藥理學課件人工合成抗菌藥

藥理學課件人工合成抗菌藥第一頁，共25頁。內容提要

喹諾酮類藥物

概述各種喹諾酮類藥物的特點

磺胺類藥物

其他合成類抗菌藥

TMP與SMZ呋喃妥因與呋喃唑酮甲硝唑

第二頁，共25頁。第一節(jié)喹諾酮類藥物

人工合成的含4-喹諾酮基本結構，對細菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。第三頁，共25頁。一、概述

1、分類第一代萘啶酸是1962年用于臨床的第一個喹諾酮類藥，抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現已不用。第二代吡哌酸抗菌活性強于萘啶酸，口服少量吸收，不良反應較萘啶酸少，僅限于治療泌尿道和腸道感染第三代氟喹諾酮類1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮（fluoroquinolones）。是常用抗菌藥第四頁，共25頁。２、抗菌譜

氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥對革蘭陰性菌、陽性菌、結核分枝桿菌、軍團菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅作用。3、抗菌作用機制

DNA回旋酶：陰性菌作用靶點

拓撲異構酶Ⅳ：陽性菌作用靶點

第五頁，共25頁。第六頁，共25頁。３、耐藥性與其他類別的抗菌藥之間無交叉耐藥。4、體內過程口服吸收好，體內分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，血漿蛋白結合率低（14%～30%），多數經尿排泄，尿中濃度高；第七頁，共25頁。5、臨床應用

主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、骨、關節(jié)、皮膚、軟組織感染。

1.泌尿生殖道感染

環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星為首選；環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎首選。2.呼吸道感染左氧氟沙星與萬古霉素合用首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。3.腸道感染與傷寒

第八頁，共25頁。6、不良反應

1.胃腸道反應2.CNS毒性不宜用于有中樞神經系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。3.皮膚反應及光敏性皮炎4.對幼年動物可引起軟骨組織損害，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。第九頁，共25頁。各種喹諾酮類藥物：諾氟沙星

環(huán)丙沙星

氧氟沙星

左氧氟沙星

第十頁，共25頁。第二節(jié)磺胺類藥物

磺胺藥是屬人工合成的廣譜抑菌藥。近年來，由于抗生素和喹諾酮類藥物的快速發(fā)展，磺胺類的不良反應成為突出問題，臨床應用受到明顯限制。但仍有一定價值。

第十一頁，共25頁。在磺胺問世之前，西醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等，都因無特效藥而感到非常棘手。1932年，德國化學家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實驗中，它在試管內卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學界的重視。同年，德國生物化學家杜馬克在試驗過程中發(fā)現，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結果女兒得救。

1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。第十二頁，共25頁。對氨基苯磺酰胺第十三頁，共25頁。第十四頁，共25頁。

分類：

1.腸道易吸收類

短效類SIZ不良反應較多，不用中效類磺胺嘧啶SD、SMZ

長效類不單獨應用2.腸道難吸收類SG、PST、SST

腸道不吸收現已很少應用3.外用類SA、SD-Ag、SML

第十五頁，共25頁?？咕V:廣譜抑菌藥，對多種G+和G-菌均有抑制作用。最敏感的有A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌屬；對砂眼衣原體、瘧原蟲及放線菌等也有抑制作用。對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效?；前访茁『突前粪奏ゃy尚對銅綠假單胞菌有效。

第十六頁，共25頁。

作用機制：磺胺藥的化學結構與PABA(對氨苯甲酸)相似，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質的合成，抑制細菌的生長繁殖

第十七頁，共25頁。第十八頁，共25頁。體內過程：磺胺藥主要在肝臟代謝為無活性的乙酰化物，也可與葡糖醛酸結合。主要從腎臟以原形藥、乙酰化物、葡糖醛酸結合物三種形式排泄。

磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結晶析出，乙?；锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬?。第十九頁，共25頁。不良反應：

1.泌尿系統(tǒng)損害

產生結晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用SD或SMZ時，適當增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超過一周，定期檢查尿液。

2.過敏反應

局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后5～10d和7～9d。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴重者可致死。本類藥有交叉過敏反應，有過敏史者禁用。

第二十頁，共25頁。

3.血液系統(tǒng)反應

長期用藥可抑制骨髓造血功能，導致白細胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。

4.神經系統(tǒng)反應

少數病人出現頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。

5.其他:胃腸道反應、肝損傷、核黃疸第二十一頁，共25頁。是三十年代發(fā)現的能有效防治全身性細菌性感染的第一類化療藥物。在臨床上現已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對某些感染性疾?。ㄈ缌髂X、鼠疫）、具有療效良好，使用方便、性質穩(wěn)定、價格低廉等優(yōu)點，故在抗感染的藥物中仍占一定地位。磺胺類藥與磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明顯增強，抗菌范圍增大。第二十二頁，共25頁。常用藥物臨床應用：1.流行性腦脊髓膜炎：易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達血藥濃度的80%；磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）首選預防流行性腦脊髓膜炎；2.潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎選用柳氮磺吡啶3.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染,SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-Ag的抗銅綠假單胞菌作用強于SML。

4.沙眼、角膜炎和結膜炎磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強，適于眼科感染性疾患。第二十三頁，共25頁。第三節(jié)其他合成類抗菌藥

甲氧芐啶（TMP）是細菌二氫葉酸還原酶抑制藥，細菌對TMP極易產生抗藥，故不單獨用藥；常與磺胺藥