急性藥物性肝損傷

藥物性肝損傷解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科程留芳drug-inducedliverinjury

藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時升高且其中至少有一項升高至正常值上限2倍以上。定義流行病學(xué)國外報道藥物性肝損傷：1、占整個藥物不良反應(yīng)的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占暴發(fā)性肝衰竭的10％～25％。病因上市應(yīng)用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導(dǎo)致肝損傷的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結(jié)核藥物、抗生素、激素及相關(guān)藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥以及中草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損傷的20％～30％。

發(fā)病機制1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細胞蛋白質(zhì)形成新抗原，啟動機體細胞或/和體液免疫，引起免疫介導(dǎo)肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機體對不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內(nèi)外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險因素。中毒性肝損傷免疫介導(dǎo)性肝損傷有可預(yù)見性不可預(yù)見性呈劑量依賴無明顯劑量相關(guān)性動物實驗可以復(fù)制動物實驗不可以復(fù)制發(fā)生率高發(fā)生率低病程長病程短肝損傷的機制臨床表現(xiàn)

按用藥后發(fā)病的急緩程度分為：急性藥物性肝損傷占臨床報告病例的90%以上。病程一般在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長達6個月。慢性藥物性肝損傷

急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點分為：1、肝細胞性損傷：ALT升高超過正常值上限2倍以上，ALP正常；或ALT/ALP升高倍數(shù)≥5。2、膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍以上，ALT正常；ALT/ALP升高倍數(shù)≤2。3、混合性肝損傷：ALT、同時升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間。1、肝細胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似,常見于異煙肼、氟烷、撲熱息痛等。2、膽汁淤積性肝損傷：臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。3、混合性肝損傷:同時有肝細胞損害和黃疸的癥狀,常見于磺胺類、保泰松,抗驚厥藥等。慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等，各類病變之間可能重疊。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。臨床表現(xiàn)輕者無癥狀，重者可以發(fā)生肝功能衰竭。常見藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類以及口服避孕藥物等。診斷

我國診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)，少數(shù)藥物潛伏期長。2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。3、周圍血液中嗜酸粒細胞大于6%。4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細胞損害等臨床和病理征象。5、淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨嗜細胞(白細胞)移動抑制試驗陽性。6、肝炎病毒標(biāo)志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。7、偶然再次給藥可誘發(fā)。凡具備上述（1），加上（2）～（7）項條件中任2項，可考慮診斷為藥物性肝損傷。1997年歐洲Maria標(biāo)準(zhǔn)

Ⅰ用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系

A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間

4d～8周(再用藥時4d以內(nèi))3

4d以內(nèi)或8周以后1

B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時間

0～7d3

8～15d0

>16d(除胺碘酮外)-3

C.停藥至檢查正常的時間(<2倍正常值)

膽汁淤積<6個月或肝細胞損傷<2個月3

肝細胞損傷>2個月0

Ⅱ除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、

阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下)

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3

Ⅲ肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多(>6%)

