影響藥物作用的因素23754

影響藥物作用的因素23754影響藥物作用的因素23754/NUMPAGES20影響藥物作用的因素23754影響藥物作用的因素23754影響藥物作用的因素眾所周知，文獻(xiàn)中所載各種藥物的作用及其強(qiáng)度、時(shí)間等資料都是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室或臨床研究結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)所得的均數(shù)或其它綜合值。醫(yī)學(xué)研究中許多事物現(xiàn)象都呈正態(tài)分布。藥物作用也不例外，在個(gè)體上的表現(xiàn)必然會(huì)有差異。其次，任何實(shí)驗(yàn)研究或臨床研究都是在某種一定的條件（藥物制劑，用藥方案，機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境等）下進(jìn)行的，如果這些條件有了改變，則個(gè)體差異就會(huì)更為明顯。例如，由于遺傳或其它原因（如年齡、疾病等），有的病人對(duì)某些藥物特別敏感（高敏性），有的病人則能耐受較大劑量（耐受性），甚至有人對(duì)某些藥物可以產(chǎn)生特殊反應(yīng)（特異質(zhì)）。所以，在臨床用藥時(shí)必須考慮可能影響藥物作用的各種因素！研究用藥的個(gè)體化（individualization），才能得到良好效果。影響藥物作用的主要因素分為藥物、機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境條件等三個(gè)方面。一、藥物方面的因素1.劑量問題一次給藥時(shí)藥物作用的量效關(guān)系比較容易掌握。在連續(xù)給藥時(shí)還須考慮兩次給藥之間的間隔時(shí)間。通常按照在一定時(shí)間內(nèi)給藥總劑量不變的原則，兩次給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)則每次的用藥量就較大，而血藥濃度的波動(dòng)也較大。這時(shí)就必須注意峰濃度是否可能超過最低中毒濃度，谷濃度是否可能低于最低治療濃度等問題。為了減小血藥濃度的波動(dòng)，可以縮短給藥間隔時(shí)間。這時(shí)必須適當(dāng)減少每次用藥量，以免蓄積中毒。靜脈點(diǎn)滴給藥時(shí)血藥濃度的波動(dòng)最小，但滴入藥液的濃度和滴人速度必須經(jīng)計(jì)算后予以控制。在安全性較大的藥物，在首劑時(shí)可給以適當(dāng)?shù)摹巴粨魟┝俊?，以便縮短到達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間。2.藥物劑型問題同一藥物的不同劑型吸收速率和分布的范圍可以不同，從而影響藥物起效時(shí)間、作用強(qiáng)度和維持時(shí)間等。皮下或肌內(nèi)注射吸收較口服為快，水溶液的吸收又比油溶液或混懸液為快；口服給藥時(shí)溶液劑型吸收最快，散劑次之，片劑和膠囊等須先崩解，故吸收較慢。一般說來，吸收快的劑型藥物血濃度的峰值較高，單位時(shí)間內(nèi)排出也較多，故維持時(shí)間較短。吸收太慢則血藥峰濃度可能太低而影響療效。為了達(dá)到不同目的，設(shè)計(jì)了多種特殊的藥物劑型。例如，糖衣片（膠囊）可避免苦味。腸溶片或膠囊可減少藥物對(duì)胃的刺激。緩釋制劑可使藥物緩慢釋出，而控釋制劑controlledreleasepreparation）能使藥物以近似恒速釋放，不僅延長(zhǎng)藥效，且能減少血藥濃度的波動(dòng)。有時(shí)還可能有其它優(yōu)點(diǎn)。例如，微孔膜包衣控釋片是以胃腸道不能溶蝕的多聚物和少量水溶性“微孔物質(zhì)”（如十二烷基硫酸鎂、蔗糖等）混同制成包衣、包裹水溶性藥物片心而成。此類片劑在腸內(nèi)因“微孔物質(zhì)”被溶解而形成微孔，藥物小分子可從微孔擴(kuò)散而出，不僅可以延緩釋出速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，還能減少藥物制劑中可能存在的大分子雜質(zhì)的釋出。如在藥物上接上一個(gè)特殊的“定向載體”，引導(dǎo)藥物向其一定的靶組織定向分布，不僅可以增加靶組織內(nèi)的藥物濃度，提高療效，而且因減少靶組織以外的藥物分布而可以減少不良反應(yīng)。例如，將某種單克隆抗體連接到抗腫瘤藥物上，把藥物導(dǎo)向腫瘤部位分布，是提高抗腫瘤藥物療效的途徑之一。將藥物包裹在雙分子脂質(zhì)膜中制成的脂質(zhì)體制劑，與細(xì)胞膜的親和力高，也能起類似作用。