磺胺類和其他合成抗菌藥物

磺胺類藥物磺胺類為人工合成的防治全身性細(xì)菌感染的第一類有效的化療藥物?；前奉愃幬镌?0世紀(jì)30年代發(fā)展很快，臨床上應(yīng)用的藥物曾有20余種?！痉诸悺慷绦ь愔行ь愰L(zhǎng)效類：磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛用于全身性感染的磺胺藥：柳氮磺吡啶(SASP)用于腸道感染的磺胺藥：磺胺米隆(SML)

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)

磺胺醋酰鈉(SA-Na)外用的磺胺藥【抗菌譜】1、G+菌：如A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、諾卡菌等；2、G-菌：腦膜炎球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、鼠疫耶氏菌、傷寒桿菌等；3、對(duì)瘧原蟲、沙眼衣原體、卡氏肺孢子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用；4、對(duì)支原體、立克次體、螺旋體無(wú)效。甚至可促進(jìn)立克次體生長(zhǎng)。5、磺胺米隆和磺胺嘧啶銀對(duì)銅綠假單孢菌有效?！究咕饔脵C(jī)制】

抑制二氫葉酸合成酶對(duì)磺胺藥敏感的細(xì)菌，在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中不能利用現(xiàn)成的葉酸，必須以蝶啶、對(duì)氨苯甲酸（PABA）為原料，在二氫葉酸合成酶的作用下生成二氫蝶酸，并進(jìn)一步與谷氨酸生成二氫葉酸，后者在二氫葉酸還原酶的催化下被還原成四氫葉酸。四氫葉酸活化后，可作為一碳基團(tuán)載體的輔酶參與嘌呤和嘧啶核苷酸的合成?；前匪幣cPABA的結(jié)構(gòu)相似，可與之競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，從而發(fā)揮抑菌作用?！灸退幮浴考?xì)菌通過(guò)基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)生耐藥性。此種耐藥性一旦發(fā)生，通常為永久性、不可逆的，磺胺藥之間有交叉耐藥性。對(duì)磺胺類的獲得耐藥性對(duì)磺胺外的其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性?！倔w內(nèi)過(guò)程】1.吸收:

用于全身性感染的藥物,口服后吸收迅速而完全,4小時(shí)達(dá)高峰,難吸收藥物,腸道內(nèi)濃度高,可用于腸道感染.2.分布：

吸收后,全身各組織和體液均可分布，在血中以下面兩種形式存在：

(1)游離型(有抗菌作用)

(2)結(jié)合型(喪失作用,不透過(guò)血腦屏障,血清蛋白結(jié)合多,不易從腎排出.）3.代謝:磺胺藥主要在肝臟代謝為無(wú)活性的乙?；?，也可與葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。

磺胺藥及其乙酰化物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形藥物。

4.排泄:以原形或乙酰化物從腎排出

【臨床應(yīng)用】

1.流行性腦脊髓膜炎

SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過(guò)血-腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國(guó)內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。

2.泌尿道、消化道、呼吸道感染

選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。

3.潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎

選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。

4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染

SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-Ag的抗銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于SML。

5.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適用于眼科感染性疾患。【臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)】必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量（因PABA與二氫葉酸合成酶的親和力比磺胺藥強(qiáng)）用于局部感染時(shí)應(yīng)先清創(chuàng)排膿（因膿液和壞死組織中含有大量的PABA)局麻藥普魯卡因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥神曲內(nèi)含PABA，減弱磺胺的療效，不宜同用能利用外源性葉酸的細(xì)菌對(duì)磺胺藥不敏感對(duì)人體葉酸代謝沒(méi)有影響（因人體可直接利用外源性葉酸）與甲氧芐啶合用使抗菌活性明顯增加【不良反應(yīng)及其防治】一.腎臟損害

磺胺類藥物原形或其乙?；锶芙舛鹊?在尿液呈酸性時(shí),在腎小管內(nèi)更易析出結(jié)晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀.SD、SMZ>SIZ預(yù)防措施:

1.堿化尿液(加等量NaHCO3),多飲水增加藥物在尿中的溶解度和排泄（飲水大于1.5l/d，增加尿量、降低尿藥濃度）2.避免長(zhǎng)期服用,服藥超過(guò)一周者，應(yīng)定期檢查尿液；如有結(jié)晶尿則停藥

3.老年人、腎功能不良、脫水、少尿及休克病人慎用

二.過(guò)敏反應(yīng):局部用藥或服用長(zhǎng)效制劑易發(fā)生。藥疹和皮疹分別多發(fā)生于服藥后5-10天和7-9天。偶見(jiàn)多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴(yán)重者可致死。本類藥有交叉過(guò)敏反應(yīng)，有過(guò)敏史者禁用。治療：輕者停藥或用抗組胺藥,重者宜用糖皮質(zhì)激素三.造血系統(tǒng)影響長(zhǎng)期用藥可能抑制骨髓造血功能。導(dǎo)致粒細(xì)胞減少癥,血小板減少癥甚至再生障礙性貧血。缺G-6-PD可致溶血性貧血。四.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀；用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。

