藥物化學(xué)人衛(wèi)版

1第一章

緒論

IntroductionM

藥物化學(xué)C

湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥物化學(xué)教研室第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2第二章

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3外周神經(jīng)系統(tǒng),也稱周圍神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)系統(tǒng)的外周局部，它一端與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦或脊髓相連，另一端通過各種末梢裝置與機(jī)體其他器官、系統(tǒng)相聯(lián)系。目前臨床上使用的外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物大大局部作用于傳出神經(jīng)神經(jīng)。按藥物作用不同，將影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分為：

影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物--------擬似或拮抗膽堿藥物影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物---------擬似或拮抗腎上腺素藥物4組胺：可參與體內(nèi)多種復(fù)雜生理過程的一種自身活性物質(zhì)?？菇M胺藥物：H1受體拮抗劑〔抗過敏藥物〕H2受體拮抗劑〔抗胃潰瘍藥物，第五章講授〕局部麻醉藥：是一類能可逆地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下使局部痛覺消失，以便進(jìn)行外科手術(shù)的藥物。5

一

概述二

膽堿受體沖動(dòng)劑三乙酰膽堿酯酶抑制劑第一節(jié)擬膽堿藥物

〔cholinergic〕6一、概述機(jī)體中的膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)，其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，它與膽堿受體結(jié)合，是受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反響。

當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢〔膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)〕，引起遞質(zhì)釋放，即Ach從囊泡中釋放出來。與突觸前、后膜上的膽堿能受體結(jié)合，使之效應(yīng)器產(chǎn)生生理效應(yīng)，釋放的Ach大局部被神經(jīng)末梢重新攝取，另一小局部被突觸上的乙酰膽堿酯酶水解而成膽堿和乙酸而失活。7按作用機(jī)制擬膽堿能藥物分為

膽堿能受體沖動(dòng)劑膽堿酯類膽堿受體沖動(dòng)劑----------氯貝膽堿

生物堿類膽堿受體沖動(dòng)劑----------毛果蕓香堿

選擇性作用于M受體亞型的沖動(dòng)劑---西維美林

乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿溴新斯的明81、膽堿受體類型及功能。2、膽堿受體沖動(dòng)劑

①.乙酰膽堿結(jié)構(gòu)功能體內(nèi)代謝②.膽堿酯類膽堿受體沖動(dòng)劑③.生物堿類膽堿受體沖動(dòng)劑④.選擇性作用于M受體亞型的沖動(dòng)劑⑤.乙酰膽堿酯酶抑制劑3、乙酰膽堿酯酶受體抑制劑

概念：乙酰膽堿酯酶抑制劑

9

一生物堿類M受體拮抗劑二

合成M受體拮抗劑三N受體拮抗劑第二節(jié)抗膽堿藥物

〔anticholinergicdrug〕10抗膽堿藥

能抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，或與膽堿受體結(jié)合，阻止乙酰膽堿同受體的結(jié)合而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體拮抗劑?？鼓憠A藥已在臨床上廣泛應(yīng)用,例如，治療消化道性潰瘍、散瞳、降血壓、緩解內(nèi)臟絞痛等等。分類：

按作用部位和阻斷受體的亞型選擇性的不同分類：

M膽堿受體拮抗劑，eg，硫酸阿托品、溴丙胺太林

N膽堿受體拮抗劑，eg，右旋氯筒箭毒堿11M受體拮抗劑藥理作用能可逆阻斷M受體，具有松弛平滑肌，解除痙攣，抑制腺體分泌，擴(kuò)大瞳孔，加快心率，等效應(yīng)。臨床應(yīng)用主要用于治療消化道潰瘍，也可散瞳，及平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛。分類顛茄生物堿類M受體拮抗劑阿托品合成類M受體拮抗劑丙胺太林N受體拮抗劑按對(duì)受體亞型的選擇性不同，可分為

N1受體拮抗劑〔神經(jīng)節(jié)阻斷劑〕：用于降壓藥〔因副作用較多，現(xiàn)已少用〕N2受體拮抗劑〔神經(jīng)肌肉阻斷劑〕：可是骨骼肌松弛，臨床上用于肌松藥，輔助麻醉。12一、生物堿類M受體拮抗劑常用的解痙藥為從茄科類植物中別離到一類顛茄生物堿，這類生物堿是由莨菪醇與不同有機(jī)酸所有的酯。

