靜脈調配藥物的穩(wěn)定性影響因素

關于靜脈調配藥物的穩(wěn)定性影響因素第1頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月影響藥物的穩(wěn)定因素第2頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物本身：溶解度、氧化、聚合劑型因素

介質因素：pH、光線、電解質

操作因素：加藥方式、順序

儲運因素：溫度、時間第3頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）藥物本身：溶解度、氧化、聚合、

1】難溶性藥物例如多西他賽，伏立康唑，

常含乙醇、丙二醇、甘油等溶媒組成改變，溶解度變化常產(chǎn)生結晶渾濁沉淀等現(xiàn)象表柔比星GS較NS易于溶解第4頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月2】易于氧化的聚合的藥物VC本身的強的還原性決定了他易于氧化。Vc氧化后變?yōu)榈S色液體。氨芐青霉素在高濃度水溶液中可致β-內酰胺環(huán)開環(huán)聚合形成二聚體，并可進一步形成多聚體，這可能是其注射液產(chǎn)生過敏反應原因之一胰島素在溶液中逐漸締合成二聚體、六聚體和多聚體，伴隨溶解度下降出現(xiàn)沉淀藥物本身：溶解度、氧化、聚合

第5頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤藥物限定時間原因門冬酰胺酶8h內使用因PH值改變或發(fā)生水解等而出現(xiàn)白濁狀態(tài)左旋門冬酰胺酶現(xiàn)配現(xiàn)用依托泊苷現(xiàn)配現(xiàn)用環(huán)磷酰胺配置后2-3h使用結構中具有β-氯乙胺基，在堿性水溶液（PH〉7）中易水解失效異環(huán)磷酰胺現(xiàn)配現(xiàn)用達卡巴嗪現(xiàn)配現(xiàn)用對光和熱極不穩(wěn)定，遇光或熱易變紅。在水中不穩(wěn)定，放置后溶液變淺紅色，需現(xiàn)配現(xiàn)用?？ㄣK8h內輸完易發(fā)生光敏反應多西他賽4h內使用3】現(xiàn)配現(xiàn)用第6頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南破壞性試驗(1)

25mg美羅培南，加0.1mol/LHCl5ml，室溫振搖溶解后反應液用0.1mol/LNaOH中和至中性進樣主峰84%酸破壞誤芻閿邊孺售認坑腿律炔叉糧伶醅瀾鎊緞客揚某囊斧囟眄圭屠搖婕兼摸束恿勘港鮚纊輿鵝樅璨流胞薨鶇鵂慢恙顓餮偕韃喏剮緝傀崎促痣妮渭馴慶狐解監(jiān)凼第7頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南破壞性試驗(2)25mg美羅培南，加0.01mol/LNaOH5ml，振搖溶解，室溫放置34min后反應液用0.01mol/LHCl中和至中性進樣。主峰95.5%堿破壞繼縈世綽徘篩郵聱款茅韋憐爸桉扔謊胳逵莽浣嘴業(yè)賀靡狴毖贅犬礻沉濕兩院膻廡伺弊方麴胃啡拉鏢捍第8頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月25mg美羅培南，加1％雙氧水1ml，振搖，室溫放置14min，加熱分解剩余的雙氧水，加流動相至5ml過濾后進樣。主峰83.33%氧化破壞乖懔康動鞍侈蕪痢乏凝涪桴咫摭窟吭嚼悶象嶝帕恧鼙淤繭魘蛇馨泉賠瀹梢窀溆蟠齏呆態(tài)餐岬譚登景碑絲醛癖宀輸光筵研眵轎扯旄鋸已格幫儀水嘈丨美羅培南破壞性試驗(3)

第9頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月4、破壞性試驗(4，5，6)高溫破壞高濕破壞光照破壞主峰98.08%主峰98.50%主峰96.59%高溫/光照/高濕杼堞謗虐博懟恝挾薩俠脾轎嘏淠婉瘩拈覡嶷櫛窩諼阮藤忮簦姚容斡嚯鰷圩骸崗迥鄭氮驚侵髑鞋沒薛美羅培南破壞性試驗(4)

第10頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月5、溶液穩(wěn)定性美羅培南溶液室溫放置6h過程中測試穩(wěn)定性0.5mg/ml5mg/ml時間/min面積百分比時間/min面積百分比溶液要現(xiàn)配現(xiàn)用，隨著時間的延長穩(wěn)定性下降，稀溶液較穩(wěn)定氵燃哌莎憋拽絕後孰忱抖計冢浠郴樞魄擼惠羊青激咋辮籬楓蹩冊啷孩歧虎掮銀郜煙阜灌沐洌揸呋第11頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月粒徑(100-1000nm)

