患者的免疫平衡挑戰(zhàn)與對策詳解演示文稿

患者的免疫平衡挑戰(zhàn)與對策詳解演示文稿當前第1頁\共有68頁\編于星期三\5點（優(yōu)選）患者的免疫平衡挑戰(zhàn)與對策當前第2頁\共有68頁\編于星期三\5點（二）抗傳染性免疫的發(fā)生發(fā)展細菌或病毒的致病性：侵襲力、毒力；細菌的數(shù)量和定位；機體自身的免疫力。當前第3頁\共有68頁\編于星期三\5點

早期免疫學是在與傳染病斗爭中發(fā)展起來的；從抗傳染性免疫-研究免疫性疾病，從免疫生理到免疫病理；危重病領域免疫相關(guān)問題？反復感染；嚴重膿毒血癥……

當前第4頁\共有68頁\編于星期三\5點（三）免疫的基本功能

功能正常免疫反應異常免疫反應過高反應過低反應防御傳染自身穩(wěn)定免疫監(jiān)視抗御病原體侵襲消除衰老或損傷細胞消除突變細胞變態(tài)反應自身免疫病——反復傳染——腫瘤當前第5頁\共有68頁\編于星期三\5點從免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一樣，具有兩重性。免疫不但能保護機體、防治疾病，也能損害機體、引起疾病。對機體的利與害需依據(jù)監(jiān)測結(jié)果，予以平衡。當前第6頁\共有68頁\編于星期三\5點（四）影響免疫的因素1、

內(nèi)在因素：遺傳：種系、個體差異與免疫缺陷；年齡：新生兒、老年人生理特點；神經(jīng)-內(nèi)分泌激素：精神情緒、激素(皮質(zhì)激素—ACTH、甲狀激素、糖尿病)；營養(yǎng):

