新劑型藥理毒理研發(fā)思路與問題課件

新劑型藥理毒理研發(fā)思路與問題課件第一頁(yè)，共84頁(yè)。

新劑型研究目的第二頁(yè)，共84頁(yè)。

藥物的二次開發(fā)降低投入（資金/時(shí)間）挖掘潛能，優(yōu)化減劣提高安全、有效、可控延長(zhǎng)藥品的市場(chǎng)壽命劑型研究目的第三頁(yè)，共84頁(yè)?？煲娦В?年少投入：數(shù)萬-數(shù)十萬$提效益：安非他酮緩釋片文拉法辛控釋膠囊

葛蘭素：Ａdvia兩種抗哮喘的吸入性復(fù)方劑型

2003年：約40.4億$劑型研究目的第四頁(yè)，共84頁(yè)。降低：毒性、用量、體積增強(qiáng)：高效、速效、長(zhǎng)效掌控：定時(shí)、定位、定量便于：使用、貯存、運(yùn)輸目的劑型研究目的第五頁(yè)，共84頁(yè)。

嗎啡緩釋片使用方便(1次/2w)

成本、費(fèi)用減少患者成癮性降低第六頁(yè)，共84頁(yè)。

奧美拉唑口服混懸劑的散劑-口服速釋制劑

-減少危急病人上消化道出血等

-特點(diǎn)：速釋（30’)、強(qiáng)效，持續(xù)抑酸

1次/日，pH值保持4．0以上，>18h-專利抗酸技術(shù)避免胃內(nèi)遇酸降解,快速入血

-其他同類藥均為腸溶包衣緩釋防降解第七頁(yè)，共84頁(yè)。達(dá)非那新緩釋片治療尿急失禁、尿急和尿頻等強(qiáng)效毒蕈堿受體阻滯藥緩釋片：降低CNS、心血管ADR減少尿失禁和排尿頻率增加膀胱尿儲(chǔ)量

2周減少尿失禁高達(dá)83％第八頁(yè)，共84頁(yè)。

2％磷酸克林霉素陰道乳膏首個(gè)單劑治療最常見的細(xì)菌性陰道病KV公司VagiSite生物粘附專利釋藥技術(shù)療效可與Cleocin陰道乳膏用藥7日媲美順應(yīng)性達(dá)95％對(duì)照藥（7日給藥）為65％

第九頁(yè)，共84頁(yè)。

一、新劑型的立題二、藥理毒理研究思路

-藥代

-主要藥效學(xué)

-重復(fù)劑量毒性三、立題與研究的綜合評(píng)價(jià)

主要內(nèi)容重點(diǎn)第十頁(yè)，共84頁(yè)。

一、新劑型的立題第十一頁(yè)，共84頁(yè)。

立題設(shè)想前期調(diào)研方案設(shè)計(jì)試驗(yàn)規(guī)劃涉及的重點(diǎn)第十二頁(yè)，共84頁(yè)。

立題設(shè)想

立題成立走向成功的起步

科學(xué)

擇優(yōu)

必要可行

第十三頁(yè)，共84頁(yè)。

不批準(zhǔn)

退審

補(bǔ)充資料

規(guī)避、減少第十四頁(yè)，共84頁(yè)。

化藥（5類）

XX腸溶微丸膠囊

立題-避免胃液降解提高生物利用度生物等效性：與原片劑吸收程度/速度等效釋藥特征與普通片劑無區(qū)別實(shí)例

必要第十五頁(yè)，共84頁(yè)。

XXXX口腔崩解片上市片：250mg/次，3/天崩解片：至少4-8片/次12-24片/天

-可行性？

順應(yīng)性？實(shí)例

可行第十六頁(yè)，共84頁(yè)。中藥改劑型（8類）片劑→滴丸劑

片劑：1片/次滴丸：12丸/次生物等效試驗(yàn)-等效

-體積增加

-順應(yīng)性降低

-劑量準(zhǔn)確性差

實(shí)例

擇優(yōu)第十七頁(yè)，共84頁(yè)。

生物制品-改變途徑新適應(yīng)證

(14類+補(bǔ)充）

局部→全身（胃腸道潰瘍）背景：-PK-全身吸收少（局部作用？）-潛在的組織增生-臨床需長(zhǎng)期給藥-供選擇的藥物多實(shí)例

科學(xué)第十八頁(yè)，共84頁(yè)。

對(duì)策前期調(diào)研整體設(shè)計(jì)分期規(guī)劃第十九頁(yè)，共84頁(yè)。

前期調(diào)研

第二十頁(yè)，共84頁(yè)。

注冊(cè)劑型

法規(guī)指南

前期調(diào)研第二十一頁(yè)，共84頁(yè)。

了解注冊(cè)法規(guī)、指南

交叉不同

中藥、化藥、生物制品

明確定位注冊(cè)分類

確定技術(shù)要求細(xì)節(jié)第二十二頁(yè)，共84頁(yè)。類別（片-注射液）5？-2類改變劑型同時(shí)