ζ電位問題、破乳問題——用普通脂肪乳作溶劑；或用葡萄糖輸液

不宜用氯化鈉作溶媒——已上市的載藥脂肪乳：

前列地爾、雙氯芬酸酯、（1）脂肪乳藥物本身：劑型的影響第12頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）脂質體藥物本身：劑型的影響粒徑(30-200nm)；

ζ電位和聚集問題——用5%GS250ml作溶媒，不得用其他任何溶媒稀釋——稀釋液不立即用，應在2-8℃存放，不超過24小時已上市的脂質體：

兩性霉素(AmBisome美國NeXstar)、紫杉醇(Paclitaxel美國NCI,BMS)、阿霉素、柔紅霉素(DaunoXome美國NeXstar)第13頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月紫杉醇脂質體NS稀釋易發(fā)生脂質體聚集第14頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）納米?？捎糜诎H水性的藥物也可以包裹疏水性藥物具有穩(wěn)定藥物不宜破壞調節(jié)藥物的理化性質藥物本身：劑型的影響穩(wěn)定性較好；聚集問題——用生理鹽水稀釋至5mg/ml,30min滴完——稀釋液立即用，25℃存放，不超過8小時

已上市的納米粒：白蛋白結合紫杉醇納米粒注射混懸液（Paclitaxel,ABRAXANE）由美國2005年批準上市用于轉移性乳腺癌和復發(fā)的乳腺癌第15頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

常用的輸液溶媒及其pH值范圍

復方氯化鈉注射液4.5—7.5

溶媒

pH值10%葡萄糖注射液3.2—5.5

生理鹽水4.5—7.0

葡萄糖氯化鈉注射液3.5—5.5甲硝唑注射液5.0—7.0

碳酸氫鈉注射液7.5—8.5

（二）介質因素：pH、光線、電解質第16頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月PH的不同會引起藥物穩(wěn)定性的改變許多藥物的穩(wěn)定性受pH影響較大介質因素：pH、光線、電解質第17頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

pH值<7.0時極不穩(wěn)定，變色降解pH值12左右最穩(wěn)定專用溶媒10m1，含氫氧化鈉132奧美拉唑溶媒PH影響第18頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月質子泵抑制劑PPI具有相同的硫酸?；讲⑦溥蚪Y構，其中亞磺?；鶠槿跛嵝曰衔铮琍Ka約為4.0其水溶液不穩(wěn)定易溶于堿，在酸性溶液中極快分解發(fā)生化學結構變化而出現(xiàn)聚合、變色、分解的產(chǎn)物為砜化合物、硫醚化合物

弱堿性藥物，酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，應避免與偏酸性溶媒或與酸性藥物配伍,不宜采用葡萄糖、果糖，轉化糖等與之配伍第19頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

——青霉素G鈉：最適pH為6.0—6.8不宜與低pH的葡萄糖輸液配伍青霉素類在結構中均含有內酰胺環(huán)，而該環(huán)在酸性或堿性環(huán)境下均易分解，導致藥物失效。

——七葉皂苷鈉：在PH高的輸液中更穩(wěn)定常與NHCO3配伍

——復方苦參：主要成分苦參+白士苓輔料碳酸鈉和醋酸鈉PH7.5-8.5.【GS3.2-5.3】第20頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月光解反應的影響避光藥物遇光容易發(fā)生氧化分解變色反應，溶解后可發(fā)生裂環(huán)、重排、水解、聚合，異構化等復雜反應，而光照條件下可催化上述反應進程第21頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月常見典型的藥物：喹諾酮類尼莫地平甲鈷胺，水溶性維生素，硫辛酸，硝普鈉達卡巴嗪，順鉑光解反應的影響第22頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）喹諾酮類藥物

左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星易發(fā)生光解反應，使抗菌活性下降反應速度:與pH、濃度有關光解結果：產(chǎn)生降解物，或聚合物光解機理：一級動力學過程，t1/2=0.9h

——pH7.4降解最快，酸性最穩(wěn)定第23頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）吡啶類藥物

尼莫地平等

《中國藥典》要求該類藥物的含量測定，有關物質檢查，溶出度測定必須避光操作。——尼莫地平注射液光照下不穩(wěn)定，容易降解

pH6.4以下穩(wěn)定

pH6.4-7.6渾濁pH7.6以上產(chǎn)生沉淀第24頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

