氟比洛芬酯對(duì)大鼠急性痛的超前鎮(zhèn)痛效果

氟比洛芬酯對(duì)大鼠急性痛的超前鎮(zhèn)痛效果【摘要】目的觀察氟比洛芬酯預(yù)處理對(duì)大鼠急性痛抗傷害效應(yīng),探討氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)。方法大鼠按Brennan法制成切口疼痛模型,分為氟比洛芬酯組(P組)、對(duì)照組(C組),P組于造模前15min經(jīng)尾靜脈給藥,C組于造模后即刻經(jīng)尾靜脈給藥。2組分別再分為4組(各8只):即生理鹽水組、氟比洛芬酯1,3,9mg/kg組;分別于術(shù)后2,24,48h進(jìn)行累積疼痛評(píng)分和熱板實(shí)驗(yàn),觀察注藥后反應(yīng)。結(jié)果在動(dòng)物模型建立前或后給藥,氟比洛芬酯均能產(chǎn)生量效相關(guān)的抗傷害效應(yīng),ED50分別為,mg/kg;95%的置信區(qū)間為(,)與(,)。P組3,9mg/kg的抗傷害效應(yīng)評(píng)分及熱痛閾在建立模型后2,24,48h時(shí)低于C組()。結(jié)論氟比洛芬酯能產(chǎn)生量效相關(guān)抗傷害效應(yīng),具有超前鎮(zhèn)痛作用。

【關(guān)鍵詞】氟比洛芬酯;超前鎮(zhèn)痛;急性痛

ABSTRACT:ObjectiveToobservethepreemptiveanalgesiceffectofpretreatmentofflurbiprofenaxetilonincisionalpaininrats.MethodsAnimalmodelwasmadeaccordingtotheBrennanmethod.Experimentalratswererandomlydividedintotwomaingroups:PandC,eachcontainingfoursubgroups,whichweresaline,flurbiprofenaxetil1,3,9mg/kg,respectively.GroupPreceivedsalineorflurbiprofenaxetilbeforeincisionandGroupC15minutesafterincisionthroughtailvein.Calculativepainscorcetestandhotplatetestwereperformedat2,24and48h.ResultsForbothgroupPandC,flurbiprofenaxetil(1,3,9mg/kg)producedsignificantdose-dependentantinociception.ThevalueofED50wasandmg/kgrespectively.Confidentintervalswere(,)mg/kgand(,)mg/kg,respectively.AntinociceptionscoreandplantarwithdrawllatencyofgroupPwerelessthangroupCat2,24and48h().ConclusionTheadministrationofflurbiprofenaxetilthroughtailveincanproducedose-dependentantinociception.Flurbiprofenaxetilhasshowedpreemptiveanalgesiceffect.

KEYWORDS:flurbiprofenaxetil;preemptiveanalgesia;acutepain

近年來,對(duì)超前鎮(zhèn)痛的研究和臨床應(yīng)用正方興未艾［1-2］。氟比洛芬酯是一種以脂微球?yàn)檩d體可供注射的非甾體類抗炎藥物(NSAID),因其具有靶向性和減少了NSAID不良反應(yīng)而備受臨床青睞。筆者通過觀察氟比洛芬酯預(yù)處理對(duì)急性痛大鼠累積疼痛評(píng)分和熱痛閾值變化來評(píng)價(jià)其抗傷害效應(yīng),探討氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛的可能性及有效性,旨在為臨床應(yīng)用氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1材料與方法

模型制備與分組

模型制備

64只雄性(200~250g)SD大鼠［上海斯萊克動(dòng)物有限責(zé)任公司,動(dòng)物合格證號(hào)為SCSK(滬)2003-0003］,%安氟醚麻醉后,按Brennan法［3］從足底近端cm處向趾部作長約1cm切口,切開皮膚后挑起足底肌肉并縱向切割,保持肌肉起止點(diǎn)及附著點(diǎn)完整無損。切口按壓止血,5-0絲線縫合皮膚,即制成切口疼痛模型。

分組

實(shí)驗(yàn)分為氟比洛芬酯組(P組)和對(duì)照組(C組)。P組于造模前15min經(jīng)尾靜脈給藥;C組于造模后即刻給藥。2組各分為4組(n=8):生理鹽水組(P0,C0),氟比洛芬酯1mg/kg組(P1,C1）、3mg/kg組(P3,C3)、9mg/kg組(P9,C9)。

行為學(xué)測驗(yàn)

累積疼痛評(píng)分法(calculativepainscore,CPS)

大鼠清醒后,將其放入自制30cm×30cm×30cm的玻璃箱中,箱中置一與地面成45°的鏡子,觀察大鼠雙側(cè)后爪著地與負(fù)重情況。采用累積疼痛評(píng)分法評(píng)定疼痛程度［3］,每隔5min觀察大鼠最常采取的姿勢1min,共觀察1h。分別于術(shù)后2,24,48h進(jìn)行累積疼痛評(píng)分,各時(shí)間點(diǎn)分值計(jì)為0~24分。

熱板實(shí)驗(yàn)

