異基因造血干細胞移植后純紅細胞再生障礙

異基因造血干細胞移植后純紅細胞再生障礙

ABO血型不合不影響異基因造血干細胞移植的成功進行。許多研究表明，與ABO相合的移植相比，兩者在植活時間，GVHD發(fā)生以及無病生存等方面差異不顯著〔1〕。盡管如此，在ABO主要血型不合的異基因造血干細胞移植中，紅系造血延緩甚至發(fā)生純紅細胞再生障礙(PRCA)時有發(fā)生。本文就異基因造血干細胞移植后PRCA的特點，發(fā)病機理和防治措施作一綜述。

1發(fā)病情況

純紅細胞再生障礙性貧血是指因紅系祖細胞受損衰竭而導(dǎo)致骨髓紅系細胞顯著減少，且不累及粒細胞和血小板的一種貧血。移植后PRCA絕大多數(shù)發(fā)生于ABO血型主要不合的骨髓移植(BMT)，文獻僅1例見于ABO相合的BMT〔2〕。近年來異基因外周血干細胞移植(Allo-PBSCT)后的PRCA也有報道，我院12例主要ABO血型不合的Allo-PBSCT后發(fā)生PRCA5例。PRCA患者移植后外周血網(wǎng)織紅細胞持續(xù)低下，血紅蛋白進行性下降，骨髓紅系增生低下甚至缺如，而粒系和巨核系基本正常。BMT后PRCA的發(fā)生率較低，文獻多數(shù)個例報道，據(jù)樣本較大的資料統(tǒng)計，主要ABO血型不合BMT后PRCA發(fā)生率為20%～30%〔3～6〕。PRCA病程長短不一，許多可以自然緩解，持續(xù)40～605d，平均202d。供受者ABO主要不合與PRCA發(fā)生密切相關(guān)，而且好發(fā)于O型受者，其中A→O發(fā)生率最高，B/AB→O相對較少。為避免輸注干細胞時的急性溶血反應(yīng)，移植前去除紅細胞者容易發(fā)生PRCA，而用血漿交換降低凝集素滴度的移植則幾乎不發(fā)生PRCA〔3〕。

2發(fā)病機制

凝集素介導(dǎo)機制

異基因造血干細胞移植后PRCA的發(fā)病機制尚不明確，普遍的推測是凝集素介導(dǎo)的免疫機制異常導(dǎo)致紅細胞及其前體細胞的破壞。

在ABO主要不合的BMT受者體內(nèi)存在抗供者紅細胞的凝集素，其滴度的高低對紅系生長的影響有許多研究。Braine等〔13〕指出，移植前凝集素滴度越高，發(fā)生PRCA的機會越大，貧血持續(xù)時間越長。臨床上移植前未采用血漿交換者凝集素滴度較高，容易并發(fā)PRCA。然而，大部分作者卻認為只要移植前高滴度在移植后迅速下降就可避免PRCA的發(fā)生，而移植后滴度持續(xù)增高的凝集素在PRCA發(fā)生過程中更為重要。他們發(fā)現(xiàn)當移植后滴度持續(xù)較高時，紅系造血不出現(xiàn)，而當?shù)味冉抵烈欢ㄋ?，?∶16或更低時，紅系生長才開始恢復(fù)〔3，5〕。

移植后凝集素的持續(xù)存在，提示受者源的免疫活性細胞持續(xù)存在并分泌凝集素。Sniecinski等〔5〕通過ABO抗原，同種異型免疫球蛋白和性染色體檢查，Cokerill等〔7〕檢測Ph染色體均證實PRCA發(fā)生時受者源免疫細胞的存在。從PRCA演變來看，有些病例在GVHD發(fā)生或供者淋巴細胞輸注(DLI)后緩解〔7，8〕，說明消除受者淋巴細胞有助于PRCA緩解，間接反映其致病作用。