五.其他：口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)?？芍赂螕p害甚至急性肝壞死，肝功能受損者避免使用。

孕婦、早產(chǎn)兒、新生兒、新生兒黃疸不宜用。

(因幼兒肝功能不完善,解毒能力差;處理血中游離膽紅素差,磺胺與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合,使血中游離膽紅素增多)【各種磺胺藥特點(diǎn)】1、用于全身性感染的磺胺藥口服易吸收，可用于治療全身性感染，分為短效類、中效類及長(zhǎng)效類。磺胺異噁唑（SIZ）屬吸收快排泄快的短效磺胺類。在尿道感染細(xì)菌耐藥性不高的地區(qū)，或?yàn)槊舾屑?xì)菌尿道感染時(shí)可選用SIZ治療，其他情況下已不做首選。還可用于諾卡菌病治療?；前粪奏僦行Щ前?，口服易吸收，SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過(guò)血-腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國(guó)內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。首選治療諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫?？膳c乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病。與甲氧芐啶合用產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用?；前芳讎f唑（SMZ）屬中效磺胺，尿中濃度低于SIZ，但與SD接近，故也適用于治療大腸桿菌引起的尿道感染。腦脊液中濃度低于SD，但仍可用于流腦的的預(yù)防。與甲氧芐啶合用產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。磺胺多辛為長(zhǎng)效類，與乙胺嘧啶聯(lián)用預(yù)防和治療耐甲氟喹的惡性瘧，由于長(zhǎng)效磺胺有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，作為預(yù)防使用僅限于耐藥瘧疾危險(xiǎn)性高的地區(qū)。2、用于腸道感染的磺胺類柳氮磺吡啶(SASP)口服生物利用度10%-20%，藥物大部分集中在小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸，本身無(wú)抗菌活性。在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，5-氨基水楊酸有抗炎和免疫抑制作用。與甲氨蝶呤合用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，獲得較好療效，但作用機(jī)制不清。臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。–rohn?。?qiáng)制性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎等。注：

克羅恩病治療—柳氮磺吡啶治療對(duì)控制輕、中型患者的活動(dòng)性有一定療效，但僅適用于病變局限在結(jié)腸者。美沙拉嗪能在回腸、結(jié)腸定位釋放，現(xiàn)已證明對(duì)病變?cè)诨啬c和結(jié)腸者均有效，且可作為緩解期的維持治療用藥。3、外用磺胺類磺胺醋?；前反柞５拟c鹽溶液呈中性，幾乎不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適用于眼科感染性疾患如沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎。磺胺米?。⊿ML）磺胺米?。⊿ML）抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌、金葡菌和破傷風(fēng)梭菌有效，抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA的影響。藥物能迅速滲入創(chuàng)面和焦痂，適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染?；前粪奏ゃy具廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、酵母菌和其他真菌均有良好抗菌活性，對(duì)綠膿桿菌具有強(qiáng)大的抑制作用，且不為PABA所拮抗。所含的銀鹽具有收斂作用，使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂和早期愈合。對(duì)壞死組織的穿透力較差。局部用于預(yù)防和治療Ⅱ、Ⅲ度燒傷繼發(fā)創(chuàng)面感染。其他合成抗菌藥物甲氧芐啶甲氧芐啶（TMP）又稱抗菌增效劑，為人工合成的二氨基嘧啶類。甲氧芐啶（TMP）是細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相似，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強(qiáng)數(shù)十倍。細(xì)菌對(duì)TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨(dú)用藥；常與磺胺藥或某些抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）合用，有增效作用。TMP與磺胺類合用，可雙重阻斷四氫葉酸的合成，增強(qiáng)磺胺藥的作用數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用；不但可以減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，并對(duì)磺胺耐藥菌株也有抗菌作用。TMP常與SMZ或SD合用，與前者以1：5比例，后者以1：10比例合用。治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染和腦膜炎、敗血癥等。對(duì)傷寒、副傷寒也有效。TMP毒性較小。SMZ：TMP聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)使抗菌活性增加（數(shù)倍-數(shù)十倍）抗菌譜加大延緩耐藥性SMZ（11h）和TMP（10h）半衰期相似，血藥濃度時(shí)程幾乎一致。硝基呋喃類硝基呋喃類是一類合成的抗菌藥物，它們作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶A，干擾微生物糖類的代謝，從而起抑菌作用。目前在醫(yī)療上應(yīng)用較廣者有：呋喃西林、呋喃妥因和呋喃唑酮。呋喃妥因?qū)Χ鄶?shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作用，耐藥菌株形成緩慢，與其他類別抗菌藥之間無(wú)交叉耐藥。