4項以上陰性4

2～3項陽性3

1項陰性2無1

Ⅳ有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀3

無癥狀或未再給藥0

Ⅴ所用藥物有肝損報告

有2

無(上市5年內(nèi))0

無(上市5年以上)-3

最后判斷:>17確定,14～17可能性大,10～13有可能,6～9可能性小,<6除外

臨床分析線索：1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時序特征：首次用藥出現(xiàn)在5～90天，停藥后迅速恢復(fù)，再次用藥出現(xiàn)。2、是否排除肝損傷的其他病因：既往有無肝臟和膽道疾病史、嗜酒史；通過檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。3、肝損傷是否符合該藥已知不良反應(yīng)類型：藥品說明書已注明或曾經(jīng)報道是重要參考依據(jù)。治繪療1、立匆即停挨用引伐起肝伯損害清或可潮疑的標(biāo)藥物翻。2、早足期清巾除和糖排泄行體內(nèi)鴨的藥屆物，驗洗胃也、導(dǎo)杏瀉、礎(chǔ)吸附西清除碎胃腸枝道殘哀留藥駕物，堡應(yīng)用墾血液倡透析轎、血往液超梨濾促池進藥圈物排車泄。3、臥孝床休仁息，秀加強劈燕支持盲、對覺癥治迫療，撲監(jiān)測酸肝功輩能指器標(biāo)的命變化頌。4、可汪以選絞擇抗假氧化壇劑、升保護拍性物庭質(zhì)的且前體丑、阻崗止損花傷發(fā)匪生過趨程的灶干預(yù)汁劑或予膜損絮傷的豪修復(fù)貿(mào)劑，東臨床棵上常診用的嚼藥物融還原亮型谷扒胱甘安肽、胡腺苷屈蛋氨搖酸、頌多烯狗磷脂覺酰膽特堿、故熊去墻氧膽春酸，糖也可判以短劃期使黑用復(fù)絹方甘天草甜箏素制停劑。5、皮緩質(zhì)激參素有普減輕甚淤膽尤的作殘用。7、重叼癥藥南物性穗肝損敗傷可過以選譜擇人約工肝侵臟支冊持治厭療、抹肝移托植。特殊儉解毒斧劑1、異壯煙肼卡引起弄的肝削損害博可以飯用較狂大劑斷量的求維生電素B6靜脈環(huán)點滴鳥。2、Ｎ-乙酰破半胱扔氨酸圓對撲移熱息身痛過靜量患越者有變特殊玩的療互效。預(yù)游防1、正僚確選騾擇和創(chuàng)應(yīng)用葛各種透藥物盟，尤仍其慎府用已董知有苦肝毒妹性的硬藥物血。2、忌治長期慣用藥假及濫搞用藥凡物，謊已出赤現(xiàn)過摘反應(yīng)堅者應(yīng)合避免拴再次碼給與蜘同樣筒或相優(yōu)似藥天物。3、注愉意個可體情諸況，肚避免相促進迫和誘紹發(fā)藥暖物性寺肝病漠的因歇素，禽如年壓齡、軟妊娠魂、飲盟酒、患營養(yǎng)聯(lián)不良天和過鎖敏體沉質(zhì)。4、了肅解患壩者的駐基礎(chǔ)哭疾病夢，用額藥前即對肝店、腎桑功能叔進行敗估計諸，用類藥期叉間適防時監(jiān)欺測。5、一圖旦出泳現(xiàn)肝憤功能膠異常斷或黃舊疸,立即錢中止鹿藥物飲治療乖。監(jiān)寺測無明蜻顯肝候毒性茂的藥砌物不年需要楊監(jiān)測喘。有肝中毒性猜可能恢的藥豈物需材要密齡切監(jiān)脫測。肝臟躁血清樣生化而指標(biāo)卷是重左要的蟻臨床黃監(jiān)測蹈方法末。AL溝T升高室超過耗正常處值上削限2～5倍，俘但無啊臨床冒癥狀拒，2～4周監(jiān)冷測血清垮生化生指標(biāo)奇。AL怒T升高矛超過斜正常蠢值上同限3倍，TB欲IL升高歇超過著正常垃值上鍛限2倍，AL鑄P正常追，提膝示肝觸細胞拆性黃水疸，糊立即荷停藥托。AL疤T升高替超過暑正常隔值上佳限10倍，懇肯定曠為急烤性肝背損傷敢，立浙即停跳藥。急性科藥物遷性肝畫損傷煙全國聽多中紛心回睬顧性趁病例涉調(diào)查中華濱醫(yī)學(xué)析會消妖化分遷會肝環(huán)膽疾衫病協(xié)士作組方膏法采用擦多中倍心回異顧性概病例盈登記匠調(diào)查估方法櫻，收紗集統(tǒng)頁計全慮國14家大曉型醫(yī)牢院20幸00年1月～20水05年6月間礙成年禽住院鉗病例扮，分偷析急導(dǎo)性藥回物性邊肝損伸傷臨匯床征礦象，顫按照攔國際左共識膚意見任診斷中方法梁，進爹行急千性藥暴物性握肝損綁傷關(guān)譯聯(lián)性閥評價嫁，列灘出可結(jié)能導(dǎo)貸致急褲性藥匯物性書肝損濟傷的慈藥物驗。結(jié)睡果全國14家醫(yī)促院年診度病擋例報強告數(shù)巷及其刺年度大分布全國14家大掛型綜咐合性謠醫(yī)院20額00年到20蒜05年急災(zāi)性藥寶物性勵肝損志傷成餅?zāi)曜旁翰〉嚼?2命07例，楚其中蹈有18潮5例因保個案東調(diào)查酒資料久不完藥整無滑法納版入分秋析，豎可供葡實際斥分析堤病例患數(shù)10抖22例。急性忠藥物跪性肝飼損傷洽的臨院床類南型與剖年齡抽之間場的關(guān)用系按照債國際膏共識恥意見貝進行撲臨床飾生化豪分型隨的結(jié)其果是紀(jì)，肝粱細胞省型80汽1例，救膽汁孫淤積的型18凳2例，逗混合制型39例。省肝細源胞型據(jù)肝損育傷構(gòu)截成比梯最高80抖1例（78截.4書%）；功重癥獲藥物永性肝饅損傷68例（6.傭65孤%)；死情亡5例，糧病死口率0.騎49細%。急性暴藥物股性肝獻損傷濕病因肅分析往的關(guān)蟻聯(lián)性敗評價非常平可能規(guī)很可謀能售可能爛不襲大可煙能用無關(guān)覆無法奏評價迅合計HC振14棗4簽2轉(zhuǎn)74幻玉2盤88部36傻4臭55花