改變了適應(yīng)證

用法用量未提供相關(guān)的試驗(yàn)注冊(cè)分類5要求：不改變給藥途徑不改變適應(yīng)證和用法用量規(guī)避申報(bào)劑型的誤區(qū)化藥實(shí)例

第二十三頁(yè)，共84頁(yè)。片-膠囊（5類）變更了規(guī)格單次劑量<最小量

-試驗(yàn)依據(jù)？-合理性？

規(guī)避申報(bào)劑型的誤區(qū)化藥實(shí)例

第二十四頁(yè)，共84頁(yè)。

滴眼劑-滴耳劑

改變劑型？改變途徑？技術(shù)要求基于科學(xué)7、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

-藥效、急毒、長(zhǎng)毒8、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

-工藝無質(zhì)的改變：減免藥理毒理…中藥實(shí)例

第二十五頁(yè)，共84頁(yè)。劑型歸屬液體膠囊-屬膠囊劑XX微丸-已不作為單一劑型XX泡騰顆粒-屬顆粒劑規(guī)避申報(bào)劑型的誤區(qū)中藥實(shí)例

第二十六頁(yè)，共84頁(yè)。

掌握最新進(jìn)展

-安全評(píng)價(jià)（毒理、臨床）

國(guó)外撤市國(guó)內(nèi)外的通報(bào)新發(fā)現(xiàn)/認(rèn)識(shí)

（葛根素、魚腥草、穿琥寧）

-注冊(cè)管理與審評(píng)部門

現(xiàn)行法規(guī)、相關(guān)通知、指導(dǎo)原則會(huì)議紀(jì)要、電子刊物…第二十七頁(yè)，共84頁(yè)。

鹽酸氫嗎啡酮緩釋膠囊

FDA2005年7月：強(qiáng)效麻醉鎮(zhèn)痛藥+乙醇/飲酒可導(dǎo)致藥物迅速釋放,血藥濃度升高

呼吸抑制、昏迷甚至死亡企業(yè)暫停銷售我國(guó)的反映？掌握最新進(jìn)展第二十八頁(yè)，共84頁(yè)。

某研究所：顆粒劑改咀嚼片

受理日為：簡(jiǎn)單改劑型：國(guó)食藥監(jiān)注[2005]238號(hào)文：自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡(jiǎn)單改變劑型的申請(qǐng)以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。

掌握最新進(jìn)展第二十九頁(yè)，共84頁(yè)。

問題的必要溝通-試驗(yàn)設(shè)計(jì)的可行性

組織、器官

無相應(yīng)法規(guī)指南可循

特殊部位長(zhǎng)毒給藥時(shí)間第三十頁(yè)，共84頁(yè)。方案設(shè)計(jì)試驗(yàn)規(guī)劃第三十一頁(yè)，共84頁(yè)?？b密的設(shè)計(jì)方案熟悉法規(guī)、指南要求品種背景、方案論證規(guī)避研發(fā)的誤區(qū)藥物特點(diǎn)、臨床考慮階段分析、權(quán)衡利弊系統(tǒng)工程-總體設(shè)計(jì)、規(guī)劃第三十二頁(yè)，共84頁(yè)。

前提：

先期的文獻(xiàn)與試驗(yàn)找出擬解決的問題

必要時(shí)的專家論證第三十三頁(yè)，共84頁(yè)。

問題：選題靶向性的檢測(cè)局部用藥的檢測(cè)資料的替代第三十四頁(yè)，共84頁(yè)。

SFDA網(wǎng)站：片劑、膠囊劑、膠丸和注射劑

FDA網(wǎng)站:美僅批準(zhǔn)口服膠囊（30mg）

FDA(2006.2.15)在尼莫地平說明書中加入黑框說明，并向醫(yī)療人員和患者提出：切勿靜注或其他非消化道給藥，只能口服。尼莫地平:

改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的神經(jīng)損傷，在美僅批準(zhǔn)膠囊劑-為鈣通道阻滯劑，可降血壓。靜注會(huì)加劇其藥理作用-心血管系統(tǒng)衰竭，甚至引起死亡。第三十五頁(yè)，共84頁(yè)。1XX貼片（激素）2類