主要有阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿等。這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中都具有莨菪烷骨架。莨菪酸〔托品酸〕=α–羥基苯乙酸天然的莨菪酸為S-構(gòu)型[〔-〕-莨菪酸〕〔-〕莨菪酸+莨菪醇=〔-〕莨菪堿13阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿親脂性及中樞作用親脂性及中樞作用：東莨菪堿＞阿托品＞樟柳堿＞山莨菪堿14典型藥物：阿托品結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、藥理作用及臨床應(yīng)用二、合成類M受體拮抗劑三、N受體拮抗劑

15

一

概述

二

擬腎上腺素藥物三α2受體沖動(dòng)劑四選擇性β受體沖動(dòng)劑第三節(jié)腎上腺素受體沖動(dòng)劑

〔adrenergicreceptoragonists〕16一、概述交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素。錐體外系的多巴胺和腎上腺素也屬于腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)。這些神經(jīng)遞質(zhì)與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。目前已發(fā)現(xiàn)的腎上腺素能神經(jīng)受體有：

α受體：亞型α1、α2β受體：亞型β1、β2

、β317腎上素能受體類型及生理效應(yīng)特點(diǎn)18二、擬腎上腺素藥

腎上腺素類化合物是人體內(nèi)生物合成和分泌的一類化學(xué)物質(zhì)，具有兒茶酚胺〔CA〕結(jié)構(gòu)，體內(nèi)存在的兒茶酚胺有腎上腺素〔AE〕、去甲腎上腺素〔NE〕、多巴胺〔DA〕。兒茶酚：鄰苯二酚〔鄰羥基苯酚〕結(jié)構(gòu)兒茶酚胺：兒茶酚上具有β-羥基乙胺側(cè)鏈的化合物。19麻黃堿〔麻黃素〕結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

分子中有兩個(gè)手性碳，有4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。其中僅有〔-〕〔1R,2S〕麻黃堿活性最強(qiáng)。

分子中含有具有α-氨基-β-羥基結(jié)構(gòu)片段

〔+〕〔1S,2S〕偽麻黃堿作用比麻黃堿弱，有間接擬腎上腺素作用，中樞不良反響小，常用于復(fù)方感冒藥中，用于減輕鼻黏膜充血。。20苯丙胺類化合物苯丙胺類興奮劑均具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，但不同藥物的作用各有側(cè)重。苯丙胺

〔安非他明，提神丸，大力丸〕

中樞神經(jīng)興奮，作用因靜脈因靜脈注射具有成癮性，而被列為毒品冰毒〔去氧麻黃堿，甲基苯丙胺〕興奮中樞神經(jīng)，具有欣快、警覺及抑制食欲之作用，重復(fù)使用會(huì)成癮；中毒病癥包括多話、頭痛、錯(cuò)亂、高燒、血壓上升、盜汗、瞳孔放大、食欲喪失。大劑量使用引起精神錯(cuò)亂，思想障礙，類似妄想性精神分裂癥，多疑、幻聽、被害妄想等；長(zhǎng)期使用導(dǎo)致器官性腦癥候群。有高血壓及腦中風(fēng)之危險(xiǎn)。21亞甲二氧基乙基苯丙胺〔二亞甲基雙氧安非他明，MDEA,搖頭丸、迷魂藥〕

有強(qiáng)烈的興奮和致幻作用，長(zhǎng)期服用可造成行為失控、精神病和暴力傾向，過量服用那么可造成猝死。麻黃堿和偽麻黃堿是制備冰毒和搖頭丸等許多毒品的合成中間體，麻黃堿類化合物及其單方制劑被列為國(guó)家第一類易制毒化學(xué)品。因此對(duì)麻黃堿等的生成、經(jīng)營(yíng)和使用必須胺?易制毒化學(xué)平管理?xiàng)l例?執(zhí)行。同時(shí)麻黃堿也是體育運(yùn)動(dòng)中被禁用的興奮劑。22α2-受體沖動(dòng)劑〔自學(xué)〕選擇性β-受體沖動(dòng)劑〔自學(xué)〕克侖特羅〔氨哮素、克喘素〕強(qiáng)效的選擇性β2-受體沖動(dòng)劑，主要藥理作用為松弛支氣管平滑肌作用強(qiáng)而持久，但對(duì)心血管系統(tǒng)影響較少。臨床上用于防治支氣管哮喘以及哮喘型慢性支氣管炎、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病所致的支氣管痙攣。