2、外在因素自然環(huán)境；電離輻射；社會因素。當前第7頁\共有68頁\編于星期三\5點ICU特殊環(huán)境因素1.疾病本身：休克及嚴重創(chuàng)傷打擊帶來的低下因素；感染及中樞損傷帶來的調(diào)節(jié)紊亂；2.治療環(huán)境及手段的影響：疾病威脅及重癥環(huán)境帶來的持續(xù)應激因素；介入治療破壞非特異性天然屏障；3.特殊對象：老年患者是重癥病人的主要群體；嚴重感染-膿毒血癥是主要收治病種。當前第8頁\共有68頁\編于星期三\5點二、ICU里的所見所聞當前第9頁\共有68頁\編于星期三\5點ICU內(nèi)重癥患者存在身體、心理的惡性刺激因素，因而神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂現(xiàn)象普遍，生理自衛(wèi)反應能力降低，非特異性免疫功能和細胞免疫功能多低下，自穩(wěn)態(tài)水平不足。尤其老年患者易出現(xiàn)反復肺部感染，心肺功能負擔重，代償不全等問題。當前第10頁\共有68頁\編于星期三\5點免疫低下---細菌反復入侵免疫紊亂---免疫病理損害⑴免疫攻擊---炎癥壞死病變，細胞損害。⑵自身穩(wěn)定喪失---自體免疫病變。當前第11頁\共有68頁\編于星期三\5點病例1：患者男性，86歲，間斷咳痰十天，納差伴精神差一周入我院消化內(nèi)科，X片提示右下肺炎，該科繼續(xù)以“胃腸功能紊亂”給予奧美拉唑及對癥補液等支持處理。入科第三日痰多且不易咳出，SPO2下降至40%-70%，伴意識不清轉(zhuǎn)ICU。查體：T=38℃，P=130次/分，R=30次/分，BP=70/40mmHg，雙肺呼吸音粗，廣泛痰鳴音，腸鳴音弱；動脈血氣PH7.32，PCO22.71kpa，PO25.78kpa,BE-19.8。診斷1.呼吸功能衰竭，2.肺部感染，3.循環(huán)功能不全，4.胃腸功能不全，5.代謝性酸中毒。立即予以氣管插管、呼吸機輔助支持、抗感染、容量支持，并予以支氣管纖維內(nèi)窺鏡盥洗及深部取痰培養(yǎng)等處理。經(jīng)積極處理，患者生命體征及各化驗指標恢復正常，心肝腎功能維持較好，肺部感染情況有所改善。但目前已住院3月，肺部感染反復，痰培養(yǎng)多種耐藥細菌生長（液化沙雷、鮑曼不動）并耐藥，至難以脫機；胃腸功能不全，空腸鼻胃管腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)治療不能完全糾正低蛋白血癥，細胞免疫功能低下，替補治療壓力較大。當前第12頁\共有68頁\編于星期三\5點病例2：患者男性，38歲診斷：多發(fā)傷－創(chuàng)傷失血性休克、腹膜后血腫、腸挫傷、腎挫傷、骨盆粉碎性骨折、左脛腓骨粉碎開放型骨折、中等量胸腔積液、輕度肺挫傷。傷后3小時經(jīng)急診收入ICU。經(jīng)予以抗休克，支持及對癥治療，內(nèi)臟傷無進一步發(fā)展，傷后病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)骨科行骨科手術(shù)。術(shù)后第4日患者無明顯誘因情況下，出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難、發(fā)音障礙、四肢無力，伴有多汗、心率增快、失眠、胃儲留等植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。再入ICU，經(jīng)腦脊液等檢查證實為“格林巴利綜合征”。后經(jīng)免疫球蛋白沖擊及呼吸支持等治療，患者病情緩解脫機出科。當前第13頁\共有68頁\編于星期三\5點病例3：患者男性，29歲主訴：反復頸部淋巴結(jié)腫大3年余，畏寒、發(fā)熱一月余.2007年8月發(fā)現(xiàn)左頸部包塊，行包塊切除、局部淋巴結(jié)清掃，病理示：淋巴結(jié)及周圍軟組織結(jié)核，行18個月抗癆治療（異煙肼、利福平、乙胺丁醇），2009年1月份又出現(xiàn)右頸部包塊，再行三個月3聯(lián)抗癆，無發(fā)熱病史。2009年12月24日突然出現(xiàn)寒顫、高熱，無咳痰、腹痛、腹瀉等。此后每日發(fā)熱，體溫38.7-40度。血象不高，肥達外菲、AFP、CEA、HIV陰性；CT檢查示：鼻咽右側(cè)壁增厚、塊影，右頸部多發(fā)淋巴結(jié)融合占位，雙肺多發(fā)病灶，鼻咽癌轉(zhuǎn)移？經(jīng)活檢為慢性炎癥。轉(zhuǎn)傳染科再次抗癆治療20余天，仍間歇高熱，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、黑便，血色素、血小板進行性下降，白細胞低，合并腹痛、嘔吐，一般情況日差，1月31日轉(zhuǎn)ICU。當前第14頁\共有68頁\編于星期三\5點查體及輔助檢查體溫：39.7度，呼吸：21次/分，鼻導管吸氧，SPO2：90%，F(xiàn)IO2：29%，血壓：124/80mmHg，心率：134次/分，GCS：15分精神差，消瘦，左頜下觸及數(shù)個黃豆大淋巴結(jié)，質(zhì)中等，光滑，活動度好，心界不大，心音有力，心律齊，雙肺呼吸音低，腹軟，肝脾肋下1、3cm，輕壓痛，腹膨隆，雙下肢無浮腫。

