文檔鈣拮抗劑

鈣拮抗劑一、概述鈣拮抗劑（CalciumAntagonists），也叫鈣通道阻滯劑（CalciumChannelBlockers）主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。臨床常用的有硝苯吡啶、異搏定、硫氮卓酮等。對(duì)心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過程中第二時(shí)相鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時(shí)抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導(dǎo)減慢，心室率降低，如異搏定，硫氮卓酮。在血管主要擴(kuò)張動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力，而對(duì)靜脈平滑肌作用甚小，如硝苯吡啶。此類藥物臨床主要應(yīng)用于高血壓病、冠心病和心律失常。二、鈣拮抗劑的作用機(jī)制血管平滑肌細(xì)胞的收縮有賴于細(xì)胞內(nèi)游離鈣，若抑制了鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，則可使細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度下降，鈣拮抗藥通過減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量而松弛血管平滑肌，進(jìn)而降低血壓。主要是阻滯細(xì)胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴L型鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，減弱興奮收縮偶聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性。鈣拮抗劑還能減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和α1腎上腺素受體介導(dǎo)的縮血管效應(yīng)，減少腎小管鈉的重吸收。三、鈣拮抗藥的分類及特點(diǎn)根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)及其作用于L型鈣通道的不同亞單位，可將鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平為代表，后者代表藥物有維拉帕米和地爾硫。根據(jù)藥物作用的持續(xù)時(shí)間，鈣拮抗劑又可分為短效和長(zhǎng)效兩類。長(zhǎng)效鈣拮抗劑包括半衰期較長(zhǎng)的藥物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型藥物，例如拉西地平（lacidipine）和樂卡地平（lercanidipine）；緩釋或控釋型制劑，例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。根據(jù)藥物受體結(jié)合特性、組織選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等決定的臨床作用，分為第一代、第二代、第三代和第四代。第一代鈣拮抗劑均為短效。特點(diǎn)是：①量效關(guān)系難以預(yù)測(cè)。這是因?yàn)樯锢枚鹊?、波?dòng)大，造成個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的藥物血漿濃度波動(dòng)大。②由于快速的血管擴(kuò)張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射性心動(dòng)過速、心悸和頭痛，尤其以硝苯地平最為明顯，這是因?yàn)榇怂幍倪_(dá)峰時(shí)間較短（1h）。③作用持續(xù)時(shí)間短。半衰期短、清除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的心肌缺血的控制很難實(shí)現(xiàn)24h的有效覆蓋，在清晨的血壓和缺血高峰期患者不能得到保護(hù)。④血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓具有明顯心臟作用，包括負(fù)性變時(shí)、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性變力作用。第一代鈣拮抗劑對(duì)充血性心力衰竭都有不利影響，使預(yù)后惡化。使用歷史最長(zhǎng)、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快降低，但由于血管迅速擴(kuò)張，病人常常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅(jiān)持治療。另外，心痛定作用持續(xù)時(shí)間短，一般每天需服用3次，并且兩次服藥間血壓可能會(huì)上升，很難做到24小時(shí)有效控制血壓。基于我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展現(xiàn)狀，還有相當(dāng)部分患者需要價(jià)格低廉的藥物，但此時(shí)需注意不要長(zhǎng)期、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑，可以加用β-受體阻滯劑以加強(qiáng)療效，減少副作用。