外用制劑：輔料不一PK相差甚遠(yuǎn)上市的同類品種臨床試驗(yàn)

-僅供參考2XXXX貼片（抗炎鎮(zhèn)痛）2類

重點(diǎn)：明確立題依據(jù)和作用特點(diǎn)考察：局部關(guān)節(jié)腔液中的藥物濃度局部濃度與血藥濃度的關(guān)系

化藥實(shí)例

第三十六頁(yè)，共84頁(yè)。

科學(xué)規(guī)劃第三十七頁(yè)，共84頁(yè)。

不同新劑型啟動(dòng)試驗(yàn)的先后考慮

中藥化藥生物制品思路第三十八頁(yè)，共84頁(yè)。

藥學(xué)研究工藝基本確定

根據(jù)需要

改劑型產(chǎn)品

藥代比較

先行

藥效比較毒性比較思路第三十九頁(yè)，共84頁(yè)。

視情況科學(xué)增減

選擇合適的方法

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮第四十頁(yè)，共84頁(yè)。

有條件進(jìn)行藥代的-側(cè)重比較

針對(duì)有效/有毒成分指標(biāo)成分或組分根據(jù)結(jié)果考慮增減其它研究：

有明顯特征改變藥效試驗(yàn)急毒試驗(yàn)長(zhǎng)毒試驗(yàn)其它試驗(yàn)無明顯特征改變提出充分的理由申請(qǐng)減免第四十一頁(yè)，共84頁(yè)。

穿心蓮?fù)?穿心蓮膠囊大鼠PO測(cè)定穿心蓮內(nèi)酯的血藥濃度主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表明:

膠囊的生物利用度明顯>穿心蓮?fù)?洪馨，宓穗卿，葉少梅，等.穿心蓮膠囊與穿心蓮?fù)枭锢枚鹊谋容^研究.中藥新藥與臨床藥理，2000，11（1）:8-10

第四十二頁(yè)，共84頁(yè)。二、藥理毒理研究思路第四十三頁(yè)，共84頁(yè)。臨床考慮的重要性第四十四頁(yè)，共84頁(yè)。用藥人群

成人、老人、兒童、孕婦正常人與病人

-生理特點(diǎn)不同

-藥物反應(yīng)的差異

文法拉辛-兒童自殺傾向喹諾酮-青少年軟骨發(fā)育‘反應(yīng)?！?對(duì)下一代致畸多樣性和復(fù)雜性第四十五頁(yè)，共84頁(yè)。

鹽酸異丙嗪(非那根)FDA網(wǎng)：告誡醫(yī)務(wù)人員,<2歲的患兒禁忌因可抑制患兒呼吸,甚至導(dǎo)致死亡

≥2歲使用亦應(yīng)謹(jǐn)慎苯丙胺緩釋片

加拿大網(wǎng)：暫停苯丙胺緩釋片的使用

治療注意缺陷多動(dòng)癥

根據(jù)美上市后報(bào)告決定的—出現(xiàn)猝死第四十六頁(yè)，共84頁(yè)。臨床適應(yīng)證

-局部與全身

局部發(fā)揮作用？局部吸收，全身作用？

-急癥與慢性病

劑型針對(duì)疾病治療的要求劑型與病人的依從性多樣性和復(fù)雜性第四十七頁(yè)，共84頁(yè)。

劑型的考慮第四十八頁(yè)，共84頁(yè)。

制劑本身特點(diǎn)

理化性質(zhì)穩(wěn)定性

-酸不穩(wěn)定：胃漂浮片

-唾液酶破壞：口含片

-中藥成分易析出：水針第四十九頁(yè)，共84頁(yè)。制劑處方

工藝、質(zhì)量、輔料

保證安全、有效為前提輔料：苯妥英鈉膠囊事件

硫酸鈣-乳糖

磺胺酏劑事件

乙醇-二甘醇

第五十頁(yè)，共84頁(yè)。丸-滴丸、膠囊-軟膠囊，片-分散片原劑型工藝，多味藥材生粉直接入藥丸-咀嚼片：6片/次，1.55g/片重，>9g/次片-膠囊：2/日-3/日；服用9粒/次片劑-滴丸：3～6片/次，1～2g/次55mg/粒重，5.8g（約105粒）/每袋

1～2袋/次（5.8～11.6g）劑型的合理性中藥實(shí)例

第五十一頁(yè)，共84頁(yè)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)第五十二頁(yè)，共84頁(yè)。

涉及的主要試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）主要藥效學(xué)長(zhǎng)期毒性急性毒性一般（安全）藥理第五十三頁(yè)，共84頁(yè)。