80年代有人在豬飼料中參加克侖特羅，其可增加蛋白質(zhì)的合成作用，以提高豬瘦肉產(chǎn)出率，所以俗稱“瘦肉精〞。也有運(yùn)發(fā)動(dòng)濫用克侖特羅來增加蛋白同化作用。但因?yàn)榭藗愄亓_可在動(dòng)物可食性組織中蓄積，從而使食用這些動(dòng)物組織的人產(chǎn)生中毒反響，危害人的身體健康，我國(guó)已經(jīng)禁止用克倫特羅做動(dòng)物飼料添加劑。

克侖特羅的副作用主要有沖動(dòng)心臟B1受體，特別是原有心律失常的病例更易發(fā)生心臟反響，可見心動(dòng)過速、心室早搏、ST段壓低與T波振幅下降等。23第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑H1受體拮抗劑藥理作用及臨床應(yīng)用阻斷H1受體在體內(nèi)作用，產(chǎn)生抗變態(tài)反響。臨床上主要用于抗過敏，抗帕金森病，防治嘔吐和眩暈、鎮(zhèn)咳等。H1受體拮抗劑分類24經(jīng)典H1受體拮抗劑的作用特點(diǎn)

一般是上世紀(jì)80年代上市的藥物

。由于脂溶性高，易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用。另外，其作用選擇性不夠強(qiáng)，常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-羥基色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用。

改造的目的限制藥物進(jìn)入中樞和提高對(duì)H1受體的選擇性非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑作用特點(diǎn)一般是上世紀(jì)81年后上市。通過對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中引入親水性基團(tuán)是藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞。并提高對(duì)H1受體的選擇性，減少副作用。

各類代表藥物及作用特點(diǎn)

25

一

概述

二

三

酰胺類局麻藥四其他類麻醉藥第五節(jié)局部麻醉藥〔Lacalanesthetics〕五

苯甲酸酯類局麻藥局麻藥的構(gòu)效關(guān)系26一、概述麻醉藥：是作用在一定部位，使痛覺消失到達(dá)適于進(jìn)行外科手術(shù)的藥，可分為全身性麻醉藥和局部麻醉藥。麻醉藥的作用：某些神經(jīng)〔包括中樞或外周〕的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失的藥物。且一定可逆。麻醉藥物作用即對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性，能進(jìn)行外科手術(shù)。所以，沒有麻醉藥，就沒有現(xiàn)代外科手術(shù)。全麻藥〔GeneralAnesthetics〕

對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的影響，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺和反射特別是痛覺逐漸消失的藥物。局麻藥〔LacalAnesthetics〕

在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起感覺消失或麻醉的藥物。27〔一〕、全身麻醉藥

分為吸入性麻醉藥和非吸入麻醉藥〔根據(jù)用藥途徑〕。1、吸入麻醉藥〔揮發(fā)性麻醉藥〕

作用方式：因是一類揮發(fā)性物質(zhì)，進(jìn)行麻醉時(shí)與空氣或氧氣混合后，隨呼吸進(jìn)入肺部，借分子的彌散作用，通過血液再分布至神經(jīng)組織中發(fā)揮麻醉作用。結(jié)構(gòu)類型：脂肪烴，鹵代烴衍生物，醚及氧化亞氮〔無機(jī)化合物〕

性質(zhì)特征：為化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體?；蛞讚]發(fā)的液體，即它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)盡管不同，但理化性質(zhì)相似，eg，化學(xué)性質(zhì)不活潑、容易揮發(fā)，脂溶性大，水溶性小，有較高的油/水分配系數(shù)和表現(xiàn)活性。28F3C-CHBrCl〔氟烷〕Cl2CHCF3OCH3〔甲氧氟烷〕CHF2OCF2CHFCl〔恩氟烷〕

