血友病診療指南

血友病診療南概血友病）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病?？煞譃橛巡（hemophiliaA，）和血友病BB，HB）兩種。前者為凝因子ⅧF）缺乏，后者為凝血因子ⅨⅨ缺乏，均由相應(yīng)的凝血因子基因突變引起。病和行學(xué)編碼ⅧFⅨ的基因均位于X色體性常是攜帶XX是；XY性患者極為罕見（通常是由FⅧ或者Ⅸ基因同時(shí)發(fā)生缺陷，或者是X染體非隨機(jī)失活所致FⅧ和Ⅸ因中點(diǎn)突變、缺失、插入和重排/倒位均可見，點(diǎn)突變是最常見的基因缺陷，約在90的患者中存在。中45的重型患者為重現(xiàn)性的基因倒位突變；而HB患中無(wú)重現(xiàn)性突變。血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差異。在男性人群中，血友A發(fā)病率約為，血友病發(fā)病率約為1/25000。有血友患者中，血友病A占80％～％，血友病B占％～20。女性血友病患者極其罕見。由于經(jīng)濟(jì)等各方面的原因，血友病的患病率在不同國(guó)家甚至同一國(guó)家的不同時(shí)期都存在很大的差異。我國(guó)19861989年間在全國(guó)24個(gè)省的37個(gè)區(qū)進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)血友病的患病率為000人。臨表HA和HB的臨床表現(xiàn)相似。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌和深部組織出血，也可表現(xiàn)為胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)部臟器出血等。若反復(fù)出血，不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成嚴(yán)者可危及生命外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點(diǎn)據(jù)患者凝血因子活性水平，可將血友病分成輕型、中間型和重型（表表36-1血病A和友病B臨床分型臨分

因活水（IU/dl）

出癥

輕型中間型重型輔檢

＞5～＜1

大手術(shù)或外傷可致嚴(yán)重出血，罕見自發(fā)性出血小手術(shù)/傷后可有嚴(yán)重出血，偶有自發(fā)性出血肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血1.篩選試驗(yàn)

包括進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)排除血小板異常導(dǎo)致的出血凝血檢查中僅活化部分凝血活酶時(shí)（APTT長(zhǎng)血酶原時(shí)酶時(shí)TT纖維蛋白原（Fbg）均正常。2.糾正試驗(yàn)

血友病患者若無(wú)抑制物存在，其延長(zhǎng)（即刻或℃孵育2時(shí)）可以被等量的正常人混合血漿所糾正。3.確診試驗(yàn)行檢測(cè)。

可用一期法、二期法及發(fā)色底物法等方法對(duì)Ⅷ和FⅨ活性進(jìn)4.抑制物檢測(cè)

采用APTT正試驗(yàn)進(jìn)行篩查確診抑制物后可以進(jìn)一步測(cè)定抑制物滴（能使正常血漿Ⅷ:C減少50％時(shí)則定義為Ⅷ抑制物的含量為1個(gè)Bethesda單位，此時(shí)患者血漿稀釋度的稀釋倍數(shù)即為抑制物滴度，以BU/毫升血漿5.基因診斷

根據(jù)基因診斷所用技術(shù)，大致可分為酶譜分析法、印跡法、聚合酶鏈反應(yīng)（）法和DNA序等方法。實(shí)際上，臨床上多將這幾種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用目前對(duì)于HA的診斷通過聯(lián)合上述多種方法將基因診斷率由常規(guī)方法的85提高至近％；FⅨ由于基因較小，通過直接測(cè)序以及拷貝數(shù)變異檢測(cè)一般可以發(fā)現(xiàn)致病的基因缺陷此外基因檢測(cè)尚用于鑒別患者家系中具有生育可能的女性是否是致病基因的攜帶者。診斷臨床上如存在嬰幼兒期易出現(xiàn)瘀傷發(fā)性”出血（無(wú)明/已知原因的出血，特別是關(guān)節(jié)、肌肉和軟組織手術(shù)或外傷后過量出血等病史，應(yīng)考慮到血友病的可能。對(duì)疑診患者需追問家族史，約的患者有出血家族史，同時(shí)行相關(guān)篩查，包括血小板計(jì)數(shù)正常，PT、TT正常，F(xiàn)bg正常，不同程度延長(zhǎng)；如若高度懷疑，需進(jìn)行確診試驗(yàn)，HA患者FⅧ活性減低或缺乏，血管性血

