受體阻滯的爭議與再評價

ESC/ESH高血壓指南宗旨：提高高血壓管理水平，有效控制血壓，降低事件是未來的臨床結(jié)果。AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)建議JNC8高血壓指南血壓的社會化管理是趨勢，有效管理血壓是精髓ASH/ISH高血壓指南2013年是高血壓領(lǐng)域指南豐收年ManciaG,etal.EurHeartJ.

2013

Jul;34(28):2159-219.

GoAS,

etal.JAmCollCardiol.2013Nov12.

[Epubaheadofprint]WeberMA,

etal.JHypertens.

2014Jan;32(1):3-15.

第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2014JNC8指南：

高血壓初始治療未推薦β受體阻滯劑推薦6在非黑人群中，包括糖尿病患者，高血壓起始治療藥物包括噻嗪類利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素酶抑制劑、血管緊張素拮抗劑（中等推薦-GrandeB）JamesPA,etal.JAMA.2014;311(5):507-20.JNC:美國聯(lián)合委員會第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2011NICE指南沿用2006NICE指南的改變：

高血壓起始治療不推薦β受體阻滯劑作為首選藥物＊考慮低劑量的螺內(nèi)酯或較高劑量的噻嗪類利尿劑；鈣通道阻滯劑優(yōu)先，但水腫或高心衰風(fēng)險的人考慮噻嗪類利尿劑年齡<55歲55歲以上或所有非洲黑人和加勒比海血統(tǒng)人群ACA+CA+C+D難治性高血壓A+C+D+利尿劑＊或用α或β受體阻滯劑step1step2step3step4A:ACEI,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制或ARB，血管緊張素II受體阻滯劑C:CCB，鈣離子拮抗劑D:thiazide

and

thiazide

like

diuretic,利尿劑NationalClinicalGuidelineCentre.London.2011:38.不推薦將β受體阻滯劑作為一線降壓藥物，但此類藥物可考慮用于年輕患者，特別是不適于ACEI/ARB治療者、孕婦以及高交感神經(jīng)張力者。NICE:英國國家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2010中國高血壓防治指南：

β受體阻滯劑可用于所有高血壓患者單藥或聯(lián)合治療CON/2014/SLXXV2有效期2015/044單藥或聯(lián)合降壓治療流程圖中國高血壓防治指南修訂委員會.中華高血壓雜志.2011;19(8):701-42.A:ACEI,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制或ARB，血管緊張素II受體阻滯劑B:Beta-blockers,β受體阻滯劑C:CCB，鈣離子拮抗劑D:thiazide

and

thiazide

like

diuretic,利尿劑第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不同指南對β受體阻滯劑不同的推薦，

引發(fā)了眾多的爭議和思考β受體阻滯劑是否適合降壓治療？β受體阻滯劑能減少高血壓患者心血管事件嗎？β受體阻滯劑能有效預(yù)防卒中的發(fā)生嗎？所有的β受體阻滯劑預(yù)防卒中的效果都一樣嗎？β受體阻滯劑有腎功能保護(hù)作用嗎？第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五爭議的焦點2004年以后,隨著時間的推進(jìn),陸續(xù)有一系列的抗高血壓藥物隨機對照臨床研究結(jié)束,其中如VALUE、ASCOT-BPLA等試驗結(jié)果的公布在心血管領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大的影響。ASCOT-2研究顯示，氨氯地平+培哚普利或氨氯地平單藥較阿替洛爾+芐氟噻嗪或阿替洛爾單藥的臨床結(jié)局更好。

該研究在高血壓治療指南爭論中扮演了重要角色，研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致β受體阻滯劑作為初始降壓治療推薦等級的下降。

第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2006年6月28日,英國臨床優(yōu)化研究所(NICE)、英國國家慢性病協(xié)作中心以及英國高血壓學(xué)會(BHS)聯(lián)合發(fā)布

《成人高血壓管理指南》1.β受體阻滯劑不再作為高血壓初始治療的首選藥物,但在年輕的高血壓患者,尤其是ACEI及ARB不能耐受或禁忌時,或有可能妊娠的婦女以及有交感驅(qū)動增加證據(jù)時可以考慮使用。在上述情況下,如果初始治療使用β受體阻滯劑且需聯(lián)用第2種降壓藥物,則應(yīng)加用CCB而非噻嗪類利尿劑,以減少發(fā)生糖尿病的風(fēng)險。