近年開發(fā)了一些經(jīng)皮膚全身給藥的劑型，例如，將硝酸甘油制成貼膜劑，貼在前胸，藥物透皮緩慢吸收。這類制劑有作用持久和藥物不首先經(jīng)肝而無首過效應(yīng)的特點(diǎn)。還有所謂“貯庫(kù)劑型”，指將藥物小片植入皮下，藥物緩慢釋放，發(fā)揮持久作用，如長(zhǎng)效避孕藥。必須指出，多數(shù)緩釋劑型的劑量往往高于普通劑型的一次用量，由于個(gè)體差異，有的病人也可能在應(yīng)用緩釋劑型后產(chǎn)生較預(yù)想為高的血藥濃度，甚至發(fā)生不良反應(yīng)。對(duì)此臨床醫(yī)師必須警惕。3.制藥工藝問題提取和純化等制藥工藝的精粗，影響藥物雜質(zhì)的含量。雜質(zhì)或不純物如不能除凈，可能會(huì)影響藥物本身的作用，大分子雜質(zhì)還可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)等。因此，制藥純度是應(yīng)該重視的一個(gè)問題。制藥工藝的差異，包括所用賦形劑的不同，可能導(dǎo)致藥物顆粒大小不同而影響藥物吸收。因此，同一種藥物的制藥工藝不同的兩種片劑，雖然其純度、崩解度等項(xiàng)指標(biāo)都符合規(guī)定，在服用后血藥濃度卻也可能有相當(dāng)大的差異，甚至相差數(shù)倍，療效當(dāng)然也大不相同。故制劑工藝應(yīng)有嚴(yán)格的控制。作為臨床醫(yī)師則應(yīng)在用藥過程中密切觀察病人對(duì)同一藥物的不同制劑的反應(yīng)有無差異。如有差異則應(yīng)追查其原因。4.復(fù)方制劑（成藥）問題復(fù)方制劑實(shí)即聯(lián)合用藥的一種方便病人服用的制劑，應(yīng)該考慮藥物的相互作用。必須指出，復(fù)方制劑的成分及各自的劑量均已固定，因此未見得能適應(yīng)每個(gè)病人的需要，不太符合“藥物治療必須個(gè)體化”的精神。醫(yī)師在使用這類制劑時(shí)要根據(jù)病人情況，有選擇地重點(diǎn)觀察病人的某些方面的反應(yīng)！以便據(jù)以調(diào)整用藥。二、機(jī)體方面的因素1.年齡不同年齡的病人對(duì)藥物的作用的反應(yīng)可能有較大的差異。因?yàn)樵跈C(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育以及衰老等過程的不同階段，各項(xiàng)生理功能和對(duì)藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及兒童期尤其值得注意。（1）老年人：老年人的主要器官功能有所減退。例如，肝代謝某些藥物的能力可能降低，腎小球?yàn)V過率和腎小管分泌功能均有所下降，故應(yīng)用相同劑量的藥物時(shí)老人的血藥濃度要比青年人高，半衰期則延長(zhǎng)，有的藥物可相差數(shù)倍。例如，肌注青霉素G20萬u，1.5h后老人（70～81歲）的血藥濃度為青年人（15～30歲）的3倍；3h后老人為青年的13倍。另一方面，各器官生理功能的老年性變化常使靶組織（器官或細(xì)胞）對(duì)藥物作用的敏感性發(fā)生改變，整體的代償調(diào)節(jié)功能也降低，因而常表現(xiàn)為對(duì)藥物的耐受能力減小。例如，老人對(duì)多種中樞神經(jīng)抑制藥的反應(yīng)增強(qiáng)，有時(shí)老人對(duì)某些藥物還會(huì)表現(xiàn)特異的反應(yīng)，例如，用阿托品易出現(xiàn)興奮，甚至產(chǎn)生精神失常；用苯巴比妥也能出現(xiàn)興奮、煩躁，應(yīng)用嗎啡可能出現(xiàn)敵對(duì)情緒等?？傊?，給老年人用藥一般規(guī)定只用成人劑量的3/4，如用成人劑量則可能常常發(fā)生藥物過量。但也有相反情況，老年人對(duì)某些藥物的反應(yīng)較成人為弱。例如，老年人β腎上腺素受體的密度和對(duì)配體的親和力有所降低，故對(duì)β受體激動(dòng)藥的作用反應(yīng)較青年、成年人為弱。因此，應(yīng)該根據(jù)不同藥物及病人的情況具體分析，慎重選擇藥物和決定其劑量。（2）兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化,因此，兒童用藥不能將成人劑量簡(jiǎn)單地按體重比例遞減。例如，小兒胃腸道吸收功能的特點(diǎn)，使多種藥物口服吸收明顯比成人為少；小兒肌群小，皮下脂肪少，肌內(nèi)注射時(shí)易引起周圍血管收縮而影響吸收；相反，小兒，特別是新生兒，皮膚角化層薄，藥物易穿透吸收，局部用藥也易致中毒，如用“樟腦丸”（萘）保藏的衣服也可致新生兒溶血性貧血，阿托品滴眼也可引起全身反應(yīng)。