自身免疫與自身免疫病研究進(jìn)展

自身免疫與自身免疫病研究進(jìn)展第一頁，共30頁。概

念：自身免疫：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象自身免疫疾?。菏且驒C(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)**自身耐受第二頁，共30頁。基

本

特

征1.可測到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細(xì)胞2.自身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞→作用于自身組織細(xì)胞→造成損傷或功能障礙3.可復(fù)制出相似的動物模型，用患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動轉(zhuǎn)移等4.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān)5.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延6.有遺傳傾向7.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性第三頁，共30頁。自身免疫性疾病的分類

器官特異性

器官非特異性第四頁，共30頁。類別

病名

自身抗原

非器官特異性

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

胞核成分（DNA,DNP,RNP,Sm）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

變性IgG,類風(fēng)濕相關(guān)的核抗原

干燥綜合征

細(xì)胞核（SS-A,SS-B）,唾液腺管

胞漿線粒體,微粒體,紅細(xì)胞,血小板

混合性結(jié)締組織病

細(xì)胞核（RNP）器官特異性

喬本甲狀腺炎

甲狀腺球蛋白、微粒體Graves病

甲狀腺細(xì)胞表面THS受體Addison病

腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞

幼年型糖尿病

胰島細(xì)胞

萎縮性胃炎

胃壁細(xì)胞

潰瘍性結(jié)腸炎

結(jié)腸上皮細(xì)胞

原發(fā)性膽汁性肝硬化

膽小管細(xì)胞、線粒體

重癥肌無力

乙酰膽堿受體

自身免疫性溶血性貧血

紅細(xì)胞第五頁，共30頁。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展一、天然免疫的作用機(jī)制病原相關(guān)分子模式

（Pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)損傷/死亡相關(guān)分子模式(Damage/deathassociatedmolecularpatterns,DAMPs)

都可引起PRRs通路的活化表達(dá)于APC的PRRs(Pathogenrecognitionreceptors)通路活化

（直接活化、間接活化）

促進(jìn)APC成熟；促進(jìn)共刺激分子的表達(dá)；促進(jìn)細(xì)胞因子分泌表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞的PRRs通路活化

效應(yīng)性T：TLR1-9共刺激效應(yīng)

調(diào)節(jié)性T：TLR4、5、6、8、10去抑制功能B細(xì)胞：TLR1、2、6、7、9、10免疫復(fù)合物活化TLR7、9

刺激B細(xì)胞增殖、分化及類型轉(zhuǎn)化表達(dá)于非T細(xì)胞、B細(xì)胞的PRRs通路活化

各促組織細(xì)胞（上皮、內(nèi)皮等）

產(chǎn)生多種細(xì)胞炎癥因子、趨化因子IL-1、IL-6、IL33等

直接損傷

免疫細(xì)胞趨化

共刺激分子高表達(dá)--------類APC效應(yīng)第六頁，共30頁。WorldRenownedYaleImmunobiologistand"FatherofInnateImmunity,"CharlesJaneway

In1989,Janewaypredictedthatpatternrecognitionreceptorswouldevolveintoamajorfocusforinvestigatoroftheinnateandadaptiveimmuneresponsesofjawedvertebrates.第七頁，共30頁。PAPMsBacterial

Componentsofbacterialcellwall(LPS,peptidoglycan)FlagellinDNARNAViral

Nucleicacids(dsRNAssRNA)Fungal

Germtube;Hyphalforms第八頁，共30頁。第九頁，共30頁。DAMPsAlsocalled:alarminsIncluding:Protein:HeatshockproteinCalgranulinsSerumamyloidA

Non-proteinmolecules:UricacidATPPotassiumeffluxROSheparinsulfate第十頁，共30頁。ExtracellularandintracellularPRRsC-typelectinsToll-likereceptor(TLRs)Retiniocacidinduciblegene1(RIG1)likereceptors(RLRs)Nucleotide-bindingdomain,leucine-richrepeatcontainingproteins(NLRs)Absentinmelanoma(AIM)-likereceptors(ALRs)第十一頁，共30頁。DomainstructureoftheTLR,NLRandRLR第十二頁，共30頁。DistributionofPRRs

(TLRs,RLRs,NLRs,ALRs)Cell:

MonocyteMacrophageDendriticcellsNeutrophilsTissuespecificepithelialandendothelialcellsCellsofthenervoussystemCellularlocation:

Cellsurface(TLRs)Endosomes(TLRs）Cytosol(NLRs,RLRs,ALRs)第十三頁，共30頁。TLRsandNLRssignalpathway第十四頁，共30頁。InnateimmunityandAdaptiveImmunityinTypeIdiabetes第十五頁，共30頁。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展二、適應(yīng)性免疫的作用機(jī)制一）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

（Tregcell)CD4+CD25+Foxp3+作用機(jī)制：1、通過細(xì)胞直接接觸抑制2、分泌IL-10、TGF-β3、釋放顆粒酶B、穿孔素溶解、殺傷臨床提示：多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、重癥肌無力、SLE、RA在外周血中或病變局部Treg細(xì)胞減少，或免疫正向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子降低。第十六頁，共30頁。TheeffectofTregcellonimmuneresponse第十七頁，共30頁。Tregcellsandautoimmunity第十八頁，共30頁。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展二、適應(yīng)性免疫的作用機(jī)制二）、Th17細(xì)胞

IL-17wasdescribedasaproinflammatorycytokinein1995

IL-17family:IL-17A-F

Th17:secreteIL-17A,IL-17F,IL-22,TNF,IL-6第十九頁，共30頁。IL-17familyandreceptors第二十頁，共30頁。Th17

targetgene第二十一頁，共30頁。Th17cellsdifferentiation第二十二頁，共30頁。Th17andInflammatoryBowelDisease第二十三頁，共30頁。Th17andPsoriasis第二十四頁，共30頁。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展三、miRNA與AIDmiRNA(microRNA)是一類長度21-25個(gè)堿基的非編碼單鏈小R