2.對于已采用β受體阻滯劑而血壓仍未獲控制(大于140/90mmHg)的患者,應(yīng)當(dāng)按照治療法則重新制定方案。

3.對于方案中已采用β受體阻滯劑且血壓得到良好控制(140/90mmHg或更低)的患者,應(yīng)建議在長期隨訪的前提下長期維持這種治療方案。對于這些患者,并無絕對地需要采用其他藥物來替代β受體阻滯劑。

4.β受體阻滯劑撤藥時,應(yīng)逐步遞減藥物劑量。對于有β受體阻滯劑明確應(yīng)用指征的患者,例如有癥狀的心絞痛或心肌梗死,則不應(yīng)停用β受體阻滯劑。

第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五再爭議的焦點2013年11月，南非Stellenbosch大學(xué)CharlesS．Wiysong教授等在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》發(fā)表的一項Meta分析顯示，與安慰劑或不治療相比，β受體阻滯劑作為初始降壓藥物不降低全因死亡率，但可降低心血管事件發(fā)生率；與利尿劑或腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑相比，β受體阻滯劑作為初始降壓藥物的全因死亡率和心血管事件發(fā)生率均無差異，但β受體阻滯劑高于鈣拮抗劑。(JAMA.2013,310:1851)該研究又一次引發(fā)了對β受體阻滯劑能否作為初始降壓藥物的爭議和討論。

第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五兩派觀點Messerli教授則認(rèn)為,β受體阻滯劑尤其是阿替洛爾在高血壓患者中既未減少心肌梗死也未減少卒中,而美國每年仍有4400萬張阿替洛爾的處方,位居處方藥的第4位。數(shù)百萬的美國人因此而投入費用、忍受不良反應(yīng)卻所獲無幾。他主張美國的指南應(yīng)當(dāng)跟進(jìn)英國指南進(jìn)行修訂。

耶魯大學(xué)的Moser教授則進(jìn)行了反駁:1.薈萃分析主要納入了老年的高血壓患者,而這部分人群顯然更適用CCB或利尿劑。2.臨床試驗中阿替洛爾劑量并不充分,每日2次才能有效阻斷β受體。3.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中將新發(fā)糖尿病與已經(jīng)罹患糖尿病等同,二者治療成本顯然有差別。4.他還擔(dān)心將β受體阻滯劑從一線降壓藥物中淘汰出局,在臨床操作中容易矯枉過正,對于有強適應(yīng)證的患者如合并冠心病時,醫(yī)師往往也會不恰當(dāng)?shù)胤艞墻率荏w阻滯劑的應(yīng)用。第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五梳理觀點β受體阻滯劑不再作為高血壓一線或首選用藥,是指無合并癥的高血壓。對于合并諸如冠心病等疾病時仍為使用β受體阻滯劑的強適應(yīng)證。在冠心病心肌梗死二級預(yù)防中,β受體阻滯劑的地位毋庸置疑。已經(jīng)使用β受體阻滯劑而且血壓控制良好,則無須換藥;需要聯(lián)合用藥時,注意避免與利尿劑聯(lián)用,以減少代謝方面的不良影響。β受體阻滯劑撤藥應(yīng)逐步進(jìn)行,避免出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象而惡化血壓、心率的控制。應(yīng)用于其他需要β受體阻滯的情況(比如高交感張力等)、因各種原因不能耐受其他降壓藥物的患者,以及作為難治性高血壓治療的一部分。

第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五β受體阻滯劑是否適合降壓治療？β受體阻滯劑能有效預(yù)防卒中的發(fā)生嗎？β受體阻滯劑能減少高血壓患者心血管事件嗎？所有的β受體阻滯劑預(yù)防卒中的效果都一樣嗎？β受體阻滯劑有腎功能保護(hù)作用嗎？第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五降壓藥物的臨床獲益主要來自于降壓本身12單純收縮壓升高患者0?10?20?30?40?500?10?20?30?40?50腦卒中冠心病總死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致殘事件死亡率收縮壓和舒張壓均升高患者腦卒中冠心病總死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致殘事件死亡率ESH-ESCHypertensionGuidelines.JHypertens.2003.CollinsR,etal.Lancet.1990:335(8693):827–838.StaessenJA,etal.Lancet.2000:355(8693):865-872.(%)(%)<0.01<0.01<0.001NS<0.001<0.0010.020.01NS<0.001抗高血壓治療后SBP降低10-11mmHg和DBP降低3.8-4.4mmHg，中位隨訪時間3.8年抗高血壓治療后DBP降低5-6mmHg，中位治療時間5年第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五高血壓的形成機制

