制的優(yōu)勢(shì)1降脂治療所面臨的困境僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要靶點(diǎn)CTT薈萃分析顯示：LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低22%進(jìn)一步降低LDL-C0.51mmol/L，主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低15%1.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.LDL-C降低1

mmol/LLDL-C進(jìn)一步降低0.51mmol/L主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低22%缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低15%僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀指南對(duì)于不同的風(fēng)險(xiǎn)分層患者，

制定了相應(yīng)的LDL-C目標(biāo)值風(fēng)險(xiǎn)分層LDL-目標(biāo)值A(chǔ)TPIII更新20042極高危<70mg/dL（可選目標(biāo)）高危<100mg/dL中危<130mg/dL低危<160mg/dLAHA/ACC指南20063所有CHD及其他動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者<70mg/dL*（合理目標(biāo)）<100mg/dLESC/EAS指南20114極高危<70mg/dL高危<100mg/dL中危<115mg/dL2.NCEPATPIII.Circulation.2004;110:227-239;3.SmithSC,etal.Circulation,2006;113:2363–2372.4.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.4僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀總膽固醇(mmol/L)亞太地區(qū)人群血脂水平呈升高的趨勢(shì)全球男性全球女性年年總膽固醇(mmol/L)變化：每10年降低0.08mmol/L變化：每10年降低0.07mmol/L全球血脂水平呈下降趨勢(shì)總膽固醇(mmol/L)東亞、東南亞及太平洋地區(qū)男性變化：每10年升高0.08mmol/L總膽固醇(mmol/L)東亞、東南亞及太平洋地區(qū)男女性變化：每10年升高0.09mmol/L年年亞太地區(qū)血脂水平呈上升趨勢(shì)形勢(shì)嚴(yán)峻僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀中國(guó)成人血脂異?；疾÷食噬仙厔?shì)2002年(年齡≥18歲)2007-2008年(年齡≥20歲)1.中華流行病學(xué)雜志.2005;26(7):478-484.2.CirculationpublishedonlineApril9,2012.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀單藥治療聯(lián)合治療“目標(biāo)值越來(lái)越低”vs“血脂水平越來(lái)越高”

如何選擇達(dá)標(biāo)之路？?jī)H供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)制他汀類(lèi)也稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成1.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35(5):390-409.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀“6規(guī)則”決定

他汀單藥治療LDL-C降幅有限mg他汀+10mg

+20mg

+40mg0進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量10305080LDL-C降低(%)20407060-6%-6%-6%1.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀要達(dá)到50%的LDL-C降幅，

往往需要大劑量他汀VOYAGER研究結(jié)果顯示：瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg1.BarterPJ,etal.JLipidRes2010;51:1546-1553.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀大劑量他汀單藥治療顯著增加不良反應(yīng)1SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.藥物相關(guān)不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能試驗(yàn)異常AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.287<0.001大劑量治療更佳中等劑量治療更佳0.10.51.02.05.010.00.211僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀很多患者使用大劑量他汀具有安全隱患2007《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指出：以下患者使用大劑量他汀應(yīng)注意可能增加肌病的危險(xiǎn)高齡患者體型瘦小、虛弱多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全）合用多種藥物圍手術(shù)期合用貝特類(lèi)、環(huán)孢霉素等藥物12僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀單藥治療達(dá)標(biāo)率低DYSIS研究結(jié)果顯示：正規(guī)他汀類(lèi)藥物治療后,仍有48.5%的患者LDL-C未達(dá)標(biāo)1.Gittetal.

etal.EurJCardiovascPrevRehab2012;19(2):221-230.(n=21797)(n=17583)(n=4524)(n=10587)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀單藥治療達(dá)標(biāo)率低第二次中國(guó)臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作研究結(jié)果顯示：他汀類(lèi)藥物單藥治療后，仍有64%的患者LDL-C未達(dá)標(biāo)1.第二次中國(guó)臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組.中華心血管病雜志2007;35(5):420-427.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布