又如，小兒血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較低，血中游離藥物較成人為多，故在血藥濃度相同時(shí)藥物對(duì)小兒的作用較成人為強(qiáng)。加上年齡越小時(shí)血腦屏障功能越不完善，藥物越容易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如嗎啡、可待因等，兒童特別敏感而易引起中毒。兒童肝腎功能尚未完全發(fā)育成熟，某些藥物代謝酶活性不足，腎血流量，腎小球?yàn)V過率和腎小管分泌功能較小，因而代謝和清除藥物較慢，更易引起藥物作用過強(qiáng)或中毒反應(yīng)。例如，新生兒用氯霉素后因不能形成葡萄糖醛酸酯排泄而可致“灰嬰綜合征”，氨基糖苷類抗生素也易發(fā)生中毒。小兒體液占體重的比例較成人為大，對(duì)影響水鹽代謝和酸堿平衡的藥物比成人更為敏感。另一方面，兒童對(duì)有一些藥物，如強(qiáng)心苷，卻又較成人更能耐受。更有一些藥物兒童反應(yīng)可能與成人完全不同，例如，加巴噴?。╣abapentin或叫Neurontin）是一種抗癲癇的有效新藥，對(duì)成人是效果肯定的，但對(duì)兒童卻有毒，12歲以下兒童應(yīng)予禁用?？傊?，兒童對(duì)藥物的反應(yīng)和成人既有量上的不同，也可能發(fā)生質(zhì)上的區(qū)別，在新藥選用時(shí)更應(yīng)特別慎重。因此，兒童用藥是一個(gè)復(fù)雜的問題，特別是藥物劑量歷來是兒科醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。目前臨床采用的幾種計(jì)算兒童用藥劑量的辦法各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)兒童年齡和發(fā)育情況及所用藥物的特點(diǎn)，采用合適的計(jì)算方法，并考慮可能影響藥物作用的因素，初步擬定用藥量予以試用，隨時(shí)觀察藥物災(zāi)應(yīng)來調(diào)整劑量。但必須強(qiáng)調(diào)，藥物有效劑量常受各種因素影響，按照任何一種方法或公式計(jì)算所得的用藥量只能作為參考，醫(yī)生必須根據(jù)患兒情況和臨床經(jīng)驗(yàn)來斟酌調(diào)整。2.性別女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同時(shí)作用可能有強(qiáng)弱之別。女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥物的分布也會(huì)有所不同。影響性器官的藥物如腦垂體后葉制劑催產(chǎn)素等在女性可收縮子宮；峻瀉藥和其它對(duì)腸道有刺激性的藥物可能引起骨盆充血和增強(qiáng)子官收縮，可導(dǎo)致月經(jīng)增多，孕婦可能導(dǎo)致流產(chǎn)；性激素類藥物對(duì)兩性的作用也當(dāng)然有區(qū)別。除此之外，兩性對(duì)多數(shù)藥物作用的藥效學(xué)方面敏感性并無重要的差別。但是，女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有一些特殊的用藥注意事項(xiàng)，參見相關(guān)文獻(xiàn)。另外有一個(gè)問題值得強(qiáng)調(diào)。許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。因此，必須考慮這些口服避孕藥與擬用藥物是否發(fā)生相互作用。已證明，某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導(dǎo)作用，可以影響諸如安定、強(qiáng)的松龍、茶堿、丙瞇嗪等的代謝清除過程。同時(shí)，有藥酶抑制作用或藥酶誘導(dǎo)作用的藥物也能影響避孕藥的代謝消除過程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應(yīng)。這是給女性病人用藥時(shí)應(yīng)該考慮的又一個(gè)重要問題。3.營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)營(yíng)養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會(huì)影響藥物的分布和與血漿蛋白的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者藥酶含量較少！肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強(qiáng)的作用。另一方面，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應(yīng)則較多。因此，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的病人用藥時(shí)，除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。4.精神因素精神因素對(duì)藥物作用確實(shí)可有明顯影響，例如，安慰劑（placebo）有時(shí)也能產(chǎn)生療效，其機(jī)制未闡明。病人對(duì)醫(yī)護(hù)人員的信任和本人的樂觀情緒可對(duì)療效產(chǎn)生良好的正面影響。假如醫(yī)患關(guān)系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來不良后果，成為醫(yī)源性疾病的原因之一。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重視這一因素的影響，恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮其積極作用。但另一方面，在評(píng)價(jià)藥物的療效時(shí)，又應(yīng)盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設(shè)置對(duì)照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結(jié)論。5.疾病因素在不同疾病情況下藥物作用可以有量上，甚至質(zhì)上的不同。（1）疾病對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響：震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時(shí)間往往延長(zhǎng)，因而延緩口服藥的吸收，而甲狀腺功能亢進(jìn)，焦慮不安及皰疹性皮炎時(shí)則胃排空時(shí)間縮短，但同時(shí)伴有腸蠕動(dòng)加速，這就可從兩個(gè)方面影響藥物的吸收。能影響腸粘膜的功能的某些疾病也能影響藥物的吸收。心功能不全或休克等疾病時(shí)血循環(huán)不暢，口服與肌內(nèi)或皮下注射的藥物的吸收會(huì)減慢！從而減低藥物療效；在經(jīng)過治療后一旦糾正了血循環(huán)障礙，則儲(chǔ)積在給藥部位的藥物又會(huì)大量吸收，有時(shí)可能發(fā)生中毒癥狀。各種原因引起的低白蛋白血癥時(shí)血中游離藥物增多，能影響藥物作用的強(qiáng)度，也影響藥物的分布和消除；慢性腎功能衰竭時(shí)能產(chǎn)生“結(jié)合抑制因子”，也能減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合，產(chǎn)生類似影響。在此類情況均應(yīng)適當(dāng)減少藥物用量。血漿或體液pH的改變可能影響藥物的解離程度，從而影響藥物的分布。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時(shí)常能減弱血腦屏障功能，這對(duì)促進(jìn)抗感染藥物進(jìn)人中樞可能有利，但也可能增強(qiáng)某些藥物的中樞毒性。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損的疾病可致某些肝藥酶減少，主要由肝滅活的藥物作用會(huì)加強(qiáng)；肝病時(shí)常有血漿蛋白減少，更加重了這一影響。因此，在慢性肝病及肝硬化患者應(yīng)用主要由肝滅活的藥物時(shí)必須減量慎用，甚至禁用。肺部急性疾患所致之低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝功能。休克和心衰時(shí)肝血流量減少或減慢，也能減弱肝對(duì)藥物的滅活。對(duì)于這類病人應(yīng)用肝滅活的藥物時(shí)也須酌減用量。一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強(qiáng)肝藥酶活性，所產(chǎn)生的影響與上述相反。