異基因造血干細(xì)胞移植后純紅細(xì)胞再生障礙

異基因造血干細(xì)胞移植后純紅細(xì)胞再生障礙

ABO血型不合不影響異基因造血干細(xì)胞移植的成功進(jìn)行。許多研究表明，與ABO相合的移植相比，兩者在植活時(shí)間，GVHD發(fā)生以及無病生存等方面差異不顯著〔1〕。盡管如此，在ABO主要血型不合的異基因造血干細(xì)胞移植中，紅系造血延緩甚至發(fā)生純紅細(xì)胞再生障礙(PRCA)時(shí)有發(fā)生。本文就異基因造血干細(xì)胞移植后PRCA的特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)理和防治措施作一綜述。

1發(fā)病情況

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是指因紅系祖細(xì)胞受損衰竭而導(dǎo)致骨髓紅系細(xì)胞顯著減少，且不累及粒細(xì)胞和血小板的一種貧血。移植后PRCA絕大多數(shù)發(fā)生于ABO血型主要不合的骨髓移植(BMT)，文獻(xiàn)僅1例見于ABO相合的BMT〔2〕。近年來異基因外周血干細(xì)胞移植(Allo-PBSCT)后的PRCA也有報(bào)道，我院12例主要ABO血型不合的Allo-PBSCT后發(fā)生PRCA5例。PRCA患者移植后外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞持續(xù)低下，血紅蛋白進(jìn)行性下降，骨髓紅系增生低下甚至缺如，而粒系和巨核系基本正常。BMT后PRCA的發(fā)生率較低，文獻(xiàn)多數(shù)個(gè)例報(bào)道，據(jù)樣本較大的資料統(tǒng)計(jì)，主要ABO血型不合BMT后PRCA發(fā)生率為20%～30%〔3～6〕。PRCA病程長(zhǎng)短不一，許多可以自然緩解，持續(xù)40～605d，平均202d。供受者ABO主要不合與PRCA發(fā)生密切相關(guān)，而且好發(fā)于O型受者，其中A→O發(fā)生率最高，B/AB→O相對(duì)較少。為避免輸注干細(xì)胞時(shí)的急性溶血反應(yīng)，移植前去除紅細(xì)胞者容易發(fā)生PRCA，而用血漿交換降低凝集素滴度的移植則幾乎不發(fā)生PRCA〔3〕。

2發(fā)病機(jī)制

凝集素介導(dǎo)機(jī)制

異基因造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍的推測(cè)是凝集素介導(dǎo)的免疫機(jī)制異常導(dǎo)致紅細(xì)胞及其前體細(xì)胞的破壞。

在ABO主要不合的BMT受者體內(nèi)存在抗供者紅細(xì)胞的凝集素，其滴度的高低對(duì)紅系生長(zhǎng)的影響有許多研究。Braine等〔13〕指出，移植前凝集素滴度越高，發(fā)生PRCA的機(jī)會(huì)越大，貧血持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。臨床上移植前未采用血漿交換者凝集素滴度較高，容易并發(fā)PRCA。然而，大部分作者卻認(rèn)為只要移植前高滴度在移植后迅速下降就可避免PRCA的發(fā)生，而移植后滴度持續(xù)增高的凝集素在PRCA發(fā)生過程中更為重要。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)移植后滴度持續(xù)較高時(shí)，紅系造血不出現(xiàn)，而當(dāng)?shù)味冉抵烈欢ㄋ?，?∶16或更低時(shí)，紅系生長(zhǎng)才開始恢復(fù)〔3，5〕。

移植后凝集素的持續(xù)存在，提示受者源的免疫活性細(xì)胞持續(xù)存在并分泌凝集素。Sniecinski等〔5〕通過ABO抗原，同種異型免疫球蛋白和性染色體檢查，Cokerill等〔7〕檢測(cè)Ph染色體均證實(shí)PRCA發(fā)生時(shí)受者源免疫細(xì)胞的存在。從PRCA演變來看，有些病例在GVHD發(fā)生或供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)后緩解〔7，8〕，說明消除受者淋巴細(xì)胞有助于PRCA緩解，間接反映其致病作用。

ABO抗原隨紅系細(xì)胞分化成熟而逐漸表達(dá)。多能干細(xì)胞一般不表達(dá)ABO抗原，之后各階段細(xì)胞抗原表達(dá)比例因檢測(cè)方法不同各家報(bào)道不一，但都具有增加趨勢(shì)。Sieff等測(cè)得A抗原表達(dá)在BFU-E7%，CFU-E38%；Blackcock的結(jié)果為BFU-E%，CFU-E%。凝集素如何與ABO抗原作用從而破壞紅系前體細(xì)胞呢?Blackcock推測(cè)定向祖細(xì)胞破壞可能是吞噬細(xì)胞介導(dǎo)調(diào)理作用引起的。Sahovic等〔9〕從PRCA患者取移植后125d的外周血進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)，結(jié)果BFU-E，CFU-E，CFU-GM等生長(zhǎng)良好，培養(yǎng)第1天加10%～20%患者血漿后各系生長(zhǎng)不受影響，而在第7天加入補(bǔ)體，結(jié)果BFU-E90%被抑制。因此，他們認(rèn)為PRCA是由補(bǔ)體介導(dǎo)的紅系前體細(xì)胞破壞而引起的。