主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎和尿道炎等。尿液pH為5.5時(shí)抗菌作用最佳。常見(jiàn)惡心、嘔吐及腹瀉；偶見(jiàn)皮疹、藥熱等過(guò)敏反應(yīng)。大劑量或長(zhǎng)時(shí)間使用引起頭痛、頭暈和嗜睡等；甚至造成周圍神經(jīng)炎。對(duì)于G-6-PD缺陷者可引起溶血性貧血，禁用；腎衰患者禁用。呋喃唑酮(痢特靈)口服不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用；抗菌譜與呋喃妥因相似。

主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍，作用機(jī)制與抗幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜有關(guān)。栓劑可用于治療陰道滴蟲病。不良反應(yīng)同呋喃妥因。硝基咪唑類

甲硝唑抗菌譜對(duì)大多數(shù)厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌作用。對(duì)下列厭氧菌有較好的抗菌作用：①擬桿菌屬，包括脆弱擬桿菌；②梭形桿菌屬；②梭狀芽胞桿菌屬，包括破傷風(fēng)梭菌；④部分真桿菌；⑤消化球菌和消化鏈球菌等。抗原蟲：阿米巴原蟲、滴蟲、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲臨床應(yīng)用主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮膚軟組織、骨和骨關(guān)節(jié)等部位的感染，此外還廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療口腔厭氧菌感染。抗原蟲：阿米巴病、滴蟲性陰道炎、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲病偽膜性腸炎：本病的發(fā)生與長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素有關(guān)。首選藥物為萬(wàn)古霉素，該藥停用后易復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報(bào)道，用甲硝唑治療偽膜性腸炎同口服萬(wàn)古霉素同樣有效。體內(nèi)過(guò)程吸收：口服吸收良好，生物利用度95％以上。t1/2約為8-10小時(shí)。分布：體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入唾液、乳汁、也可進(jìn)入腦脊液(正常人腦脊液中的濃度可達(dá)血液的50％)。排泄：甲硝唑及其代謝物大量由尿排泄(占總量的60％一80％)，少量由糞排出(6％一15％)。不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：最為常見(jiàn)，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛，一般不影響治療；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：有頭痛、眩暈，偶有感覺(jué)異常、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)炎等，大劑量可致抽搐。少數(shù)病例發(fā)生蕁麻疹、潮紅、瘙癢、膀胱炎、排尿困難、白細(xì)胞減少等，均屬可逆性，停藥后自行恢復(fù)。注意事項(xiàng)（1）對(duì)診斷的干擾：本品的代謝產(chǎn)物可使尿液呈深紅色。（2）肝功能嚴(yán)重?fù)p害者本品代謝緩慢，藥物及其代謝物易在體內(nèi)積蓄，應(yīng)予減量，且應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)。（3）本品可抑制乙醛脫氫酶作用，加強(qiáng)酒精的效應(yīng)，用藥期間應(yīng)戒酒，飲酒后可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀。（4）孕婦及哺乳期婦女禁用。替硝唑藥理作用對(duì)原蟲(溶組織阿米巴、陰道滴蟲等)和厭氧菌有良好活性。對(duì)阿米巴和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲的作用優(yōu)于甲硝唑。本品對(duì)脆弱類桿菌、梭桿菌屬和費(fèi)氏球菌屬等革蘭陰性厭氧菌的作用略勝于甲硝唑，適應(yīng)癥用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染；用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥；用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病等的治療；不良反應(yīng)不良反應(yīng)少而輕微，偶有消化道癥狀、個(gè)別有眩暈感、口腔金屬昧、皮疹、頭痛或白細(xì)胞減少。相互作用1．本品能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝，加強(qiáng)它們的作用，引起凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。2.與土霉素合用時(shí)，土霉素可干擾本品清除陰道滴蟲的作用。3.有抑制乙醛脫氫酶作用，加強(qiáng)酒精的效應(yīng)，在使用本品過(guò)程中應(yīng)避免飲酒。注意事項(xiàng)妊娠早期和哺乳期婦女禁用；12歲以下兒童患者禁止注射給藥。肝功能減退者應(yīng)調(diào)整劑量或用藥間隔時(shí)間。奧硝唑作用機(jī)制本品為第三代硝基咪唑類衍生物，作用于厭氧菌、阿米巴、賈地鞭毛蟲和滴蟲細(xì)胞的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻止其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而導(dǎo)致致病菌死亡。適應(yīng)癥1．用于敏感厭氧菌所引起的感染性疾病。2．用于手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌感染的治療。

3．治療消化系統(tǒng)嚴(yán)重阿米巴蟲病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫等。不良反應(yīng)1．消化系統(tǒng)：包括輕度胃部不適、惡心、口腔異味等；2．神經(jīng)系統(tǒng)：包括頭暈及困倦、眩暈、顫抖、四肢麻木、痙攣和精神錯(cuò)亂等；3．過(guò)敏反應(yīng)：如皮疹、瘙庠等；4．其他：白細(xì)胞減少等。藥物相互作用1．同其它硝基咪唑類藥物相比，本品對(duì)乙醛脫氫酶無(wú)抑制作用。2．奧硝唑能抑制抗凝藥華法林的代謝，使其半衰期延長(zhǎng)，增強(qiáng)抗凝