肝藥酶活性對(duì)藥物作用的影響還有另一方面：有些藥物必須先經(jīng)肝藥酶催化的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕褪讲拍馨l(fā)揮作用。例如，可的松和潑尼松均須先經(jīng)肝代謝將3位酮基轉(zhuǎn)化為羥基，即轉(zhuǎn)化為氫化可的松和氫化潑尼松，才能發(fā)揮作用，在肝藥酶功能不佳時(shí)，可的松和潑尼松的作用也會(huì)減弱。一般認(rèn)為，在有上述疾病時(shí)應(yīng)選用3位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少，也能影響腎小管的重吸收和主動(dòng)排泌功能。腎功能不全時(shí)往往蓄積有內(nèi)源性的有機(jī)酸類物質(zhì)，也能干擾弱酸類藥物的腎小管排泌。此時(shí)主要經(jīng)腎消除的藥物，如氨基苷類，頭孢唑啉等的半衰期延長(zhǎng)，在應(yīng)用時(shí)必須減量，腎疾病病情嚴(yán)重者應(yīng)禁用此類藥物。酸堿平衡失調(diào)時(shí)導(dǎo)致原尿pH改變，會(huì)影響某些藥物的腎小管重吸收，從而使這些藥物的排出增多或減少。嚴(yán)重的腎疾患如腎病綜合征時(shí)腎小球膜受損，結(jié)合型的藥物也能通過。低蛋白血癥時(shí)游離藥物比例增多，也能使藥物濾過排泄增多。這些影響在用藥時(shí)也須考慮。有些藥物經(jīng)膽道排泄。肝功能不良，心衰或休克時(shí)肝血流減少，肺疾患所致之肝缺氧等都會(huì)減少藥物的膽汁排泄。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。例如，腎功能不良病人應(yīng)用頭孢乙腈（cefacetrile）時(shí)膽汁排泄量較腎功能正常者多；呋塞米（furosemidc）本來主要由腎排泄，而腎功能不良時(shí)則膽汁排泄也增多。因此，當(dāng)病人肝腎功能均不正常時(shí)尤應(yīng)適當(dāng)減少有關(guān)藥物的劑量。（2）疾病對(duì)機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的影響：某些病可以影響某些受體的數(shù)目（密度）和親和力的改變，從而影響藥物的作用。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的β受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而α受體的功能相對(duì)明顯，因而導(dǎo)致支氣管收縮。應(yīng)用β受體激動(dòng)藥往往效果不佳，加用α受體拮抗藥則可有良效。糖皮質(zhì)激素則能恢復(fù)β受體-腺苷酸環(huán)化酶cAMP－cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能。近年發(fā)現(xiàn)，大劑量β受體激動(dòng)藥不僅本身療效不佳，而且能拮抗內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的上述調(diào)節(jié)功能，對(duì)哮喘病人嚴(yán)重不利，因而主張將糖皮質(zhì)激素列為治療哮喘的一線藥物，而盡量不用大劑量β受體激動(dòng)藥。此外，高血壓病和肝硬化病人β受體也有下調(diào)現(xiàn)象。敗血癥休克時(shí)糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素才易見效。疾病時(shí)機(jī)體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。例如，解熱藥能使發(fā)熱患者體溫下降，而對(duì)正常體溫影響甚小。強(qiáng)心苷對(duì)正常心臟和慢性心功能不全的心臟都有加強(qiáng)心收縮力的作用，但此藥對(duì)兩種情況的最終藥效卻不一樣：對(duì)正常人心臟，心輸出量并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強(qiáng)而增多；而對(duì)功能不全的心臟則在增加心收縮力的同時(shí)能增加回心血量，因而顯著增加心輸出量。因功能不全而擴(kuò)大的心臟心室的肌張力增高，耗氧量較正常時(shí)大大提高，強(qiáng)心苷改善心功能后心臟回縮，室壁肌張力減少，可使心肌耗氧量顯著降低，其幅度往往超過因心縮加強(qiáng)而增加的耗氧量?？偟慕Y(jié)果是增強(qiáng)心縮力而不增加，甚至能減低心肌耗氧量。疾病所致機(jī)體的某些病變有時(shí)可以成為增強(qiáng)藥物不良反應(yīng)的因素。