獨(dú)特作用機(jī)制，降低膽固醇吸收依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理15.SudhopT,etal.Circulation2002;106:1943–1948.R12,P1943,Col1,LastFiveLine.P1495,Col1,Para1,Line10-12.P1946,Col2,LastPara,P1497,Col1,Para1,Line1-9.僅供厚醫(yī)學(xué)植藥學(xué)河專業(yè)破人士偶閱讀依折脊麥布聯(lián)與他尖汀機(jī)墻制互匪補(bǔ)，同時(shí)劍抑制胃膽固托醇的區(qū)吸收噸與合鈴成1.中國(guó)德醫(yī)師扒協(xié)會(huì)幼心血肺管內(nèi)溜科醫(yī)獄師分鵝會(huì).中華騾內(nèi)科孔雜志.2張01旁0;碼49棄(6息):悶54委3-未54門(mén)5.僅供檢醫(yī)學(xué)芽藥學(xué)霧專業(yè)小人士婆閱讀依折桂麥布戀與他足汀機(jī)謹(jǐn)制互擊補(bǔ)——彌補(bǔ)槐單藥朋治療詢的缺蕉餡一項(xiàng)昆隨機(jī)障、雙選盲、暈安慰劉劑對(duì)模照交道叉研曠究結(jié)河果顯婚示：他汀聲單藥瘡治療杰代償耕性增起加膽債固醇訊吸收阿托權(quán)伐他妹汀20食mg尸/天阿托銜伐他蛋汀80賢mg/天P<餓0.輩05P<染0.使05N=辣9，平晨均年袋齡55僅供化醫(yī)學(xué)冠藥學(xué)封專業(yè)疤人士粒閱讀依折刪麥布熱與他冤汀機(jī)叔制互色補(bǔ)——彌補(bǔ)尸單藥橋治療述的缺戲餡一項(xiàng)疊隨機(jī)瘋、雙物盲、迎劑量乖滴定尾的研袋究結(jié)例果顯丙示：他汀壯單藥說(shuō)治療氧代償獲性增哥加膽潛固醇般吸收漂，導(dǎo)有致阿處托伐喪他汀粉的降燦脂優(yōu)俱勢(shì)隨童著時(shí)陣間的攪推移截而消嗓失抑制斬膽固呼醇合傍成膽固今醇吸屑收代嘩償性屯增加膽固創(chuàng)醇變購(gòu)化僅供峰醫(yī)學(xué)炊藥學(xué)醉專業(yè)懼人士鬼閱讀依折王麥布桶與他孩汀機(jī)眉制互奧補(bǔ)——彌補(bǔ)洗單藥脆治療甚的缺贏餡一項(xiàng)拐隨機(jī)善、雙跪盲、撓安慰圾劑對(duì)抽照、2階段合交叉覽研究伶結(jié)果叫顯示戴：依折是麥布?xì)W單藥哈治療唯增加丘膽固錫醇合伴成抑制鏟膽固獄醇吸雹收增加旬膽固紅醇合偏成安慰器劑依折純麥布P<卵0.小00疏1P<劇0.暮00結(jié)1安慰贈(zèng)劑依折業(yè)麥布1.Su跑dh僚op抖e票t坐al螺.誓Ci竹rc胖ul梯at語(yǔ)io揉n學(xué)20征02味;1梅06璃:1旋94靠3-買(mǎi)8.僅供溫醫(yī)學(xué)男藥學(xué)站專業(yè)低人士羅閱讀依折輸麥布榮與他什汀機(jī)頑制互翼補(bǔ)——同時(shí)豬抑制便膽固緣瑞醇的鑰吸收角和合怪成2項(xiàng)隨高機(jī)對(duì)夠照研展究的檔事后榜分析舒結(jié)果居顯示宰：依折候麥布浸與他跑汀聯(lián)緊合治桐療，萌同時(shí)你抑制阻膽固石醇吸葛收與每合成14脅.戲As燥sm君an全n健G,巧e釘t賠al勵(lì).充Cu買(mǎi)rr相M足ed螞R恨es遠(yuǎn)O信pi特n.綿2盒00江8;巴24接(1矮):俘24丙9–遵25懂9.抑制漁膽固欣醇吸久收抑制牌膽固韻醇合哲成谷甾東醇/總膽刊固醇菜油推甾醇/總膽食固醇7-烯膽換烷醇/總膽屯固醇2,屋4-脫氫肚膽固丘醇/總膽孕固醇僅供點(diǎn)醫(yī)學(xué)抗藥學(xué)愁專業(yè)祝人士茶閱讀依折灣麥布翠與他扎汀機(jī)元制互性補(bǔ)——強(qiáng)效脈降低LD矛L-亡C2.Ca臣ta男pa防noAL獅,e抹tal嶄.C振ur墨rMe溫d四Re塞sOp爹in.粱20鐘06她;自22嘩(1聞0)察:2姻04萍1-圍20拳53壞.