第二代鈣拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。Ⅱa類（非洛地平緩釋劑、尼卡地平緩釋劑）與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴(kuò)張所致的副作用減少減輕，因?yàn)樗鼈兊难獫舛冗_(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，起效較慢。它們的半衰期延長(zhǎng)，作用持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)。Ⅱb類（貝尼地平、、依拉地平、馬尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管選擇性提高，對(duì)心臟的負(fù)性變力性、負(fù)性變時(shí)性和負(fù)性傳導(dǎo)作用減弱，藥代動(dòng)力學(xué)也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動(dòng)較大。為了克服第一代鈣離子拮抗劑的缺點(diǎn)，開發(fā)的第二代藥物，包括短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型，通過給以往不夠理想的短效藥物穿上一件特殊的外衣，達(dá)到作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，副作用減少的目的。但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效，所以此類藥不能掰成兩半服用。作為第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平，其藥物的口服后生物利用度高（64%），穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動(dòng)小，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)35～50h，無需緩釋劑型。它在鈣通道復(fù)合結(jié)構(gòu)上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。這種受體結(jié)（1）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。（2）增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液滯度：正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，其變形能力降低，血粘滯度增高，易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥減少紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+量，即能降低血粘滯度。5．其他作用（1）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：鈣拮抗藥能防止實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應(yīng)有關(guān)，如減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超負(fù)荷；抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；抑制血管壁肥厚增殖，特別對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。（2）抑制內(nèi)分泌腺的作用：較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如腦垂體后葉分泌催產(chǎn)素、加壓素；垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，還能抑制交感神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。五、鈣拮抗劑的臨床應(yīng)用隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，鈣拮抗劑的應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，不僅在心腦血管疾病治療方面應(yīng)用，而且在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及延緩衰老、治療老年退行性疾病等方面均有應(yīng)用。1、鈣拮抗劑在心腦血管疾病中的應(yīng)用：（1）在高血壓中的應(yīng)用輕中度高血壓是鈣拮抗劑最常用的適應(yīng)癥。瑞典歌德堡大學(xué)和HAS-SLE心血管研究中心的系統(tǒng)研究證明：（1）血管阻力血管肌原性張力是由鈣離子內(nèi)流決定的；（2）高血壓病主要標(biāo)志為血管平滑肌鈣離子內(nèi)流增加，（3）血管選擇性高的鈣拮抗劑抑制血管肌原性張力，降低外周阻力和血壓。目前對(duì)應(yīng)用于高血壓的鈣拮抗劑在臨床藥理方面的研究趨勢(shì)是研究長(zhǎng)效鈣拮抗劑及將劑型改進(jìn)為緩釋劑型。