B超檢查：肝腫大并多發(fā)片狀增強回聲；膽囊壁增厚；脾中度腫大，脾周低回聲區(qū)；大量腹水，右側(cè)胸腔積液；胰周、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。首次骨髓穿刺示：粒細胞增生降低。血常規(guī)：WBC：3.4*109/l，中性：67%，HB：83g/l，網(wǎng)織紅：2.8%，PLT：50*109/l；肝功能：ALB：32g/l，總膽：74.4mmol/l，直膽：66.6mmol/l，甘油三脂：5.52mmol/l；細胞免疫NK：5.8%（9.19-22%）；鐵蛋白：215000ng/l(15-300ng/l)；當前第15頁\共有68頁\編于星期三\5點初步診斷1.發(fā)熱原因待查：癌性發(fā)熱？(肝臟、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌？胸腔轉(zhuǎn)移癌并右側(cè)胸腔積液?淋巴瘤、鼻咽癌？)2.肺部感染3.頸部淋巴結(jié)結(jié)核術(shù)后當前第16頁\共有68頁\編于星期三\5點治療（一）對癥支持、保肝、退黃、補液、PET-CT檢查：1、右側(cè)鼻咽側(cè)壁增高，F(xiàn)DP代謝輕度增高：多考慮炎癥；2、右側(cè)頸部、縱隔內(nèi)及腹膜后腫大淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、骨髓，F(xiàn)DP代謝增高，多考慮感染性病變；3、慢性膽囊炎；4、胸腹腔大量積液.加強抗感染及支持力度。當前第17頁\共有68頁\編于星期三\5點綜合治療療效不佳，一般情況日差，高熱持續(xù)，出現(xiàn)呼吸、循環(huán)及腎功能不全。反復骨髓檢查提示：從粒系增生不良轉(zhuǎn)為粒、紅增生活躍，并有中毒顆粒及細胞畸形等，并發(fā)現(xiàn)吞噬有紅細胞、血小板的吞噬細胞。當前第18頁\共有68頁\編于星期三\5點當前第19頁\共有68頁\編于星期三\5點當前第20頁\共有68頁\編于星期三\5點治療（二）考慮為“嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥”,調(diào)整治療方案，加用免疫抑制治療甲強龍500mg靜滴1/日丙種球蛋白25g靜滴1/日環(huán)孢霉素100mg2/日環(huán)磷酰胺600mg靜滴后期加用-依托泊苷當前第21頁\共有68頁\編于星期三\5點4月14日再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39度，多器官功能衰竭，當日20：10死亡。當前第22頁\共有68頁\編于星期三\5點病例4：患者男性，20歲,2013-11-13入感染科，40天前左側(cè)面癱，并出現(xiàn)發(fā)熱，有雙下肢散在結(jié)節(jié)樣皮疹，無咳痰、腹瀉等伴隨，它院檢查WBC=5.56*109/L，中性粒53%，淋巴25.9%，單核20%；B超示肝右葉多發(fā)片狀低密度灶，予以抗病毒及抗細菌治療無效，體溫波動在38.8-40度。入院檢查：心率130-150次/分，呼吸21次/分；全血象低（WBC=2.16*109/L;HB=106g/L;PLT=93*109/L）;肝功異常（白蛋白29g/L、谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶77-98U/L）；骨髓檢查：粒、紅細胞比例降低。予以抗感染及四聯(lián)抗結(jié)核治療，每日發(fā)熱未改善。B超及CT示1.肝臟彌漫性病變(穿刺病理診斷：肝細胞大片變性壞死，急性及慢性炎細胞浸潤，伴膽小管增生),2.胸及心包積液（漏出液）；當前第23頁\共有68頁\編于星期三\5點轉(zhuǎn)ICU，查：精神差，貧血貌，心率130-159次/分，呼吸21次/分，血壓81/50mmHg(多巴胺維持)；CT示肝臟彌漫性病變，多漿膜腔積液（盆腔，心包，雙肺感染并胸腔積液）；鐵蛋白：1500ng/l(15-300ng/l)；細胞免疫NK:6.7%主要癥狀為持續(xù)高熱，多器官功能不全并多漿膜腔積液。ICU予以積極抗感染、抗炎癥介質(zhì)（烏斯他丁、痰熱情、血必凈）、器官功能支持等綜合措施無明顯效果，很快進展為中樞、呼吸、循環(huán)衰竭死亡。當前第24頁\共有68頁\編于星期三\5點免疫低下---細菌反復入侵原發(fā)感染部位ICU內(nèi)主要是肺部構(gòu)成比：肺炎40%腹腔內(nèi)感染20%導管和原發(fā)性菌血癥15%泌尿系感染10%當前第25頁\共有68頁\編于星期三\5點各種病原菌所致膿毒癥患者例數(shù)逐年升高當前第26頁\共有68頁\編于星期三\5點膿毒癥的病原微生物學特征嚴重膿毒癥病原菌革蘭陰性菌（70%）革蘭陽性菌（30%）真菌約1/3的膿毒癥找不到明確的致病菌AngusDC,etal.CritCareMed,2001,29:1303-10Brun-BuissonC,etal.IntensiveCareMed,2004,30:580-8當前第27頁\共有68頁\編于星期三\5點革蘭陰性菌血流感染相關(guān)的危險因素長期住ICU、使用廣覆蓋抗生素、慢性阻塞性肺疾患使用H2受體阻滯劑、胃腸功能紊亂的免疫低下者腹腔及臟器感染、內(nèi)臟穿孔停留尿管肝硬化、糖尿病、中性粒細胞減少癥等當前第28頁\共有68頁\編于星期三\5點G+菌感染植入靜脈導管等機械裝置燒傷、皮膚及上呼吸道黏膜感染初期中性粒細胞減少癥靜脈吸毒等革蘭陽性菌血流感染相關(guān)的危險因素當前第29頁\共有68頁\編于星期三\5點長期使用廣譜抗生素免疫力低下，中性粒細胞減少癥等真菌血流感染相關(guān)的危險因素當前第30頁\共有68頁\編于星期三\5點局部炎癥全身炎癥適度反應免疫反應紊亂MODS、MSOF痊愈感染嚴重膿毒癥、DIC、膿毒性休克凝血紊亂免疫反應紊亂在膿毒癥發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用