試驗(yàn)藥物：處方輔料、理化性質(zhì)、配制試驗(yàn)動(dòng)物：考慮劑型、動(dòng)物敏感性給藥途徑：擬臨床途徑，替代說明理由給藥方式：特殊劑型詳述給藥方案：臨床擬用方案劑量設(shè)計(jì)：依不同試驗(yàn)要求試驗(yàn)對(duì)照：根據(jù)試驗(yàn)要求觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮劑型特征的過程試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)第五十四頁(yè)，共84頁(yè)。主要試驗(yàn)要求第五十五頁(yè)，共84頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)第五十六頁(yè)，共84頁(yè)。有條件進(jìn)行藥代的劑型-全面的PK(ADME)及動(dòng)力學(xué)規(guī)律試驗(yàn)創(chuàng)新藥-選擇性的進(jìn)行PK（含生物利用度等）

新劑型（如速、緩、控釋制劑等）改變給藥途徑的制劑中西藥復(fù)方制劑第五十七頁(yè)，共84頁(yè)。

與主要藥效、毒理研究相同的劑型

生物利用度/等效試驗(yàn)：首選原發(fā)廠

嚙齒（大/小鼠）、非嚙齒（犬/猴）優(yōu)先選與藥效、毒性試驗(yàn)一致的動(dòng)物重點(diǎn)考慮劑型的要求。口服劑型避免使用家兔藥物對(duì)照藥動(dòng)物第五十八頁(yè)，共84頁(yè)。主要藥效學(xué)第五十九頁(yè)，共84頁(yè)。

側(cè)重比較藥效學(xué)研究：與原劑型的比較-量效、時(shí)效同水平比較的劑量設(shè)計(jì)：

體內(nèi)：3個(gè)劑量或測(cè)定ED50值

體外：通常不采用

試驗(yàn)方案第六十頁(yè)，共84頁(yè)。

試驗(yàn)對(duì)照空白、溶媒、陽(yáng)性藥、模型…

陽(yáng)性對(duì)照

首選原發(fā)廠家或高質(zhì)量的試驗(yàn)方案第六十一頁(yè)，共84頁(yè)。長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性第六十二頁(yè)，共84頁(yè)。側(cè)重比較毒理學(xué)研究了解功能主治/適應(yīng)證/用藥特點(diǎn)根據(jù)藥物特點(diǎn)選擇動(dòng)物刺激性試驗(yàn)可結(jié)合于該試驗(yàn)長(zhǎng)周期試驗(yàn)可分階段申報(bào)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-基本原則第六十三頁(yè)，共84頁(yè)。一般藥理(安全藥理)第六十四頁(yè)，共84頁(yè)。目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)、QTc間期延長(zhǎng)根據(jù)特點(diǎn)增加相關(guān)系統(tǒng)技術(shù)要求：基本同藥效必要時(shí)-原劑型動(dòng)物：使用麻醉動(dòng)物應(yīng)排除影響一般藥理基本要求第六十五頁(yè)，共84頁(yè)。急性（單次給藥）毒性新劑型的比較第六十六頁(yè)，共84頁(yè)。過敏性、溶血性、刺激性、依賴性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料第六十七頁(yè)，共84頁(yè)。四、應(yīng)注意的問題第六十八頁(yè)，共84頁(yè)。

開發(fā)某些劑型的考慮

第六十九頁(yè)，共84頁(yè)。某些速、緩釋制劑某些抗生素長(zhǎng)半衰期中藥注射劑第七十頁(yè)，共84頁(yè)。

某些速、緩釋制劑國(guó)外上市，輔料一致用藥劑量在常釋劑型范圍內(nèi)無蓄積、臨床安全范圍寬保證臨床安全前提下可減免動(dòng)物藥代等試驗(yàn)第七十一頁(yè)，共84頁(yè)。

某些抗生素緩/控釋制劑：濃度依賴時(shí)間依賴局部給藥：新上市的一線用藥的危及生命的

第七十二頁(yè)，共84頁(yè)。

半衰期長(zhǎng)關(guān)注蓄積性安全性第七十三頁(yè)，共84頁(yè)。可能需要考慮試驗(yàn)緩釋劑型劑量明顯增加、安全范圍窄或可能影響生命體征

-α受體阻制劑：體位性低BP較多見輔料改動(dòng)

-口崩片：仿制，輔料改動(dòng)有CNS、肝臟毒性第七十四頁(yè)，共84頁(yè)。

國(guó)家ADR中心三次通報(bào)中/化藥共19個(gè)品種