F2CHOCHCl-CF3〔異氟烷〕CF3CH2OCH=CH2〔氟乙烯醚〕

氟環(huán)丙甲醚29氟烷：結(jié)構(gòu)CF3-CHBrCl

理化性質(zhì)：無色易流動(dòng)的重質(zhì)液體，微溶于水，不易燃。不易爆。遇光熱和濕空氣能緩慢分解，逐增加0.01%〔g/g〕，麝香草酚作穩(wěn)定劑，應(yīng)置冷暗處，密封保存。藥理作用：全麻作用，強(qiáng)而迅速，用量少，無刺激作用，對(duì)呼吸道粘膜刺激小，可引起肝腎損害及心律失常，但可恢復(fù)，無持續(xù)性。麻醉作用強(qiáng)度比乙醚大，但平安性不如乙醚，本品可透過胎盤孕婦慎用。甲氧氟烷：結(jié)構(gòu)：Cl2CH-CF2-OCH3理化性質(zhì)：不易燃、不易爆

藥理特點(diǎn)：全麻效能強(qiáng)，對(duì)呼吸道粘膜無刺激，在意識(shí)消失前，鎮(zhèn)痛作用很明顯。30非吸入性麻醉藥〔靜脈麻醉藥〕作用方式：通常是靜脈給散〔有時(shí)直腸給藥〕優(yōu)點(diǎn)：麻醉作用發(fā)生迅速〔注射后，意識(shí)很快消失〕，對(duì)呼吸道無刺激，不良反響少，目前臨床上應(yīng)用增多。缺點(diǎn)：平安范圍小，麻醉深度不易控制。個(gè)體差異引起。麻醉深度較難掌握，要嚴(yán)格控制劑量，有時(shí)引起呼吸道抑制的危險(xiǎn)，要搶救準(zhǔn)。開展：最早應(yīng)用的靜脈麻醉藥為超短時(shí)作用的巴比妥藥物，eg，硫噴妥鈉，乙烯巴比妥鈉和丙烯快巴比妥鈉，這類藥物作用特點(diǎn)：由于有較高脂溶性，極易透過血腦屏障到達(dá)大腦，所以麻醉作用快，但也由于脂溶性強(qiáng)?？裳杆儆赡X組織向其它組織分布，所以持續(xù)時(shí)間短，僅能持續(xù)幾分鐘。31非巴比妥靜脈麻醉藥不斷進(jìn)展，有多種類型供給臨床。阿芬地尼，咪唑安定32構(gòu)效關(guān)系全麻藥在結(jié)構(gòu)上屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，在研究烴類全麻藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們盡管化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，但理化性質(zhì)相似：

脂溶性大，水溶性小，有較高的油/水分配系數(shù)和較高的外表活性

這些性質(zhì)與其麻醉作用表現(xiàn)出一定的聯(lián)系，特別是藥物在組織中分布和作用與其油/水分配系數(shù)有密切關(guān)系。因?yàn)樗幬锼苄孕。苄源?，在血液中易到達(dá)飽含，也越容易經(jīng)血液到達(dá)類脂質(zhì)豐富的神經(jīng)組織中，其麻醉作用就越強(qiáng)，即其麻醉作用與它們的油/水分配系數(shù)成正比，〔一定范圍內(nèi)〕。當(dāng)然，全麻藥必須是親脂性強(qiáng)的化合物，但親脂性不易過大。33二、局部麻醉藥的開展最早的局麻藥是從美州的古柯樹葉中提取出來的可卡因，亦稱古柯堿。1532年人們就知道秘魯通過咀嚼古柯葉來止痛。1860年從古柯樹葉中提取出一種生物堿，命名為Cocaine。1884年作為局麻藥應(yīng)用臨床?？煽ㄒ虻娜秉c(diǎn)：雖然它滲透力強(qiáng)，

但是毒性大，有成癮性的缺點(diǎn)，致變態(tài)反響，組織刺激性

水溶液中不穩(wěn)定，消毒時(shí)易水解失效，價(jià)格高。34簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)

1、保持可卡因的根本結(jié)構(gòu)，改變其羧甲酯基，苯甲酰氧基，對(duì)古柯堿進(jìn)行了全水解或局部水解。愛康寧，愛康寧甲酯均無麻醉作用說明甲氧羧基不是活性必須基團(tuán)，而麻醉作用與苯甲酸酯有關(guān)從爪哇古柯樹中別離的生物堿托哌可卡因有較強(qiáng)的局麻作用。說明苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中占有重要地位。352、氮甲基氮原子上的甲基去掉，對(duì)其麻醉作用無明顯的影響3、托品環(huán)〔莨菪烷雙環(huán)〕