ABO抗原隨紅系細胞分化成熟而逐漸表達。多能干細胞一般不表達ABO抗原，之后各階段細胞抗原表達比例因檢測方法不同各家報道不一，但都具有增加趨勢。Sieff等測得A抗原表達在BFU-E7%，CFU-E38%；Blackcock的結(jié)果為BFU-E%，CFU-E%。凝集素如何與ABO抗原作用從而破壞紅系前體細胞呢?Blackcock推測定向祖細胞破壞可能是吞噬細胞介導(dǎo)調(diào)理作用引起的。Sahovic等〔9〕從PRCA患者取移植后125d的外周血進行體外細胞培養(yǎng)，結(jié)果BFU-E，CFU-E，CFU-GM等生長良好，培養(yǎng)第1天加10%～20%患者血漿后各系生長不受影響，而在第7天加入補體，結(jié)果BFU-E90%被抑制。因此，他們認為PRCA是由補體介導(dǎo)的紅系前體細胞破壞而引起的。

環(huán)孢菌素A(CsA)

Sniecinski〔5〕的研究表明，比較兩種GVHD預(yù)防方案，CsA+Pred組比MTX+Pred組PRCA發(fā)生率高，指出CsA是PRCA發(fā)生的危險因素之一。CsA可能起一種免疫調(diào)節(jié)作用，抑制供者T細胞而削弱清除受者源淋巴細胞的效應(yīng)，而且不影響致敏淋巴細胞再次接觸抗原后的增殖能力〔3，5〕，受者淋巴細胞得以存活并分泌凝集素。但是，迄今絕大多數(shù)使用CsA的BMT或PBSCT并未發(fā)生PRCA，因此CSA的致病作用還有爭議。

促紅細胞生成素(EPO)

盡管多數(shù)研究指出移植后出血EPO水平升高〔10～12〕，但是Beguin等〔13〕發(fā)現(xiàn)Allo-BMT后EPO降低，認為EPO分泌不足導(dǎo)致紅系恢復(fù)延遲甚至PRCA。另外，Paltiel〔11〕認為血清存在抗EPO抗體，阻斷了EPO對紅系細胞的刺激作用。

病毒感染

受者在BMT后細胞免疫功能低下，容易發(fā)生病毒感染，比如巨細胞病毒(CMV)，微小病毒B19等。Niitsu等〔14〕報道PRCA患者B19抗體IgM滴度突然升高，B19DNA陽性，考慮B19感染選擇性抑制紅系祖細胞而導(dǎo)致PRCA。

自身免疫

如同移植后出現(xiàn)的自身免疫性甲狀腺炎、重癥肌無力等疾病一樣，Roychowdhury〔2〕設(shè)想PRCA也可能是移植后過繼轉(zhuǎn)移的自身免疫現(xiàn)象。

3治療

異基因造血干細胞移植后PRCA尚無特效治療。由于隨著受體內(nèi)凝集素滴度的逐漸下降，多數(shù)可自然恢復(fù)。因此，一般認為除了定期輸注紅細胞外，無需進一步治療。鑒于CsA可能的致病作用，有的作者建議發(fā)生PRCA時暫停使用CsA〔3〕。如果PRCA持續(xù)時間長，過多的紅細胞輸注導(dǎo)致體內(nèi)鐵負荷過量，應(yīng)采取積極措施。

血漿置換

原理在于降低凝集素滴度有助PRCA緩解。OrR等〔15〕報道2例持續(xù)20周的PRCA，經(jīng)血漿置換后抗體滴度降至1∶8時，紅系恢復(fù)生長。Benjamin等〔1〕的1例PRCA患者抗A凝集素滴度高達1∶16000，他們采用供者型血漿先后進行18次血漿置換，PRCA最終緩解。我們也以類似方法成功治療了2例Allo-PBSCT后的PRCA患者。因此，血漿置換對凝集素水平持續(xù)不降的病例是可行有效的。

EPO

Heyll等〔10〕應(yīng)用EPO4000IU/d治療PRCA，約3周后網(wǎng)織紅細胞開始上升，紅系造血恢復(fù)，呈一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。Santamaria等〔16〕用EPO治療PRCA也取得良好的效果。