例如，結(jié)核病患者使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，有結(jié)核感染擴(kuò)散的危險(xiǎn)；有潰瘍病時(shí)應(yīng)用刺激性藥物（口服），或應(yīng)用拮抗兒茶酚胺類藥或擴(kuò)張血管藥，則能加重潰瘍病變。6.遺傳因素、種族差異與種屬差異藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)，與藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)有關(guān)的許多大分子物質(zhì)，包括藥物作用的受體，藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中涉及的多種蛋白質(zhì)，以及藥物代謝酶等，都與遺傳密切相關(guān)。眾所周知，藥物作用有個(gè)體差異。更應(yīng)注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能簡(jiǎn)單地推論到人體；西方人身上總結(jié)的資料特別是藥物劑量等，也不能簡(jiǎn)單地搬用。三、環(huán)境條件方面的因素1.給藥途徑不同途徑給藥時(shí)藥物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，體內(nèi)過程也可能不同，從而能影響藥物作用的質(zhì)和量。例如，硫酸鎂口服時(shí)吸收甚少，只起致瀉作用；注射給藥則可起抗驚厥作用。口服時(shí)藥物吸收后首先通過肝，相當(dāng)一部分藥物被代謝而滅活，叫做首過效應(yīng)；舌下給藥則藥物吸收后不經(jīng)肝而直接進(jìn)人血循環(huán)，不經(jīng)過首過效應(yīng)；藥物吸收速率能影響血藥濃度的高低和其升高的快慢，后者又間接影響藥物的分布和消除，因此，吸收速率可以影響藥物作用的強(qiáng)度和維持時(shí)間。2.時(shí)間藥理學(xué)因素許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時(shí)間節(jié)律性。時(shí)間生物學(xué)（chronobiology）已知，從單細(xì)胞生物直到人類的生理功能活動(dòng)、生長(zhǎng)繁殖等的時(shí)間節(jié)律，或者叫生物周期，有晝夜節(jié)律，周節(jié)律，月節(jié)律，年節(jié)律等。受此類生物節(jié)律的影響，藥物作用也存在節(jié)律問題，時(shí)間（時(shí)辰）藥理學(xué)（chronopharmaco1ogy）就是研究藥物作用的時(shí)間節(jié)律問題的一門藥理學(xué)分支。目前研究得最多的是晝夜節(jié)律。時(shí)間（辰）藥動(dòng)學(xué)（chronopharmacokinctics）的研究表明，機(jī)體在不同時(shí)辰處置藥物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛（消炎痛），如在上午7時(shí)服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時(shí)間點(diǎn)服藥時(shí)濃度之峰平均值高20%，到達(dá)峰值也快；而如在下午19時(shí)服藥，則峰濃度比24時(shí)平均值低約20%。二價(jià)鐵制劑則正相反，19時(shí)服藥時(shí)吸收率較上午7時(shí)服藥之吸收率高約一倍。機(jī)體對(duì)藥物作用的敏感性也有時(shí)辰節(jié)律，例如，皮膚對(duì)組胺和過敏原（如灰塵）的敏感性在19時(shí)至23時(shí)之間為高峰。呼吸道對(duì)乙酰膽堿和組胺反應(yīng)之峰值在0時(shí)至2時(shí)之間。根據(jù)男青年實(shí)驗(yàn)資料，去甲腎上腺素之升壓反應(yīng)曲線在3時(shí)為谷，6-9時(shí)為峰。12時(shí)又為谷，21時(shí)又有一個(gè)峰，以后又漸下降。因此，降血壓藥的用量早晨應(yīng)較中午為多。但另一方面，清晨時(shí)因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長(zhǎng)的降血壓藥如胍乙啶在清晨時(shí)可能作用更強(qiáng)，甚至可引起體位性低血壓。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午6-8時(shí)達(dá)到最高，以后又漸降，直至年夜后又達(dá)最低點(diǎn)。