失控的全身炎癥反應可造成免疫紊亂免疫紊亂導致嚴重膿毒癥、DIC，膿毒性休克，甚至MODS、MSOF當前第31頁\共有68頁\編于星期三\5點膿毒癥化學物質(zhì)：自由基、蛋白酶物理損傷：機械、熱力抗體補體細胞膜損傷細胞壞死炎癥反應MONKCD8Th1TNFα顆粒酶FasL非細胞膜損傷細胞凋亡1.Oberholzeretal.Apoptosisinsepsis:anewtargetfortherapeuticexploration.FASEBJ.15:879-892(2001)特異性免疫功能下降膿毒癥炎癥反應及特異性免疫功能下降同時存在當前第32頁\共有68頁\編于星期三\5點研究發(fā)現(xiàn)G+細菌感染的患者與G-細菌感染患者相比，外周血中CD4+、CD8+,NK和T淋巴細胞數(shù)量明顯減少，并且免疫功能的恢復也較慢。研究發(fā)現(xiàn)，患者免疫損傷與感染部位有關(guān)，肺部感染導致的嚴重膿毒癥患者與腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK細胞和B淋巴細胞明顯減少。當前第33頁\共有68頁\編于星期三\5點長期低免疫狀態(tài)是大部分膿毒癥患者的死亡原因34Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.LancetInfectDis2013;13:260–68圖示：膿毒癥患者可能的炎癥反應類型大多數(shù)膿毒癥患者是同時患有多種疾病的老年人，其炎癥反應特點是高炎反應階段減弱或缺失，并迅速發(fā)展為免疫受損狀態(tài)，多死于院內(nèi)感染和病毒激活。當前第34頁\共有68頁\編于星期三\5點免疫治療-膿毒癥治療的重要方法免疫治療可增強膿毒癥患者的免疫功能，改善生存。35常規(guī)治療免疫治療免疫功能（單位）Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.LancetInfectDis2013;13:260–68圖示：膿毒癥的免疫治療：一種新療法當前第35頁\共有68頁\編于星期三\5點反應平衡病原體清除組織恢復完全恢復傳入迷走神經(jīng)傳出迷走神經(jīng)宿主細胞先天性免疫反應細胞因子釋放抑制通過免疫細胞上的a7膽堿能受體過度炎癥反應細胞因子調(diào)節(jié)機制凝血激活補體激活免疫抑制TLR信號抑制免疫細胞凋亡早期死亡急性器官功能障礙晚期死亡繼發(fā)再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受體脾反應失衡膿毒癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)

——促炎反應和抗炎反應機制的失衡vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43當前第36頁\共有68頁\編于星期三\5點免疫支持及調(diào)節(jié)手段中樞神經(jīng)-內(nèi)分泌穩(wěn)定的重要性

1.樂觀情緒；

2.適時選用鎮(zhèn)靜劑。免疫相關(guān)激素的功能監(jiān)測及調(diào)節(jié)。營養(yǎng)支持。中醫(yī)中藥調(diào)理：陰陽平衡，扶正祛邪，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能