（2）動(dòng)脈粥樣硬化（As）中的應(yīng)用鈣拮抗劑除了應(yīng)用于原發(fā)性高血壓的治療外，還可用于動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的防治，促成AS形成的危險(xiǎn)因素，如年老、糖尿病、高血壓，吸煙等均可增強(qiáng)血管壁對(duì)鈣的攝取，而多種鈣拮抗劑如維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平及其它二氫吡啶衍生物都有保護(hù)血管抗AS形成和組織損傷作用。張宇輝等的研究表明，鈣離子拮抗劑可抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，而對(duì)已形成的斑塊影響較小，可用于預(yù)防早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成，另有研究表明l，非洛地平在降血壓同時(shí)有穩(wěn)定及消退斑塊作用，并可減緩動(dòng)脈硬化。此外，有研究還表明硝苯地平，尼卡地平等尚能降低血漿膽固醇，低密度脂蛋白（LDL），極低密度脂蛋白（VLDL），而又能升高高密度脂蛋白（HDL），這都有利于防止AS的形成。（3）在心律失常中的應(yīng)用由于鈣離子對(duì)竇房結(jié)，房室結(jié)細(xì)胞的傳導(dǎo)性和自律性都有重大影響，而后極化及“觸發(fā)”活動(dòng)所引起的一些快速心律失常都有胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷現(xiàn)象，故鈣拮抗劑治療陣發(fā)性心動(dòng)過速效果最好，用于房顫和心房撲動(dòng)也有較好效果。常用藥物中以維拉帕米效果最好，地爾硫卓次之，硝苯地平更次。（4）在心絞痛中的應(yīng)用由于鈣拮抗劑可使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張并解除痙攣，增加冠脈血流，故對(duì)變異型心絞痛鈣拮抗藥是首選；對(duì)于勞累型心絞痛，鈣拮抗藥療效與β-受體阻滯藥效果相等，兩藥合用效果更佳，有研究顯示，氨氯地平用于治療穩(wěn)定型心絞痛可取得良好效果。不穩(wěn)定型心絞痛，鈣拮抗藥也可減少其發(fā)作頻度。常用藥物尚有硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓，芐普地爾等。（5）在心力衰竭方面的應(yīng)用已證明鈣拮抗劑可減少細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+的濃度，改善心肌的舒張和舒張期充盈，并能減小負(fù)荷，減輕心肌肥厚，這些作用針對(duì)心臟舒張功能異常的病理生理機(jī)制，盡管有一定的負(fù)性肌力作用，維拉帕米和地爾硫卓通過減慢心率而改善心肌的舒張功能。臨床可用鈣離子拮抗劑治療舒張性心衰。（6）在腦血管疾病中的應(yīng)用尼莫地平、尼卡地平和氟桂利嗪等有選擇性擴(kuò)張腦血管改善腦循環(huán)和腦動(dòng)能，減少和預(yù)防腦缺血性細(xì)胞損害。曾有人隨機(jī)盲法交叉對(duì)照試驗(yàn)表明：尼莫地平對(duì)搶救高血壓急癥有良好效果。2、鈣拮抗劑在呼吸系統(tǒng)病中應(yīng)用鈣離子拮抗劑具有預(yù)防氣道平滑肌收縮、阻止肥大細(xì)胞的炎性介質(zhì)釋放，減少支氣管內(nèi)膜的粘液分泌，防止炎性細(xì)胞移動(dòng)及炎性介質(zhì)釋放，減緩膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，減輕支氣管粘膜水腫引起的肺血管擴(kuò)張等藥理作用。臨床上用于由變應(yīng)原誘發(fā)的支氣管痙攣和運(yùn)動(dòng)性哮喘，還可預(yù)防由組胺、乙酸甲基膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣。治療支氣管哮喘的鈣離子拮抗劑主要有硝苯吡啶（心痛定）、異博定、硫氮卓酮。其他鈣離子拮抗劑加尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等尚未應(yīng)用于治療。（1）鈣拮抗劑治療支氣管哮喘口服氨茶堿加服硫氮卓酮，可提高治療支氣管哮喘療效。（2）鈣拮抗劑抑制Ca2+內(nèi)流使缺氧血管收縮減弱降低肺動(dòng)脈阻力，從而減輕右心室負(fù)荷。（3）對(duì)其他肺部疾患的作用許多鈣拮抗劑在恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒劑敏感性有效。異博定對(duì)實(shí)驗(yàn)性和自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用表明，該藥能改變細(xì)胞鈣環(huán)境，可減慢某些抗癌藥物的細(xì)胞外排，降低抗藥性，具有抗癌協(xié)同作用。有人用硝苯吡啶交替治療肺水腫，臨床癥狀改善，氧合作用好。肺泡水腫明顯改善。3、鈣拮抗劑在傳染病中對(duì)細(xì)菌感染及病毒性疾病中的應(yīng)用細(xì)胞內(nèi)Ca2+集聚是缺血和中毒性細(xì)胞壞死的共同途徑，對(duì)一系列生化過程、細(xì)胞代謝產(chǎn)生不利影響。加重缺血缺氧，刺激白細(xì)胞合成和釋放白三烯，肥大細(xì)胞釋放組織胺。鈣拮抗劑阻止Ca2+的內(nèi)流，保護(hù)生物膜，防止肝細(xì)胞壞死，對(duì)病毒肝炎有一定的治療作用。4、鈣拮抗劑在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用（1）對(duì)胃腸疾病有學(xué)者用消心痛治療胃腸痙攣及急性胃腸炎腹痛效果好。（2）對(duì)膽道疾病有人用心痛定舌下含化治療膽源性腹痛。