瑞舒從伐他喜汀10狠mg(n若=4征75筑)依折巧麥布/辛伐膨他汀10盡mg被/2影0m律g(n盡=4險(xiǎn)76喜)一項(xiàng)泄多中辰心、種隨機(jī)母、雙訊盲研腦究結(jié)紡果顯魔示：依折偷麥布劑與辛箏伐他內(nèi)汀20螞mg聯(lián)合欲治療谷，LD室L-逢C降幅樹(shù)達(dá)52寇%僅供扔醫(yī)學(xué)渡藥學(xué)翼專業(yè)僅人士筆閱讀依折耳麥布靠與他漢汀聯(lián)郊合治牢療，不良副反應(yīng)雅更少阿托熊伐他汁?。?0垂/2求0/駛40姨/8摘0m茶g；依凈折麥忌布+辛伐角他汀輔：10布/1伸0,憂1薯0/資20配,宇10徐/4狡0,袋1似0/幣80盲mgAL統(tǒng)T：谷嗽丙轉(zhuǎn)盤(pán)氨酶什；AS糧T：谷害草轉(zhuǎn)懼氨酶捎；UL構(gòu)N：正猛常上苗限；CK：肌信酐激竿酶8.溉Ba姻ll棕an在ty懲ne踩C舊M,拔e鼻t駝al定.青Am殺H膠ea贈(zèng)rt呈J渡2符00橡5;榆14剖9(賢3)膛:4短64錘-4楊73落.R8立,躍P4遠(yuǎn)71吐,臥Ta敞bl狠e令I(lǐng)V戰(zhàn).AL歇T≥3x辜UL炮NAS銹T≥3x始UL翻NAL悔T和/或AS勒T≥3x麥UL漆NCK害≥1爸0x迷UL穴NCK劑≥1說(shuō)0x車(chē)UL慈N伴肌拿肉癥怖狀p=胳0.態(tài)00戀2p=界0.脂07p=鍛0.仆00用6p=腿1.舞00僅供華醫(yī)學(xué)公藥學(xué)矛專業(yè)同人士蒸閱讀臺(tái)灣雷回顧性研究研究肢人群研究拒藥物主要綁終點(diǎn)次要推終點(diǎn)研究練目的觀察依折坑麥布聯(lián)合他汀如類(lèi)藥名物減淡少急性叛冠脈走綜合凱征（AC拉S）患者轎心血炸管事絹件的有效羞性11座13他47例因AC普S第一鋤次住戀院患揪者主要姨終點(diǎn)駛為因AC騙S再次捷入院次要帆終點(diǎn)觸為因PT魔CA結(jié)合/不結(jié)報(bào)合支沾架再蠻次入汁院以染及血運(yùn)滲重建依折墊麥布10略m俯g/天徐或依筋折麥盞布10洞m奔g午+辛伐也他汀10最m耕g/天它或依參折麥擋布10岔m座g霞+辛伐既他汀20融m映g/天PT恐CA：經(jīng)籌皮腔抹內(nèi)冠蜂狀動(dòng)辛脈成賞形術(shù)Li伴n鏡CF女,稈et拼a湊l.揮C昏li意n蜓Th拉er簽.飯20備11脫;3歲3:扮11略20乳-1固13輔1.僅供俊醫(yī)學(xué)寶藥學(xué)佩專業(yè)野人士慈閱讀依折辛麥布肚聯(lián)合飲他汀對(duì)AC錘S患者挺心血孝管事屬件的陵影響Li愁n眠CF幸,姨et劑a壤l.Cl僻inTh爭(zhēng)er.倒20姿11扛;3勵(lì)3:嬌11戴20亦–1喚13海1.AC奧S事件而發(fā)生它后隨苦訪期脖間持續(xù)帖使用鎮(zhèn)他汀平藥物原治療師的AC聰S患者(n厭=3蒙90乘75濱)依折峽麥布撕聯(lián)合扔他汀障組(n=赤10林01攀)他汀縱單藥舒治療卸組(匹配)(n碌=1命00粗1)依折盲麥布斃聯(lián)合演他汀<3紛0天(n我=3壩21之)傾向拔評(píng)分增匹配(盞n=注20晨02霞)他汀購(gòu)單藥味治療硬隊(duì)列(n竄=3嶺77掩53)1:買(mǎi)1圖(傾向峰評(píng)分)僅供啄醫(yī)學(xué)訓(xùn)藥學(xué)孤專業(yè)伴人士戀閱讀依折宴麥布底聯(lián)合岔他汀顯著宰降低AC翻S患者記再住草院率因AC巧S再住場(chǎng)院率纏降低41送%隨訪滋時(shí)間辨（天安）因AC系S再次襲入院位的風(fēng)翁險(xiǎn)因PT元CA再住劍院率圍降低38澇%隨訪亮?xí)r間尤（天局）因PT蒜CA再次高入院拼的風(fēng)節(jié)險(xiǎn)Li誕n棍CF頁(yè),后et抹a筑l.Cl撕inTh伙er.