1.針刺大椎、命門、足三里等穴位能明顯提高單核-吞噬細胞系統(tǒng)免疫功能；

2.補氣藥如黨參、黃芪、靈芝等有增強吞噬細胞數(shù)量和吞噬功能的作用。當前第37頁\共有68頁\編于星期三\5點人工被動免疫

1．免疫增強：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制劑（抗原和佐劑）;2．免疫抑制：抗淋巴細胞丙種球蛋白。免疫抑制因子

1.放射線、燒傷、營養(yǎng)不良及大量使用皮質(zhì)激素，以及細胞毒性藥物都對巨噬細胞功能有抑制作用，也可間接損害免疫淋巴細胞；

2.抗巨噬細胞免疫血清、抗淋巴細胞免疫血清、抗腫瘤壞死因子血清等，如抗腫瘤壞死因子介質(zhì)血清對類風濕性關(guān)節(jié)炎的控制作用；

3．抗細胞因子的單克隆抗體。當前第38頁\共有68頁\編于星期三\5點Tα1（日達仙）治療嚴重膿毒癥有效性研究WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8當前第39頁\共有68頁\編于星期三\5點中山大學附屬第一醫(yī)院牽頭，聯(lián)合廣東省6家醫(yī)院開展了一項前瞻性、對照、單盲、多中心隨機臨床試驗。中山一院、中山四院、中山六院、中山腫瘤、佛山醫(yī)院、廣州市一總病人數(shù):367人研究期：

2008年5月12日至2010年12月22日被診斷為嚴重膿毒癥并入

住ICUs的患者入選本試驗。本試驗在ClinicalT網(wǎng)站上進行了注冊，編號NCT00711620。研究概況WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8當前第40頁\共有68頁\編于星期三\5點研究設計WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8361例入住ICU的嚴重膿毒癥患者隨機化（1:1）干預組（n=181例）：Tα1+傳統(tǒng)治療＊。第1-5天，Tα11.6mg，SC，Q12H；第6-7天，Tα11.6mg，SC，QD對照組（n=180例）：安慰劑+傳統(tǒng)治療＊。0天7天14天21天28天28天全因死亡率主要研究終點3天次要研究終點3天和7天時的SOFA、mHLA-DR和CD4+/CD8+當前第41頁\共有68頁\編于星期三\5點基線特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8表1兩個試驗組的基線特征

對照組Tαl組P值n180181

年齡（歲）66.4士12.664.7士14.50.46年齡組

0.79<50歲21(11.7%)24(13.3%)

50一60歲39(21.7%)45(24.9%)

61一70歲39(21.7%)39(21.6%)

71一歲81(45.0%)73(40.3%)

男性131(72.8%)141(77.9%)0.26女性49(27.2%)40(22.1%)

BMI22.0士3.022.2士3.10.48基線功能障礙的器官數(shù)目0.97132(17.8%)29(16.0%)

275(41.7%)77(42.5%)

345(25.0%)48(26.5%)

418(10.0%)19(10.5%)

510(5.6%)8(4.4%)

急性生理和慢性健康Ⅱ評分21.6士7.722.3士6.70.35序貫器官功能衰竭評分7.7士3.97.9士3.60.65呼吸系統(tǒng)2.6土1.02.7士0.90.22凝血

0.8士1.11.0士1.20.17心血管系統(tǒng)1.4士1.61.2士1.50.4肝臟0.6土0.90.5士0.80.38神經(jīng)系統(tǒng)1.3士1.41.4士1.40.69豎臟系統(tǒng)1.0士1.31.0士1.40.85首個器官功能障礙至入選試驗的平均時間28.0(15.0一8.0)42.0(24.0一72.0)0.003當前第42頁\共有68頁\編于星期三\5點基線特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8表2感染部位和原因以及嚴重膿毒患者適當?shù)目股刂委?/p>

對照組(n＝180)Tal組（n=181)P值感染部位

肺部133(73.9%）136(75.10%）0.79

腹部48(26.7%)51(28.2%)0.75

泌尿道5(2.8%)2(1.1%)0.28

血培養(yǎng)陽性10(5.6%)11(6.1%)0.83

其他18(10.0%)16(8.8%)0.71病原菌結(jié)果

0.99

單純革蘭氏陰性菌47(26.1%)51(28.2%)