β受體阻滯劑可針對以下靶點有效降壓交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心跳加快心輸出量增加周圍血管阻力迅速增高醒后劇烈運動、吸煙、飲咖啡、攝入過多食鹽等RAAS系統(tǒng)激活兒腎茶上酚腺胺髓質(zhì)動脈壓力感受器敏感性下降血管收縮反應(yīng)性胡大一.β腎上腺素能受體阻滯劑的規(guī)范使用.人民衛(wèi)生出版社.RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五受體阻滯劑有效降壓各劑量β受體阻滯劑24小時降壓幅度與其他降壓藥相當(dāng)LawMR,etal.BMJ2003,326:1427-1431半劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量雙倍劑量第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五

β受體阻滯劑能更有效降低

中青年患者的心率和血壓

CON/2014/SLXXV2有效期2015/0416015014013012011010090807060多沙唑嗪氨氯地平安慰劑賴諾普利芐氟噻嗪比索洛爾血壓(mmHg)心率(bpm)DearyAJ,etal.JHypertens.2002;20(4):771-7.第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五β阻滯劑治療高血壓：BB組vsplacebo

心血管死亡+MI+腦卒中ClevelandClinicJournalofMedicine2009；76:534第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五β阻滯劑治療高血壓：BB組vsplacebo

新發(fā)心力衰竭BangaloreS,etal.JAmCollCardiol2008;52:1062–72第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五

β受體阻滯劑降低主要心血管事件風(fēng)險與其他類降壓藥相當(dāng)InstituteforInternationalHealthBPLTTC研究結(jié)果：TurnbullF,etal.Lancet2003;362:1527-35第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五高血壓研究的薈萃分析:

與其他藥物相比，BB增加卒中風(fēng)險LawMR,etal.BMJ.2009;338:b1665利尿劑

vs其他

BBvs其他

ACEIvs其他

ARBvs其他

CCBvs其他

0.94(0.82,1.09)1.18(1.03,1.36)1.06(0.94,1.20)0.90(0.71,1.13)0.91(0.84,0.98)收縮壓 舒張壓-1.4 0.21.4 0.60.90.4-0.4 0.1-0.4 -0.9研究事件15 225513 200417 29517 164325 4981相對風(fēng)險(95%置信區(qū)間)D血壓(mmHg)數(shù)量1.00.71.4指定藥物獲益其他藥物獲益相對風(fēng)險(95%置信區(qū)間)卒中事件第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五比索洛爾顯著降低中心動脈壓，療效優(yōu)于阿替洛爾表5兩組藥物受試者中心動脈壓治療前后比較(ITT)ZhouWJ,etal.PLoSOne.2013;8(9):e72102.第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五比索洛爾顯著提高血管順應(yīng)性安慰劑比索洛爾*P<0.001vs安慰劑00100100200200外周動脈順應(yīng)性變化（cm4,

dyna-1,10-9）脈搏波傳導(dǎo)速率（m/s）12.812.612.89.7*對比安慰劑和比索洛爾對頸-股動脈脈搏波速度的影響AsmarRG,etal.AmJCardiol.1991;68(1):61-4.第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五比索洛爾與氯沙坦