免疫抑制劑

針對存在的免疫功能紊亂，免疫抑制劑使用比較普遍，常見的有甲基強的松龍(MP)，抗胸腺球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、強的松(Pred)、靜脈免疫球蛋白(IVIG)等〔2〕。

聯(lián)合治療

上述方法單用的療效并不肯定，有時往往需要聯(lián)合或序貫應(yīng)用方能奏效。如Ohashi等〔12〕先后用IVIG，Pred,EPO治療均無效，最終以MP和EPO聯(lián)用后PRCA緩解。

供者淋巴細胞輸注(DLI)

Selleri〔8〕報道1例PRCA，常規(guī)治療無效，骨髓造血低下，他們以G-CSF動員供者淋巴細胞進行2次DLI，使PRCA緩解。

4預(yù)防

PRCA多數(shù)發(fā)生在主要ABO血型不合的O型受者，因此對這類高危病例，在移植前采用血漿交換的方法降低受者體內(nèi)的凝集素滴度，或者同時采用去除紅細胞的方法，可能有助于預(yù)防移植后PRCA的發(fā)生。

通過以上介紹我們了解到，雖然異基因造血干細胞移植后PRCA發(fā)生率不高，診斷不難，多數(shù)可以自然緩解，但某些頑固性的病例還缺乏有效的治療，因此有必要進一步研究其發(fā)病機理，以便更好地指導(dǎo)臨床防治?！?/p>

參考文獻：

［1］BenjaminRJ,ConnorsJ M,McGurkS,eterythroidaplasiaaftermajorABOmismatchedtransplantationforchronicmyelogenousBloodMarrowTransplant,1998,4:151

［2］RoychowdburyDF,LinkerCredcellaplasiacomplicatinganABO-compatibleallogeneicbonemarrowtransplantation,treatedsuccessfullywithantithymocyteMarrowTransplant,1995,16:471

［3］GmurJP,BurgerJ,SchaffnerA,etredcellaplasiaoflongdurationcomplicatingmajorABO-incompatiblebonemarrow,1990,75:290

［4］MarmontAofpureredcellhematol,1991,28:285

［5］SniecinskiI,OienI,PetzLD,etconsequencesofmajorABOmismatchedbonemarrow,1988,45:330

［6］BarBM,VanDBA,Schattenberg,etrepopulationaftermajorABO-inco-mpatibletrans-plantationwithlymphocyte-depletedbonemarrowMarrowtransplant,1995,16:293

［7］CockerillKJ,LydingJ,ZanderAcellaplasiaduetohosttyperisoagglutininswithexuberantredcellprogenitorproductionofdonortyperinanABO-mismatchedallogeneicbonemarrowtransplantJHaematol,1989,43:195

［8］SelleriC,RaiolaA,RosaGDR,etdonorlymphocyteinfusionsinacaseofpureredcellaplasiaandlategraftfailureaftermajorABO-incompatiblebonemarrowMarrowTransplant,1998,22:605

［9］SahovicEA,FlickJ,GrabamCD,etreport:isoimmuneinhibitionoferythropoiesisfollowingABO-incompatiblebonemarrowJMedSci,1991,302:369

［10］HeyllA,AulC,RundeV,etofpureredcellaplasiaaftermajorABOincompatiblebonemarrowtransplantationwithrecombinant,1991,77:90

［11］PaltielO,CournoyerD,RybkaredcellaplasiafollowingABO-incompatiblebonemarrowtranspla-ntation:reponseto,1993,33:418

［12］OhashiK,AkiyamaH,TakamotoS,etofpureredcellaplasiaaftermajorABO-incompatiblebonemarrowtransplantationresistanttoMarrowTransplant,1994,13:335

［13］BeguinY,ClemensGK,OrisR,eterythropoietinlevelsafterbonemarrowtransplan-tation:inappropriateresponsetoanemiainallogeneic,1991,77(4):868

［14］NiitsuH,TakatusH,MiuraI,etredcellaplasiainducedbyB19parvorviursduringallogeneic bonemarrowKetsueki,1990,31(9):1566

［15］OrR,NaparstekE,ManiN,etofpure