單純革蘭氏陽性菌15(8.3%)14(7.7%)

單純真菌22(12.2%)21(11.6%)

混合57(31.7%)56(30.9%)

培養(yǎng)陰性39(21.7%)39(21.6%)

微生物種類

革蘭氏陽性菌

金黃色釀膿葡萄球菌7(3.9%）9(5.O%)0.62

其他類型的葡萄球菌9(5.0%）12(6.6%)0.51

腸球菌22(12.2%)23(12.7%)0.89

其他革蘭氏陽性菌18(10.0%)14(7.7%)0.45革蘭氏陰性菌

克雷白氏桿菌18(10.0%)22(12.2%)0.51

大腸桿菌25(13.9%)23(12.7%)0.74

假單胞菌32(17.8%)32(17.7%)0.98

不動桿菌8(4.4%）15(8.3%)0.14

腸桿菌4(2.2%)4(2.2%)1

其他革蘭氏陰性菌14(7.8%)16(8.8%)0.71當前第43頁\共有68頁\編于星期三\5點基線特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8表3實驗室指標的基線水平

對照組胸腺肽al組P值mHLA一DR(%)

中值(IQR)58.0(33.9-83.0)47.1(26.4-71.1)0.02mHLA一DR組

＜30%（n,%)36(20.3%)50(27.6%)

≥30%-＜45%（n,%)29(16.4%)32(17.7%)

≥45-＜85%（n,%)70(39.6%)71(39.2%)

≥85%（n,%)42(23.7%)28(15.5%)

CD4+／CD8+

中值(IQR)1.95(1.18-3.30)1.87(1.1-3.22)0.64WBC(xl09)

中值水平14.3(10.1-17.9)14.4(9.4-19.3)0,780.78嗜中性粒細胞（%WBC)

中值(IQR)85.1(80.2-90.7)86.5(80.8-91.0)0.49琳巴細胞（%WBC)

中值(IQR)9.5(6.0-15.3)8.9(5.0-14.1)0.23單核細胞(%）

中值(IQR)4.80(3.30-7.30)4.95(2.80-7.30)0.66乳酸鹽（mmol/L）

中值(IQR)2.1(1.4-3.4)2.1(1.3一3.1)0.86

CD：分化抗原；IQR：四分位距；mHLA-DR：單核細胞人類白細胞抗原-DR;WBC：白細胞

當前第44頁\共有68頁\編于星期三\5點基線特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8除首個器官功能障礙至入選試驗的平均時間和中位mHLA-DR（%）外，兩組患者超過80個的基線特征具有可比性，包括人口學、疾病、相關(guān)治療以及實驗室檢查等。當前第45頁\共有68頁\編于星期三\5點表4主要結(jié)局和預測

對照組（n=180)胸腺膚al組（n=181)P值28天死亡率63(35.0%)47(26.0%)0.062院內(nèi)死亡率71(39.4%)52(28.7%)0.032ICU內(nèi)死亡率48(26.7%)35(19.3%)0.098通氣時間