賓20侵11棄;3寄3:食11咱20肯–1蔥13演1.25僅供翼醫(yī)學(xué)塊藥學(xué)煙專業(yè)亮人士梢閱讀依折膛麥布撥聯(lián)合享他汀顯著遵降低AC娃S患者捧再住植院率因支什架再五住院誤率降駱低36沙%隨訪市時(shí)間戶（天孝）因支牛架再且次入拆院的迅風(fēng)險(xiǎn)因血破運(yùn)重碗建再歪住院懲率降瀉低38伏%隨訪主時(shí)間灘（天頭）因血負(fù)運(yùn)重弊建再俯次入漢院的舉風(fēng)險(xiǎn)Li簽n巾CF子,牙et綱a統(tǒng)l.Cl靜inTh勇er.外20差11掘;3罩3:適11男20送–1湖13呈1.26僅供托醫(yī)學(xué)曾藥學(xué)顫專業(yè)肆人士按閱讀依折翻麥布還聯(lián)合瑞舒省伐他傘汀的試釣點(diǎn)研叔究研究先人群研究萍藥物主要筆終點(diǎn)研究際療程研究仇目的比較瑞舒他伐他做汀聯(lián)合怕或不碼聯(lián)合依折缸麥布對(duì)選盜擇性香血管民手術(shù)磁患者艘的臨泉床療逢效26尊2例擇泥期血管拳手術(shù)患者第一次主要宋心血卵管事閘件，橡包括頃心源饒性死縮慧亡、非致醉死性猾心肌虧梗死懶，缺孝血性塊中風(fēng)各，不銜穩(wěn)定墓型心喉絞痛隨訪1年依折陳麥布10困m肯g孕+瑞舒伯伐他父汀10艙m攀g/天或瑞舒辟伐他己汀10遲m坑g/天Ko態(tài)uv必el它os橋G霞N,廳e絲式t區(qū)al敬J溪C尋ar蠢di率ov偽as裝c慘Ph匹ar族ma豆co恒l歇Th低er枯.哪20耕13溪;1堪8:導(dǎo)5-趨12鄰.僅供鈴醫(yī)學(xué)發(fā)藥學(xué)玩專業(yè)須人士嶺閱讀依折艷麥布刑聯(lián)合頑瑞舒衛(wèi)伐他梢汀在擇武期血進(jìn)管手澤術(shù)患幟者中言應(yīng)用沉的療標(biāo)效隨機(jī)咐分組(94脫38盯)瑞舒沖伐他逼汀10創(chuàng)mg+依折桑麥布10王mg(n=脂12葛6)瑞舒像伐他亂汀10士mg(n股=1及36獸)2周后裕行血灑管手危術(shù)，散并隨捐訪12個(gè)月Ko撫uv睛el霞o(jì)s莫G窯N,字e攜t惰al艘J樓C揉ar富di介ov藥as題c窩Ph和ar袖ma剝co批l重Th殿er肥.膜20閑13獄;1再8:府5-督12傲.28僅供茄醫(yī)學(xué)標(biāo)藥學(xué)詠專業(yè)令人士翻閱讀依折煎麥布搬聯(lián)合詳瑞舒厲伐他盲汀較單刊藥治掏療顯憤著降安低心圍血管姻手術(shù)嗽患者個(gè)心血挺管事件璃的發(fā)昨生風(fēng)泡險(xiǎn)術(shù)后30天，RS炒V組6.偵6%患者喜發(fā)生橡了主在要心抵血管客事件替；RS密V/駛EZ砍E組則管為5.梯6%龜(花P=跳0.者72豪)術(shù)后1個(gè)月晨到12個(gè)月魂，RS衣V組9例患誘者發(fā)則生了迷主要?dú)ば难懝苁掳杓?；RS祝V/雹EZ束E則發(fā)軋生2例(P銳=0害.0電4)術(shù)后1-沸12個(gè)月顯，聯(lián)合眠治療導(dǎo)心血膜管事段件發(fā)胸生率枯顯著武降低無(wú)事丙件累碼計(jì)生松存率首要蠻復(fù)合米終點(diǎn)織：主喇要心牽血管合事件隸（包侄括心驕源性平死亡艇、非凳致死溝性急盯性心炕梗、鴉缺血宜性卒諒中、如不穩(wěn)鵲定性朱心絞證痛）Ko液uv維el染os壤G錄N,粱e遇t艱al潛J炭C伙ar鏟di斧ov薪as香c第Ph素ar絕ma消co馳l佳Th撫er闖.度20警13剃;1緞8:突5-慚12兵.29僅供恢醫(yī)學(xué)薪藥學(xué)炸專業(yè)檢人士灘閱讀依折原麥布鋪聯(lián)合澤瑞舒偶伐他潮汀降低邊血脂看水平咸優(yōu)于凍單藥妻治療依折繞麥布邀聯(lián)合漏瑞舒斗伐他殊汀組的塘總膽到固醇有和LD刪L-伙C下降殿幅度負(fù)高于瑞舒炸伐他種汀組Ko朱uv野el灑os兔G侵N,歪e極t寬al掀J誓C役ar匙di查ov估as閣c薯Ph未ar旬ma慌co煌l偶Th辭er蝦.職20警13率;1耀8:擱5-瞧12腔.僅供碰醫(yī)學(xué)房誠(chéng)藥學(xué)賺專業(yè)妄人士夜閱讀IM次P