第十九章藥物流行病學(xué)

Chapter19Pharmacoepidemiology第十九章藥物流行病學(xué)華中科技大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室

呂美霞有關(guān)的幾個(gè)概念藥物的危害主要涉及：藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）不合理用藥所致的藥物毒副反應(yīng)等。

ADR是指“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”。一般按是否與劑量有關(guān)分為A類(lèi)反應(yīng)和B類(lèi)反應(yīng)。A類(lèi)反應(yīng)與劑量有關(guān)，因而是可預(yù)期的，包括過(guò)度作用（overeffect）、副作用（sideeffect）、毒性反應(yīng)（toxicreaction）、首劑反應(yīng)（first-doseresponse）、繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）、停藥綜合癥（withdrawalsyndrome）。B類(lèi)反應(yīng)與常規(guī)的藥理作用無(wú)關(guān)，反應(yīng)的發(fā)生與劑量也無(wú)關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機(jī)制，因此難以預(yù)測(cè)。藥源性疾病

(drug-induceddiseases,DID)當(dāng)不良反應(yīng)致使機(jī)體某個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征時(shí)，就成為藥源性疾病(drug-induceddiseases,DID)。DID不僅包括藥物正常用法用量情況下產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還包括由于超量、誤服、錯(cuò)誤應(yīng)用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。

第一節(jié)概述一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義二、藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容三、藥物流行病學(xué)的用途一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義藥物流行病學(xué)是近年來(lái)臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)兩個(gè)學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來(lái)的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個(gè)新分支。定義一：（Porta，Hartzema1987）定義二：（Last1988）藥物流行病學(xué)（我國(guó)1995）：是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門(mén)應(yīng)用學(xué)科。二、藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容1、藥物流行病學(xué)的方法學(xué)研究；2、挑選和推薦藥品，保障合理用藥；3、藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化與實(shí)用化；4、研制使用藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；5、研究處方者的決策因素；6、對(duì)常見(jiàn)藥、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥；7、以社會(huì)人群為基礎(chǔ)對(duì)抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究與成果，進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動(dòng)與實(shí)踐。三、藥物流行病學(xué)的用途（一）提高上市前（pre-marketing）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量（二）主要用于上市后（post-marketing）研究上市后（post-marketing）研究1、補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息不良反應(yīng)的發(fā)生率，或是有效效應(yīng)的頻率藥物對(duì)特殊人群的作用并發(fā)疾病和合并用藥的影響新藥與其他常用藥的比較與評(píng)價(jià)2、獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的或遲發(fā)的不良反應(yīng)或有益效應(yīng)人群中藥品物利用情況過(guò)量用藥的效果藥物花費(fèi)和效益評(píng)價(jià)第二節(jié)藥物流行病學(xué)的資料來(lái)源及其收集一、常規(guī)資料二、專(zhuān)題資料一、常規(guī)資料（一）生命統(tǒng)計(jì)資料1、人口資料（1）計(jì)算相對(duì)數(shù)；（2）在比較地區(qū)間藥物流行病學(xué)結(jié)果時(shí)用于標(biāo)準(zhǔn)化；（3）用于研究影響藥物使用或選用的因素。

2、死亡資料可以發(fā)現(xiàn)進(jìn)行下一步藥物流行病學(xué)研究的重要線索

3、疾病資料重要性

（二）有關(guān)機(jī)構(gòu)收集的資料（三）藥廠及藥商擁有的資料（四）醫(yī)院的資料面訪、信訪、實(shí)驗(yàn)室檢查等二、專(zhuān)題資料第三節(jié)藥物流行病學(xué)的研究方法一、描述性研究二、分析性研究三、實(shí)驗(yàn)性研究一、描述性研究1、病例報(bào)告優(yōu)點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)可疑的ADR或DID缺點(diǎn)：無(wú)對(duì)照，不能進(jìn)行因果關(guān)系推論過(guò)度報(bào)告難以探測(cè)常見(jiàn)或遲發(fā)的ADR或DID表19-31998年藥品調(diào)整行動(dòng)前后非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與心律不齊的Logistic回歸分析結(jié)果粗OR（95％CI）調(diào)整OR（95％）合計(jì)2.10(1.53,2.89)2.05(1.45,2.89)1998年之前1.36(0.86,2.15)1.37(0.85,2.23)1998年之后

3.83(2.41，6.09)

4.19(2.49，7.05)

2、生態(tài)學(xué)研究生態(tài)比較研究生態(tài)趨勢(shì)研究特點(diǎn)：粗線條的描述性研究，為病因分析提供線索。圖19-1反應(yīng)停與短肢畸形的生態(tài)趨勢(shì)研究

3、ADR監(jiān)測(cè)（1）自愿報(bào)告系統(tǒng)（spontaneousreportingsystem;SRS）又稱(chēng)黃卡制度（yellowcardsystem）自愿報(bào)告制度有兩種類(lèi)型，一種是所報(bào)告的事件中限于醫(yī)生（或觀察者）認(rèn)為可疑的ADR；另一種是指報(bào)告所有的醫(yī)學(xué)事件。優(yōu)點(diǎn)：（1）可以快速進(jìn)行追蹤；（2）費(fèi)用低；（3）覆蓋范圍廣，理論上包括了暴露于藥物的整個(gè)人群、所有藥物、所有類(lèi)型的不良反應(yīng)、包括所有醫(yī)生；（4）研究工作的持續(xù)時(shí)間沒(méi)有限制；（5）不影響醫(yī)生的處方習(xí)慣或日常臨床工作。