中值(IQR)6.0(2.0-14.0)7.0(3.0-13.0)0.742ICU住院時間

中值(IQR)10.5(5.0-20.5)11.0(7.0-20.0)0.254無通氣天數(shù)*

中值（95%CI）13.0(7.0-18.0)18.0(15.0-21.0)0.077非ICU住院天數(shù)*

中值（95%CI）5.0(0.3-10.7)10.0(6.8-15.0)0.235*：在28天試驗期中患者存活且不使用機械通氣及ICU的住院天數(shù)CI可信區(qū)間；IQR：四分位距研究結(jié)果：主要研究終點WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8Tα1組患者的28天全因死亡率較對照組降低9.0%，具有臨界P值當前第46頁\共有68頁\編于星期三\5點研究結(jié)果：主要研究終點WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8秩和檢驗Tα1組患者的存活時間較對照組更長，P=0.049-——Ta1組------對照組當前第47頁\共有68頁\編于星期三\5點研究結(jié)果：主要研究終點的亞組分析WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8對所有預設亞組進行分層檢驗，Tα1具有改善臨床轉(zhuǎn)歸的趨勢0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.070.660.16Ta1組對照組16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR<30%30%-45%-≥85%TotalAPACHE評分S1920-29≥30TotalSOFA評分≤87-12＞12Total近期手術(shù)史有無總計癌癥史有無總計性別男性女性總計年齡＜60≥60總計在預設亞組中分析28天內(nèi)的全國死亡率和死亡風險。APACHE,急性生理和慢性健康評估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評估；Tal，胸腺肽al。亞組Tal組對照組相對風險（95%CI）P值當前第48頁\共有68頁\編于星期三\5點研究結(jié)果：主要研究終點的亞組分析WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8對所有預設亞組進行分層檢驗，Tα1具有改善臨床轉(zhuǎn)歸的趨勢0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.070.660.16Ta1組對照組16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR<30%30%-45%-≥85%TotalAPACHE評分S1920-29≥30TotalSOFA評分≤87-12＞12Total近期手術(shù)史有無總計癌癥史有無總計性別男性女性總計年齡＜60≥60總計在預設亞組中分析28天內(nèi)的全國死亡率和死亡風險。APACHE,急性生理和慢性健康評估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評估；Tal，胸腺肽al。亞組Tal組對照組相對風險（95%CI）P值當前第49頁\共有68頁\編于星期三\5點研究結(jié)果：不良事件WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8Tα1組和對照組在實驗室檢查和全因器官或系統(tǒng)損傷方面無差異未發(fā)現(xiàn)Tα1相關(guān)性不良事件，無患者由于不耐受或不良事件而停止治療表6實驗室安全檢測異常值和全因器官和系統(tǒng)操作患者出現(xiàn)的頻率

對照組數(shù)量（%）（n=180）胸腺肽al組數(shù)量（%）（n=181）P值實驗室安全檢測

ALT（U/L）43(23.9）38(21.0)0.51

AST（U/L））44(24.4)43(23.8)0.88

低血糖癥9(5.0)8(4.4)0.79

血紅蛋白（g/L）23(12.8)27(14.9)0.56

血小板（103/mm3）77(42.8)67(37.0)0.26

肌酐（mmol/L）12(6.7)18(9.9)0.26SOFA組成分數(shù)*

呼吸系統(tǒng)27(15.0)24(13.3)0.64

凝結(jié)系統(tǒng)52(28.9)48(26.5)0.62

心血管系統(tǒng)21(11.7)28(15.5)0.29

肝臟系統(tǒng)25(13.9)21(11.6)0.51

神經(jīng)系統(tǒng)22(12.2）14(7.7)0.15

腎臟系統(tǒng)19(10.6)26(14.4)0.27*：治療期間SOFA組成評分降低基礎上的器官和系統(tǒng)損傷，ALT：氛基轉(zhuǎn)移酶：AST：天科氨酸轉(zhuǎn)移酶；SOFA：序貫器官功能衰竭評分當前第50頁\共有68頁\編于星期三\5點結(jié)論

Tα1（日達仙）與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療可能有效改善嚴重膿毒癥患者的預后WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8當前第51頁\共有68頁\編于星期三\5點述評：免疫治療是膿毒癥新的

治療方向PayenD,etal.CriticalCare.2013;17(1):118當前第52頁\共有68頁\編于星期三\5點臨床啟示免疫治療為膿毒癥治療帶來新希望研究得到的中等程度的轉(zhuǎn)歸獲益，可能與研究的幾個局限性有關(guān)“在傳統(tǒng)藥物治療的基礎上，Tα1可能會有效改善嚴重膿毒癥目標人群的預后”這一結(jié)論，需要大規(guī)模的的多中心研究來證實WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8PayenD,etal.CriticalCare.2013;17(1):118當前第53頁\共有68頁\編于星期三\5點免疫支持及調(diào)節(jié)是ICU綜合治療，提高生存率和縮短住院時間的重要手段之一。當前第54頁\共有68頁\編于星期三\5點例：病毒感染后的致病性及免疫變化