另一方面，下丘腦和腺垂體對(duì)血中靶腺激素的負(fù)反饋抑制作用的敏感性也有節(jié)律性變化：生理?xiàng)l件下ACTH與皮質(zhì)醇血濃度高時(shí)下丘腦和腺垂體對(duì)負(fù)反饋抑制的敏感性低，而此兩者生理血濃度低時(shí)則對(duì)負(fù)反饋抑制的敏感性高。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時(shí)早晨多應(yīng)用全日劑量的2/3，下午用全目劑量的1/3。而在必須長(zhǎng)程使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，則采用早晨一次給藥，或隔日早晨給藥一次的療法（隔日療法），可以減輕對(duì)下丘腦－腺垂體一腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負(fù)反饋抑制所引起的不良反應(yīng)后果。用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作藥物毒性試驗(yàn)時(shí)，動(dòng)物的生物節(jié)律也可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗(yàn)，在14時(shí)給動(dòng)物190mg/kg，則動(dòng)物全部死亡，而在23時(shí)至1時(shí)之間給同樣劑量，則動(dòng)物全部存活。與此相反，煙堿對(duì)大鼠的毒性則以14時(shí)給藥為最小。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象，例如，對(duì)氧磷（E600）的毒性在6月份最大，9月份最小。時(shí)間（辰）節(jié)律對(duì)藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。但根據(jù)現(xiàn)有時(shí)間藥理學(xué)資料，可以認(rèn)為，如能依據(jù)藥物作用的時(shí)辰節(jié)律來制訂用藥方案，則既可提高療效，減少毒副作用，還可能節(jié)約藥物。應(yīng)該加強(qiáng)這方面的研究。3.連續(xù)用藥有些藥物在連續(xù)用藥后能使機(jī)體產(chǎn)生耐受性（tolerance）。這種后天性耐受性產(chǎn)生的機(jī)制有多種：或者是由于誘導(dǎo)藥酶而加速了藥物的滅活和消除；或者是由于受體的向下調(diào)節(jié)而減低了藥物反應(yīng)；或者由于機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生了適應(yīng)性變化。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時(shí)是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在連續(xù)用藥時(shí)很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類似的幾種藥物之間，或作用機(jī)制相同的幾種藥物之間，有時(shí)有交叉耐受現(xiàn)象。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。臨床用藥時(shí)要盡量防止耐受性的產(chǎn)生。病原菌對(duì)抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受，此時(shí)抗菌藥物的療效降低甚至消失，通常稱為抗藥性（resistance）?？顾幮灾a(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未被殺滅，反而導(dǎo)致基因突變，或者在胞質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因子（R因子），由此成為抗藥菌株，且能傳給子代?？顾幘旮腥臼桥R床的一個(gè)棘手的問題?？顾幘曛阅苻卓够蚰褪芸咕幍淖饔?，其生化機(jī)制有下列幾種可能：①細(xì)菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；②改變了對(duì)藥物的通透性，因而藥物不易進(jìn)人菌體；③菌體結(jié)構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)，使藥物