可卡因分子中四氫吡咯和六氫吡啶駢合的雙雜環(huán)〔托品環(huán)〕或愛康寧結(jié)構(gòu)，不一定是麻醉作用的必要局部，eg，在此根底上進(jìn)一步簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)制備了哌啶醇苯甲酸酯，其中，α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因均有局麻作用。上述結(jié)構(gòu)說明，可卡因結(jié)構(gòu)中，羧甲酯基和N-甲基的去除，四氫吡咯環(huán)的切斷，對(duì)局麻作用均無影響，而苯甲酸酯局部必須保存。36對(duì)苯甲酸酯類進(jìn)行了研究。合成了對(duì)氨基苯甲酸烴酯的衍生物。

對(duì)-氨基苯甲酸烴酯類，具有局部麻醉作用。其中，1890年合成的對(duì)氨基苯甲酸乙酯仍用于臨床稱為苯佐卡因具有局麻作用。啟示人們苯佐卡因和可卡因在結(jié)構(gòu)上有某種聯(lián)系.37藥物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但水溶性小，不能用于注射為其缺點(diǎn)。

由此引導(dǎo)后來合成了許多對(duì)氨基苯甲酸酯類的局麻藥，但這類化合物水溶解度小，不易注射用藥。38

對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行了改造，合成了大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯。考慮到可卡因分子中醇胺的存在，在1904年由此產(chǎn)生了一個(gè)優(yōu)良的局麻藥——普魯卡因。

此類藥物的成功認(rèn)識(shí)到

氨代烷基側(cè)鏈的重要性。可卡因分子中的愛康寧結(jié)構(gòu)不過相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈作用。氨基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局麻作用39

由可卡因到普魯卡因的開展過程，即由復(fù)雜發(fā)活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化，作用優(yōu)化，導(dǎo)致新藥的制得，構(gòu)成新藥研究過程中的一種經(jīng)驗(yàn)方法〔即單純從化學(xué)結(jié)構(gòu)來加以剖析和簡(jiǎn)化〕——剖析法。比較普魯卡因與可卡因結(jié)構(gòu)的相似局部

40

由于普魯卡因結(jié)構(gòu)中含有酯基和芳胺基，易水解和氧化。隨后合成了許多普魯卡因的類似物，進(jìn)行類型衍化，其中一些確具有良好的局麻作用，就構(gòu)成了一大類局麻藥。

---苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性效應(yīng)的綜合效應(yīng)；

---酯基變化：改善對(duì)水解作用的穩(wěn)定性；

---氨烷基測(cè)鏈變化：主要影響空間效應(yīng)41局部麻醉藥的分類

1、苯甲酸酯類普魯卡因

2、酰胺類利多卡因

3、氨基酮類及其他達(dá)克羅寧42二、苯甲酸酯類局部麻醉藥多是對(duì)氨基苯甲酸烴酯及烴氨基乙醇酯。普魯卡因的局麻作用，毒性低；

但穿透力弱，不能做外表麻醉，為了使其作用力更強(qiáng)，克服其不穩(wěn)定，易于水解失效的缺點(diǎn)，合成了其他芳酸酯。1、苯環(huán)上取代其他基團(tuán)增加空間位阻而使酯基的水解受到影響，水解速度減慢，也可使麻醉作用增強(qiáng)。eg，氯普魯卡因(Chloroprocaine)，羥普魯卡因(Hydroxprocaine)

：432、苯環(huán)胺基上H被烷基所取代〔引入斥電子基〕

可增強(qiáng)局部麻醉作用，eg，丁卡因〔Tetracaine〕

麻醉作用較普魯卡因強(qiáng)10倍，麻醉作用也延長(zhǎng)。雖毒性大于普魯卡因，但使用劑量比普魯卡因小的多，故毒副作用實(shí)際上比普魯卡因低。3、烷氧基取代替苯環(huán)上氨基作用與氨基化合物相似，eg，乙氧卡因〔Parethoxycaine〕444、側(cè)鏈的碳鏈改變或側(cè)鏈氨基上的取代基改變。對(duì)麻醉作用都產(chǎn)生影響，eg，徒托卡因〔Tutocaine〕，布他卡因〔Butacaine〕5、羧酸酯中的氧原子假設(shè)以其電子等排體-5置換，脂溶性增大，顯效迅速。

eg，硫卡因〔Thiocaine〕

作用和毒性都強(qiáng)于普魯卡因。45典型藥物鹽酸普魯卡因結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽理化性質(zhì)：性狀：色澤