——對細胞的致病作用1.殺傷細胞---在細胞內(nèi)復制增殖并阻斷細胞自身合成代謝，而至細胞死亡；2.細胞膜生成新抗原---致機體發(fā)生自我攻擊；3.細胞惡性轉(zhuǎn)化---在胞膜胞核上生成腫瘤抗原而致細胞癌變；4.細胞染色體畸變及阻止細胞分裂---致遺傳特性改變或終止細胞分裂，可能造成胎兒畸形。當前第55頁\共有68頁\編于星期三\5點病毒的免疫性1.抗病毒的非特異性免疫力①細胞的不感受性和非容納性病毒侵犯宿主需要胞膜上存在易感受體，如人一般不受某些動物和病毒的感染，即因人體缺乏相應抗體，成為不感受性；病毒對各種組織細胞有不同親嗜性，如嗜神經(jīng)病毒，嗜呼吸病毒（有受體，胞內(nèi)有容納其生存的合適條件），缺乏這些則為非容納性細胞。②細胞吞噬作用巨噬細胞對病毒有較強吞噬力，病毒被圍困其內(nèi)可被滅活；故能清除血中的病毒和防止其侵蝕器官。但當單核吞噬系受損、營養(yǎng)缺乏、體弱或病毒量多及毒力強時，病毒也能在巨噬細胞中增殖和散布傳染。當前第56頁\共有68頁\編于星期三\5點病毒的免疫性2.抗病毒特異性免疫力①特異性抗體：病毒的抗原性強，感染約一周后體內(nèi)產(chǎn)生抗病毒特異性抗體，這類抗體與病毒結(jié)合后，能清除病毒的傳染性，如中和抗體IgM、IgG、IgA，主要作用是防止病毒通過血清傳播。②特異性細胞免疫的作用：是依靠特異的致敏淋巴細胞（TC）和激活的巨噬細胞，主要功能在于監(jiān)督和排除”非己”異物或抗原性已改變的宿主細胞，以及清除細胞內(nèi)的病毒等。當前第57頁\共有68頁\編于星期三\5點病毒的免疫病理損害病毒感染的損害既有直接殺傷細胞作用，也有不少是由宿主機體與病毒抗原間發(fā)生免疫病理反應所致。主要損害有：1.抗體引起細胞破壞；2.細胞免疫致炎性壞死病變；3.病毒感染所致的自身免疫損害，如腎小球腎炎、甲狀腺炎、類風濕關(guān)節(jié)炎；4.破壞或壓制免疫系統(tǒng)功能，削弱免疫監(jiān)督作用，致免疫失衡，自身攻擊。當前第58頁\共有68頁\編于星期三\5點嗜血細胞綜合征（VAHS）

即“嗜血細胞淋巴組織細胞增生癥（HLH）”

是以過度炎癥反應綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病，由原發(fā)或繼發(fā)因素引發(fā)機體免疫功能紊亂，導致活化的淋巴細胞和組織細胞過度增生，大量細胞因子釋放，進而引起多臟器嚴重受損，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、肝脾腫大，白細胞減少等，伴肝功異常、高脂血癥、低纖維蛋白血癥等，骨髓中出現(xiàn)巨噬細胞吞噬現(xiàn)象是典型表現(xiàn)之一。組織學見大量淋巴細胞，成熟巨噬細胞，組織細胞侵潤骨髓及其他臟器。臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，進展較快，死亡率很高。當前第59頁\共有68頁\編于星期三\5點流行病學以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。當前第60頁\共有68頁\編于星期三\5點除兒童期發(fā)病的家族性HPS（FHL）等外，還有原發(fā)或繼發(fā)性。繼發(fā)性HPS常見病因為感染、藥物、紅斑狼瘡、實體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應嚴格探究潛在疾患。

感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其EB病毒）和細菌感染；血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細胞淋巴瘤，NK細胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細胞淋巴瘤，大細胞性淋巴瘤（T-和B-細胞型），Ki-1陽性大細胞淋巴瘤（即間變性大細胞淋巴瘤），免疫母細胞淋巴結(jié)病樣T細胞淋巴瘤和進展性NK細胞白血病.病因當前第61頁\共有68頁\編于星期三\5點分類

一類為原發(fā)性或家族性,后者稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)。二類為繼發(fā)性，可由感染（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS）及腫瘤（malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS）所致。感染相關(guān)HPS多與病毒感染有關(guān)，稱病毒相關(guān)性HPS（VAHS）。當前第62頁\共有68頁\編于星期三\5點已知EB病毒感染占繼發(fā)感染因素的首位，研究