大號(hào)不銹鋼杯置于(55±)℃超級(jí)恒溫浴槽(HSS-1B數(shù)字式,成都儀器廠)內(nèi),大鼠放入杯中,從右后肢接觸到出現(xiàn)踮腳、回縮、舔足、掙扎任一動(dòng)作的時(shí)間計(jì)為后肢回縮時(shí)間(pawwithdrawallatency,PWL)(秒表計(jì)時(shí)),作為后肢痛閾指標(biāo)。測量3遍,每次時(shí)間40s,間隔10min,取其平均值。每只大鼠在用藥前1天測定熱痛閾潛伏期作為基礎(chǔ)熱痛閾值,分別于術(shù)后2,24,48h進(jìn)行,測定熱痛閾變化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)以x±s表示,采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,采用重復(fù)測量的方差分析,兩組比較采用SNK-q檢驗(yàn),采用最小二乘線性回歸方法計(jì)算ED50和95%的置信區(qū)間。為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

尾靜脈注射氟比洛芬酯后各組大鼠均無死亡、過敏、鎮(zhèn)靜等表現(xiàn)。

在模型建立前后經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯3,9mg/kg均產(chǎn)生顯著的劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應(yīng)(圖1)。取每只大鼠產(chǎn)生最強(qiáng)抗傷害效應(yīng)相對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的劑量與熱痛閾值作回歸方程,可求出在疼痛模型建立前、后尾靜脈注射氟比洛芬酯的抗傷害作用,ED50分別為,mg/kg;95%置信區(qū)間為與。

在建立模型前、后經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯3及9mg/kg的抗傷害效應(yīng)評(píng)分及熱痛閾在建立模型后2,24和48h時(shí)差異顯著(,圖2),表明該劑量的氟比洛芬酯具有明顯的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

3討論

術(shù)后疼痛與中樞敏化

本實(shí)驗(yàn)使用由Brennan等于1996年創(chuàng)立的大鼠切口致痛模型。該動(dòng)物模型特點(diǎn):對(duì)正常的無害性刺激反應(yīng)增強(qiáng)(異常性疼痛),對(duì)熱和機(jī)械刺激產(chǎn)生痛覺過敏、包括原發(fā)性痛覺過敏和繼發(fā)性痛覺過敏),在24~48h達(dá)峰,7d后消退［3］。這些特點(diǎn)與臨床術(shù)后疼痛極為相似。

當(dāng)組織損傷和炎癥時(shí),炎癥細(xì)胞和神經(jīng)末梢釋放一系列的炎癥介質(zhì)［包括PGE2,組胺,5-羥色胺,緩激肽,ATP,H+,神經(jīng)生長因子(NGF),脂質(zhì)］形成“炎癥湯(inflammatorysoup)”,引起傷害性感受器興奮和超敏感化,將傷害性信號(hào)傳遞到中樞,介導(dǎo)中樞敏化的產(chǎn)生,表現(xiàn)為痛覺過敏和異常性疼痛［5］。中樞敏化一旦發(fā)生,治療困難,而防止中樞敏化的發(fā)生比發(fā)生后治療更容易成功［4］?；谶@一認(rèn)識(shí),一種術(shù)后疼痛治療新策略——超前鎮(zhèn)痛應(yīng)運(yùn)而生。超前鎮(zhèn)痛是指為防止或減輕術(shù)后疼痛而進(jìn)行的預(yù)先干預(yù)如靜脈給予鎮(zhèn)痛藥、椎管內(nèi)麻醉、局部神經(jīng)阻滯等,其依據(jù)是阻止中樞敏化的形成。

臨床上通常采用視覺模擬評(píng)分(VAS)來評(píng)價(jià)疼痛,這存在患者選擇性偏倚。本實(shí)驗(yàn)綜合應(yīng)用累積疼痛評(píng)分法和熱板試驗(yàn)測量痛閾法,評(píng)價(jià)在建模前、后經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯1,3,及9mg/kg抗傷害效應(yīng),,故該模型符合超前鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),且結(jié)果較客觀、可靠。

氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)及其可能的抗傷害機(jī)制

關(guān)于NSAID抗傷害效應(yīng)具體的作用機(jī)制仍未明確,但有研究表明環(huán)氧化物酶在疼痛敏化中扮演重要角色［6］。氟比洛芬酯是一種非選擇性COX抑制劑,通過外周和中樞抑制COX,減少前列腺素的產(chǎn)生,從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的,這可能是其主要抗傷害機(jī)制［7］。氟比洛芬酯具有以下優(yōu)點(diǎn):靶向性,使包裹藥物在炎癥部位聚集,從而增強(qiáng)藥效;控制包裹藥物的釋放,使藥效持續(xù)時(shí)間更長;易于跨越細(xì)胞膜,從而促進(jìn)包裹藥物的吸收,進(jìn)一步縮短起效時(shí)間。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,疼痛模型建立前氟比洛芬酯抗傷害作用的ED50(mg/kg)小于疼痛模型建立后的ED50(mg/kg),表明要達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效能,在傷害性刺激前經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯的劑量低于在傷害性刺激后的劑量,提示氟比洛芬酯具有超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

【參考文獻(xiàn)】

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