長期治療對患者腎臟保護(hù)作用相似參數(shù)氯沙坦比索洛爾基線1年隨訪P值基線1年隨訪P值腎小球濾過率（ml/min）131.3±38119.1±39——129.2±32.4119.5±30——有效腎血流量（ml/min）757±214787±265——747±125753±167——有效腎臟血漿（ml/min）519±99569±112——520.1±103526.4±21——濾過分?jǐn)?shù)（%）25.2±520.9±6<0.00124.8±522.7±4<0.005腎血管阻力13.4±3.212.2±3.1——12.8±1.912.1±2.1——射血分?jǐn)?shù)（%）58.6±3159.1±32——60.8±3360.3±32——舒張末期直徑（mm）50.3±8.349.4±8.1——49.5±7.550.1±8.9——收縮末期直徑（mm）31.7±2.332.4±2.1——30.6±2.232.1±2.1——心輸出量（l/min）5.63±2.135.67±2.16——5.46±2.345.39±2.26——ParrinelloG,

etal.ClinDrugInvest2009;29(9):591-600第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五CIBISII亞組分析：

比索洛爾顯著降低心衰伴腎功能不全患者的死亡率0102030405060<71years>71yearsNodiabetesDiabetesCreatinineclearance>60ml/minCreatinineclearance<60ml/minCreatinineclearance>30ml/minCreatinineclearance<30ml/minNoaldosteroneantagonistAldosteroneantagonistNodigitalisDigitalisNoamiodaroneAmiodaroneNYHAIIINYHAIV比索洛爾死亡率(%)CIBISII后處理分析結(jié)論Erdmannetal,Eur-J-Heart-Fail.2001Aug;3:469-479安慰劑第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五肥胖高胰島素血癥交感激活結(jié)構(gòu)性肥厚應(yīng)激

↑收縮力↑心輸出量=高血壓自動調(diào)節(jié)↑外周阻力早期原發(fā)性高血壓致病因素↑腎素↑Ang-II第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五伴糖尿?。―M2）的高血壓患者

交感神經(jīng)興奮性顯著升高Huggettetal,Hypetens.2004第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五伴代謝綜合征（MS）的高血壓患者

交感神經(jīng)興奮性顯著升高Huggettetal,Hypetens.2004第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五原發(fā)性高血壓交感激活的表現(xiàn)中樞交感活性輸出增加心臟及腎臟去甲腎上腺素、腎素釋放增加神經(jīng)元去甲腎上腺素重新攝取降低血管緊張素II濃度增加SlaichMPHypertension2004;43:169β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五SchlaichMPCirculation2003;108:560高血壓交感活性增加的危害交感活性與左室重量200160140120100806040200200C160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200D160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNESpillover(ng/min)0200400600800100012001400WholeBodyNESpillover(ng/min)180160140120100806040200050100150200250ReralNESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0.50;p<0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p<0.001r=0.50;p<0.01100r=0.41;p=0.054左室肥厚β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五Β受體阻滯劑抑制交感，有效治療高血壓中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會等.中華心血管病雜志.2009,37(3):195-209.Β受體阻滯劑心率心肌收縮心傳導(dǎo)血管擴張去甲腎上腺素釋放腎素分泌交感刺激心輸出量血壓第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五β-阻滯劑降壓治療最佳適應(yīng)癥

靜息心率較快的中、青年高血壓體力活動或運動應(yīng)激高血壓社會心理壓力大、應(yīng)激多伴主動脈夾層伴有高動力循環(huán)、震顫或偏頭痛患者圍手術(shù)前后高血壓CruickshankJM.CardiovascDrugsTher.2002Sep;16(5):457-70β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五交感神經(jīng)的活性變化的特征：（1）白天較夜間高（2）交感神經(jīng)興奮的兩個自然高峰：最顯著的是凌晨3am－5am，其次是在下午的2am－3am，這種升高可能是晨起時主要心血管事件高發(fā)的觸發(fā)因素。β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五高血壓患者降低血壓應(yīng)采取以下原則：用較小的有效劑量獲得可能有的療效而使不良反應(yīng)最小，如有效而不滿意，可逐步增加劑量以獲得最佳療效為防止靶器官損害，要求24小時內(nèi)血壓穩(wěn)定于目標(biāo)范圍內(nèi)，防止晨峰現(xiàn)象導(dǎo)致的心腦血管事件最好使用一天一次給藥而有持續(xù)24小時作用的藥物此類藥物還可增加治療的依從性中國高血壓防治指南,2005;1-55.β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五最佳的藥代動力學(xué)特性血漿清除半衰期(h)指標(biāo)首過效應(yīng)生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)活性代謝物清除吸收率(%)比索洛