〔1〕、復(fù)原性：在空氣中穩(wěn)定，對(duì)光線敏感，易避光保存。芳伯胺基易氧化變色。與亞硝酸鈉和鹽酸反響形成重氮鹽，再與β-羥基萘酚偶合形成紅色鑒別反響：芳伯胺的重氮化反響46〔2〕、水解性：在酸、堿、體內(nèi)酯酶條件下均能水解失效。水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效?！?〕、沉淀反響分子結(jié)構(gòu)含有叔胺基團(tuán)，其水溶液能一些生物堿沉淀試劑反響，例如碘化鉍鉀、碘化汞鉀及三硝基苯酚試液等。藥理作用及臨床應(yīng)用至今仍為臨床上廣泛使用的局麻藥，具有良好的局麻這樣，常用局麻藥，刺激性，毒性小，且無成癮性。用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉，腰麻、硬外膜麻醉和局部封閉療法。47合成合成有多種方法，概括起來有兩大類，即

β-二乙氨基乙醇可由環(huán)氧乙烷及二胺的醇溶液制備48

以對(duì)一硝基甲苯為原料，經(jīng)重鉻酸鈉〔鹽〕或空氣氧化為對(duì)——硝基苯甲酸，再與β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脫水制得對(duì)——硝基苯甲酸-2-二乙氨基乙基酯〔硝基卡因〕，以鐵屑復(fù)原制得普魯卡因，成鹽后即得本品。492、酰胺類實(shí)際上有兩種結(jié)構(gòu)類型人們?cè)趯?duì)生物堿蘆竹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造研究時(shí)，合成了其異構(gòu)體異蘆竹堿及類似物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了利多卡因。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：這類藥均可以認(rèn)為酯基醚〔氧〕用電子等排體亞氨基〔-NH-〕

代替而得化合物，酰胺比酯難于水解，所以一般麻醉持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。50

最常見的是利多卡因，局麻作用較普魯卡因強(qiáng)，維持時(shí)間也長(zhǎng)，起效也快。對(duì)利多卡因結(jié)構(gòu)的不斷改造，得到了很多該類藥物，構(gòu)成了臨床上一類非常重要的局部麻醉藥。

此類藥物臨床上還有，丙胺卡因，三甲卡因，布比卡因。三甲卡因和布比卡因的作用和毒性比利多卡因強(qiáng)4倍。51

純手性藥物羅哌卡因和左布比卡因的上市，對(duì)悠久的局部麻醉藥的開展起到了很大的推動(dòng)作用，。布比卡因臨床上用的是消旋體。其中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性主要來源于右旋體。它的S異構(gòu)體左布比卡因于2000年上市。其中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性明顯降低。52典型藥物鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)：

利多卡因很穩(wěn)定。

-----酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定；

-----兩個(gè)鄰位甲基具有空間位阻理化性質(zhì)：對(duì)酸對(duì)堿均為較穩(wěn)定，不易水解，此化合物很穩(wěn)定。

藥理作用：迅速而持久，刺激性小。也具有抗心律失常作用。53穩(wěn)定性空間效應(yīng)：在酰胺基的鄰位有兩個(gè)甲基，增加了空間位阻，使水解時(shí)，OH-進(jìn)攻羧基時(shí)受阻，難以水解，使得藥物穩(wěn)定，增加了酰胺抵卸水解能力。電性效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)

〔1〕誘導(dǎo)效應(yīng)：由于兩個(gè)甲基是給電子基，通過誘導(dǎo)效應(yīng)從芳香環(huán)的鄰位供給電子，使-NH-上電子云密度增加，從而使羰基碳上的正電性降低，使酯胺鍵難以水解。

〔2〕共軛效應(yīng)：甲基是一弱給電子基團(tuán)，有σ=π超共軛效應(yīng)，故使羰基上碳原子電子云密度略增大，水解速度下降。54鄰位效應(yīng)：由于鄰位的兩甲基的存在，將-NH-排斥在苯環(huán)的平面之外，使-NH-上的弧電子不能與苯環(huán)共平面，弧對(duì)電子的移動(dòng)〔朝苯方向，因?yàn)楸轿娮印呈艿较拗?，從?NH-的電子密度增高，這樣羰碳的正電性也因此降低——被弧對(duì)電子“中和〞了，不易水解。上述三個(gè)原因效應(yīng)一致，即具有加和性，所以-CH3