環(huán)孢菌素A(CsA)

Sniecinski〔5〕的研究表明，比較兩種GVHD預(yù)防方案，CsA+Pred組比MTX+Pred組PRCA發(fā)生率高，指出CsA是PRCA發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。CsA可能起一種免疫調(diào)節(jié)作用，抑制供者T細(xì)胞而削弱清除受者源淋巴細(xì)胞的效應(yīng)，而且不影響致敏淋巴細(xì)胞再次接觸抗原后的增殖能力〔3，5〕，受者淋巴細(xì)胞得以存活并分泌凝集素。但是，迄今絕大多數(shù)使用CsA的BMT或PBSCT并未發(fā)生PRCA，因此CSA的致病作用還有爭(zhēng)議。

促紅細(xì)胞生成素(EPO)

盡管多數(shù)研究指出移植后出血EPO水平升高〔10～12〕，但是Beguin等〔13〕發(fā)現(xiàn)Allo-BMT后EPO降低，認(rèn)為EPO分泌不足導(dǎo)致紅系恢復(fù)延遲甚至PRCA。另外，Paltiel〔11〕認(rèn)為血清存在抗EPO抗體，阻斷了EPO對(duì)紅系細(xì)胞的刺激作用。

病毒感染

受者在BMT后細(xì)胞免疫功能低下，容易發(fā)生病毒感染，比如巨細(xì)胞病毒(CMV)，微小病毒B19等。Niitsu等〔14〕報(bào)道PRCA患者B19抗體IgM滴度突然升高，B19DNA陽性，考慮B19感染選擇性抑制紅系祖細(xì)胞而導(dǎo)致PRCA。

自身免疫

如同移植后出現(xiàn)的自身免疫性甲狀腺炎、重癥肌無力等疾病一樣，Roychowdhury〔2〕設(shè)想PRCA也可能是移植后過繼轉(zhuǎn)移的自身免疫現(xiàn)象。

3治療

異基因造血干細(xì)胞移植后PRCA尚無特效治療。由于隨著受體內(nèi)凝集素滴度的逐漸下降，多數(shù)可自然恢復(fù)。因此，一般認(rèn)為除了定期輸注紅細(xì)胞外，無需進(jìn)一步治療。鑒于CsA可能的致病作用，有的作者建議發(fā)生PRCA時(shí)暫停使用CsA〔3〕。如果PRCA持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，過多的紅細(xì)胞輸注導(dǎo)致體內(nèi)鐵負(fù)荷過量，應(yīng)采取積極措施。

血漿置換

原理在于降低凝集素滴度有助PRCA緩解。OrR等〔15〕報(bào)道2例持續(xù)20周的PRCA，經(jīng)血漿置換后抗體滴度降至1∶8時(shí)，紅系恢復(fù)生長(zhǎng)。Benjamin等〔1〕的1例PRCA患者抗A凝集素滴度高達(dá)1∶16000，他們采用供者型血漿先后進(jìn)行18次血漿置換，PRCA最終緩解。我們也以類似方法成功治療了2例Allo-PBSCT后的PRCA患者。因此，血漿置換對(duì)凝集素水平持續(xù)不降的病例是可行有效的。

EPO

Heyll等〔10〕應(yīng)用EPO4000IU/d治療PRCA，約3周后網(wǎng)織紅細(xì)胞開始上升，紅系造血恢復(fù)，呈一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。Santamaria等〔16〕用EPO治療PRCA也取得良好的效果。

免疫抑制劑

針對(duì)存在的免疫功能紊亂，免疫抑制劑使用比較普遍，常見的有甲基強(qiáng)的松龍(MP)，抗胸腺球蛋白(ATG)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)、強(qiáng)的松(Pred)、靜脈免疫球蛋白(IVIG)等〔2〕。

聯(lián)合治療

上述方法單用的療效并不肯定，有時(shí)往往需要聯(lián)合或序貫應(yīng)用方能奏效。如Ohashi等〔12〕先后用IVIG，Pred,EPO治療均無效，最終以MP和EPO聯(lián)用后PRCA緩解。

供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)

Selleri〔8〕報(bào)道1例PRCA，常規(guī)治療無效，骨髓造血低下，他們以G-CSF動(dòng)員供者淋巴細(xì)胞進(jìn)行2次DLI，使PRCA緩解。

4預(yù)防

PRCA多數(shù)發(fā)生在主要ABO血型不合的O型受者，因此對(duì)這類高危病例，在移植前采用血漿交換的方法降低受者體內(nèi)的凝集素滴度，或者同時(shí)采用去除紅細(xì)胞的方法，可能有助于預(yù)防移植后PRCA的發(fā)生。

通過以上介紹我們了解到，雖然異基因造血干細(xì)胞移植后PRCA發(fā)生率不高，診斷不難，多數(shù)可以自然緩解，但某些頑固性的病例還缺乏有效的治療，因此有必要進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)理，以便更好地指導(dǎo)臨床防治?！?/p>

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