缺陷：（1）不能證明因果關(guān)系；（2）不能對(duì)不良反應(yīng)事件進(jìn)行完整評(píng)價(jià)；（3）得不到ADR發(fā)生率；（4）漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，存在報(bào)告偏倚等。（2）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）（3）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）

重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)研究。

著名的波士頓協(xié)作藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram,BCDSP）就是采用這種監(jiān)測(cè)方法。該方法的目的有四個(gè)：提供醫(yī)院藥物使用的模式；獲得醫(yī)院中急性ADR的發(fā)生情況，并確定某些人群亞組是否更容易發(fā)生不良反應(yīng)；獲得住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重的威脅生命事件的頻率及其與藥物的關(guān)系；確定住院前用藥與引起住院的疾病或不良事件直接的關(guān)聯(lián)。

這種方法覆蓋面雖然較小，但針對(duì)性和準(zhǔn)確性提高，能反映一定范圍內(nèi)某些藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥物利用的模式。主要缺點(diǎn)是花費(fèi)較高，多用于臨床常用藥物，而對(duì)目前關(guān)心的一些重點(diǎn)藥物，尤其是新藥的問(wèn)題無(wú)法提供即時(shí)回答。（4）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）

（5）速報(bào)制度（expeditedreporting）如美國(guó)、法國(guó)等歐共體成員國(guó)和日本均要求，上市后的藥品發(fā)生嚴(yán)重ADR要在15個(gè)日歷日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告，如屬于臨床試驗(yàn)之中的藥品發(fā)生ADR要在7個(gè)日歷日之內(nèi)報(bào)告。我國(guó)規(guī)定最遲為15個(gè)工作日之內(nèi)上報(bào)。4.橫斷面調(diào)查在藥物利用（drugutilization）研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍二周用藥調(diào)查藥物利用回顧（drugutilizationreview，DUR）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心各省市藥品監(jiān)督管理局、

各報(bào)告單位

藥品藥品醫(yī)療預(yù)防生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營(yíng)部門(mén)保健機(jī)構(gòu)各地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心(專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì))圖19-2.ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)及監(jiān)測(cè)網(wǎng)示意圖二、分析性研究

1．病例對(duì)照研究

在ADR的病例對(duì)照研究中，特別要注意的問(wèn)題是：（1）病例的選擇要排除已知病因者。（2）由于ADR的發(fā)生率一般都很低，若選新發(fā)病人可能需要多年才能收集足夠數(shù)量的病例，因此現(xiàn)患病例對(duì)研究ADR可能更適用。（3）選擇對(duì)照時(shí)要注意對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有或多或少可能使用某種懷疑藥物的疾病。

（4）為了增加研究的把握度，最好增加對(duì)照人數(shù)，如采用1：21：4的研究。（5）一般而言，應(yīng)當(dāng)將已知的危險(xiǎn)因素進(jìn)行匹配，但要盡量避免匹配潛在相關(guān)的因素。（6）分析、控制各種偏倚。藥物流行病學(xué)觀察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混雜”（confoundingbyindication）。（7）采用恰當(dāng)?shù)姆治龇椒?。?）因果推斷。2．隊(duì)列研究隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，隊(duì)列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。

三、實(shí)驗(yàn)性研究

傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究方法病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossoverstudy）

病例－時(shí)間－對(duì)照研究（case-time-controlstudy）巢式病例對(duì)照研究（nestedcase-controlstudy）病例－隊(duì)列研究（case-cohortstudy）等一些雜交設(shè)計(jì)

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）

第四節(jié)ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則二、因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則1．時(shí)間方面的聯(lián)系2．聯(lián)系的普遍性3．聯(lián)系的特異性4．聯(lián)系強(qiáng)度5．有否其它原因或混雜因素二、因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法1．Karch和Lasagna評(píng)定方法

肯定很可能可能

條件可疑時(shí)間順序合理時(shí)間順序合理時(shí)間順序合理時(shí)間順序合理不符合前述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止停藥后反應(yīng)停止患者疾病或其它治療也可造成這樣的結(jié)果

不能合理地以患者疾病來(lái)解釋

重新用藥反應(yīng)再現(xiàn)

無(wú)法用病人疾病來(lái)合理解釋

表19-4ADR因果關(guān)系評(píng)定的五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)目前我國(guó)采用WHO國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)合作中心建議使用的方法，該方法是根據(jù)“藥品”和“不良事件”的關(guān)系分為肯定、很可能、可能、不可能、未評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)。

2．ADR評(píng)價(jià)步驟和內(nèi)容與藥物警戒目的相關(guān)性：未知的、嚴(yán)重的、新的、報(bào)告次數(shù)多的，或有科學(xué)價(jià)值或教育意義的ADR；