5、鈣拮抗劑在泌尿系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用（1）用鈣拮抗劑治療急性腎衰（ARF）主要包括異博定和心痛定，收到較好的效果。用硝苯吡啶治療流行性出血熱伴急性腎衰71例效果觀察，結(jié)果用藥后少尿期明顯縮短，血壓下降滿意。并發(fā)癥心律失常和高容量綜合征明顯減少。（2）鈣拮抗劑治療腎臟疾患有人用口服氟桂利嗪治療腎小球腎炎及腎盂腎炎引起末期慢性腎功能衰竭。6、抗衰老作用（1）延緩衰老：腦老化是伴隨著神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)和細(xì)胞外鈣調(diào)節(jié)能力降低而發(fā)生。鈣拮抗劑可阻斷細(xì)胞外鈣內(nèi)流，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫攝鈣，維持細(xì)胞內(nèi)鈣平衡，并可改善腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)，增加腦血流量，保證細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明尼莫地平可改善老齡兔記憶能力。（2）老年性退行性疾?。豪夏晷园V呆的原因之一是由于人體內(nèi)鈣平衡受到干擾。鈣拮抗劑可以阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，抑制線粒Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，從而保證細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)定；改善腦部微結(jié)構(gòu)，微血管系統(tǒng)的分布，改善腦血流量；改善由衰老及神經(jīng)退行性變引起的細(xì)胞骨架改變，保證神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)和功能。六、鈣拮抗劑的不良反應(yīng)鈣拮抗劑常見不良反應(yīng)有外周水腫、便秘、頭暈、面部潮紅、頭痛、皮疹及心悸等。不良反應(yīng)的概述：1、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時(shí)發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時(shí)速度應(yīng)慢可以減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時(shí)降低藥物劑量。2、心動(dòng)過速常見于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴(kuò)張所致的反射性心搏加速的臨床表現(xiàn)。臨床應(yīng)用較大劑量時(shí)易于發(fā)生。與β-受體阻滯劑合用能控制該類不良反應(yīng)。但是，大量應(yīng)用鈣拮抗劑，尤其經(jīng)靜脈途徑給藥時(shí)，其固有的負(fù)性頻率作用，負(fù)性傳導(dǎo)作用及負(fù)性肌力作用可引起心率減慢、房室傳導(dǎo)延緩此時(shí)應(yīng)避免與β-受體阻滯劑合用。血管外周阻力的過度降低還可導(dǎo)致低血壓反應(yīng)。3、頭痛、顏面潮紅、多尿?yàn)樗幬锏臄U(kuò)血管作用所致，隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)癥狀可以減輕或消失，如癥狀明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。4、便秘常見于苯烷胺類鈣拮抗劑如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見于硫氮卓酮。其發(fā)生程度與所用劑量成正相關(guān)，劑量越大，發(fā)生程度亦重。在連續(xù)長(zhǎng)期使用過程中可逐漸減輕。為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，可以同時(shí)使用中藥緩瀉藥物以減輕癥狀，必要時(shí)換用其它藥物。5、外周水腫見于各類鈣拮抗劑，以二氫吡啶類發(fā)生率最高，常見于踝部，但亦可發(fā)生于手部。常靜坐工作的病人容易發(fā)生外周水腫，晚間尤為明顯。外周水腫與鈣拮抗劑擴(kuò)張血管作用有關(guān)。血管擴(kuò)張致使組織毛細(xì)血管壓力增高，從而加速血管內(nèi)液體濾出、組織間液增加，導(dǎo)致外周水腫。6、心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)阻滯多見于非二氫吡啶類鈣拮抗劑。常在與β受體阻滯劑合用、或存在基礎(chǔ)的竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙時(shí)發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥或減少用藥劑量。對(duì)存在竇房結(jié)、房室結(jié)病變的患者，禁止使用非二氫吡啶類鈣拮抗劑。7、抑制心肌收縮力多見于非二氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療效不肯定，故目前普遍認(rèn)為對(duì)心力衰竭患者，不推薦使用任何鈣拮抗劑，除非患者存在難以控制的高血壓。8、皮疹和過敏反應(yīng)發(fā)生率很低，出現(xiàn)后應(yīng)停藥。鈣拮抗劑尤其是長(zhǎng)效鈣拮抗劑在高血壓治療中具有其他類降壓藥無法比擬的臨床優(yōu)勢(shì)，而且副作用小、安全性