0.9%氯化鈉注射液

5%葡萄糖注射液

25℃自然光含量：下降30.5%（4h）

pH:4.93→4.11顏色：無色→粉紅色含量：下降34.0%（4h）pH:4.40→3.95顏色：無色→粉紅色室溫避光穩(wěn)定穩(wěn)定35℃避光穩(wěn)定穩(wěn)定4℃避光穩(wěn)定穩(wěn)定

結論：需嚴格避光使用（3）鹽酸阿扎司瓊注射液的輸液配伍穩(wěn)定性

第25頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月硝普鈉水合鐵氰化鉀氫氰酸【有毒】普魯士藍0.05%硝普鈉溶液在5%葡萄糖注射液中，光照10分鐘降解13.5%，顏色變深，pH↓,室內光線下，半衰期4h（4）硝普鈉應即配即用，避光滴注第26頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射液與輸液配伍后可能出現(xiàn)pH，澄明度的變化或不溶性微粒的超標等問題，靜脈輸液中微粒過多會造成局部血管阻塞，供血不足，產(chǎn)生靜脈炎和水腫，肉芽腫和過敏反應，熱原樣反應等，潛在危害大。因此也是用藥安全的關鍵環(huán)節(jié)—不溶性微粒的超標：2-10um，甚至沉淀堵針介質溶媒中電解質也是藥物穩(wěn)定的重要影響因素第27頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑易受電介質影響的原因：1】含有大分子物質鞣質、多糖、植物蛋白等

2】容易在靜脈輸液中微粒過多3】沉淀、渾濁、pH影響溶解度

4】中藥、蛋白、多肽類藥物易發(fā)生聚合—不溶性微粒的超標：2-10um，甚至沉淀堵針第28頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月膠體溶液型注射劑若與含有強電解質的注射劑，因鹽類的離子效應，中和了膠粒中的雙電層，使膠體凝聚而析出沉淀?！旧睇}水、氯化鉀、乳酸鈉和葡萄糖酸鈣等

】常見的膠體注射劑：

兩性霉素、胰島素、血漿蛋白和右旋糖酐等電解質影響第29頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月電解質影響脂肪乳KclNacl多種微量元素葡萄糖酸鈣門冬氨酸鉀鎂…….破乳、不穩(wěn)定+第30頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

常見藥物例如：

奧沙利鉑與生理鹽水【CI-】及堿性溶液奧沙利鉑會部分轉化為順鉑左旋異構體，發(fā)生取代反應并同時進行水和作用，使其療效降低，不良反應增加第31頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：0.9%Nacl250ml+多烯磷脂酰膽堿。說明書中明確規(guī)定:多烯磷脂酰膽堿嚴禁用電解質溶液稀釋多烯磷酯注射液含有大量的不飽和脂肪酸（主要為亞油酸和油酸），加入電解質可能破壞乳化膜，增加乳劑的不穩(wěn)定性。第32頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月5%GS+醒腦靜20ml+Kcl5ml醒腦靜為中成藥制劑成分相對復雜，性質不穩(wěn)定易受電解質影響，加入電解質就很容易影響溶液的穩(wěn)定性電解質影響第33頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖酸鈣酸／堿性附加劑碳酸鹽亞硫酸鹽注射劑附加劑電解質影響——第34頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月原因：輔酶A中的賦形劑葡萄糖酸鈣與地塞米松中的磷酸鹽發(fā)生反應，產(chǎn)生磷酸鈣沉淀。建議：將兩種藥物分別以250ml5％葡萄糖液稀釋，靜滴。例：輔酶A100U，地塞米松5㎎，5％葡萄糖液500ml稀釋后靜滴。結果：產(chǎn)生白色沉淀(1)含葡萄糖酸鈣附加劑的注射液(2)含酸堿性附加劑的注射液(3)含碳酸鹽附加劑的注射液第35頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月1）藥物混合調配操作順序（三）操作因素混合調配順序不同，可能影響藥物穩(wěn)定性例如:5%GS+復方三維B+Kcl第36頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月操作因素混合順序不同，可能發(fā)生化學變化，及藥物的PH改變影響藥物穩(wěn)定性例如:TPN的配置TPN處方主要包含糖類、脂肪、氨基酸、維生素、電解質及微量元素等成分?？筛鶕?jù)病情需要加入胰島素、抗生索等藥物。通常情況TPN的處方總量為1.5L~2.5L第37頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月2.TPN配置流程：先將電解質