友病因子抗原（VWF:Ag）正常；患者FⅨ活性減低或缺乏。作為X染色體連鎖的隱性遺傳病，通過基因檢測(cè)確定致病基因，不僅可以判斷患者產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)治療還可以鑒別患者家系中的攜帶者為產(chǎn)前診斷提供依據(jù)產(chǎn)前診斷以羊膜穿刺術(shù)和絨毛膜取樣等技術(shù)為主要手段對(duì)羊水水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺學(xué)分析判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。不同懷孕階段采用不同的取樣方法一般孕早期取絨（孕7～9周期經(jīng)羊膜腔穿刺取羊水（16～周胎兒鏡取胎兒標(biāo)本（18～20周接經(jīng)腹壁取臍靜脈血（孕周）等。鑒別診本病主要需要與以下疾病鑒別：1.血管性血友病VWD）

常見臨床癥狀為皮膚和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月經(jīng)過多等。根據(jù)不同的類型，患者的出血嚴(yán)重程度差異很大患者的出血病史和臨床癥狀無(wú)特異性依賴于實(shí)驗(yàn)室檢VWF:Ag、瑞斯托霉素輔因子活性、Ⅷ:C和VWF多聚體分析等）來確診。2.獲得性血友病

抗Ⅷ抗體屬自身免疫抗體，患者多成年發(fā)病，關(guān)節(jié)畸形少見。既往無(wú)出血史，無(wú)陽(yáng)性家族史，男女均可發(fā)病，多發(fā)生于惡性腫瘤、自身免疫性疾病等患者及圍生期女性但半數(shù)患者無(wú)明顯誘因如果抑制物篩選試驗(yàn)陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)抑制物滴度。3.遺傳性凝血因子ⅪFⅪ）缺乏癥

本病系常染色體隱性遺傳性疾病。男女均可發(fā)病，自發(fā)性出血少見。實(shí)驗(yàn)室檢查APTT延長(zhǎng)、FⅪ:C降低。4.其他凝血因子缺乏癥

HB者應(yīng)注意與遺傳性和獲得性維生素K依賴凝血因子缺乏癥鑒別。除出血表現(xiàn)不同外，相應(yīng)凝血因子檢測(cè)可以明確診斷。治療建議血友病患者應(yīng)在血友病診治中心接受多學(xué)科的綜合治療與隨訪前的治療以替代治療為主，包括按需治療與預(yù)防治療。一旦出血，應(yīng)盡早、有效地處理血友病患者的出血避免并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展此外血友病患者應(yīng)避免肌內(nèi)注射和外傷服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物等干擾血小板聚集的藥

物應(yīng)盡量避免各種手術(shù)和有創(chuàng)操作如必須手術(shù)時(shí)應(yīng)進(jìn)行充分的因子替代治療。1.替代治療

由患者的病情經(jīng)濟(jì)及藥物供應(yīng)等多種因素決定采用按需或預(yù)防治療HA的代治療首選人基因重組FⅧ制劑病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無(wú)條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等輸注1IU/kg的Ⅷ可使體內(nèi)FⅧ:C提高2IU/dlⅧ在體內(nèi)的半衰期為812時(shí)替代治療首選人基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物件者可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1IU/kg的Ⅸ可使體Ⅸ:C提1IU/dl在體內(nèi)的半衰期為小時(shí)。表36-2舉了血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（年版）對(duì)于血友病患者的出血事件和圍手術(shù)期的藥物推薦劑量（獲取凝血因子不受限時(shí)但不同的診療中心根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)實(shí)際使用劑量可能有所不同對(duì)于預(yù)防治療考慮到我國(guó)實(shí)際情況，目前試行低劑量的預(yù)防策略，HA患者可給予Ⅷ制劑，2次/周HB患者可給予FⅨ制劑20IU/kg次/達(dá)國(guó)家一般采用中高劑量預(yù)防，近年來逐漸發(fā)展為根據(jù)患者藥物代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化的預(yù)防方案。2.并發(fā)癥的治療（1）抑制物的處理：應(yīng)用因子濃縮物最嚴(yán)重的并發(fā)癥為抑制物的產(chǎn)生，在重型HA中發(fā)生率為％～30％，而HB中發(fā)生率僅為％。抑制物發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括遺傳和非遺傳兩大類遺傳因素主要是基因突變類型種族和家族史等；非遺傳因素包括外傷史、暴露日、輸注劑量、藥物品種及治療策略等。一旦產(chǎn)生抑制物將導(dǎo)致患者的病死率和治療費(fèi)用增加在急性出血時(shí)低滴度者可加大因子的使用劑量而高滴度者則需要使用旁路制（如基因重組凝血因子FⅦ或凝血酶原復(fù)合物需要考慮免疫耐受治療清除抑制物但目前最佳的免疫耐受治療方案尚未確定。根據(jù)Ⅷ/Ⅸ抑制物診斷與治療中國(guó)指南（年版HA伴抑制物者，在我國(guó)目前的經(jīng)濟(jì)情況下，推薦Creveld案：FⅧ2550IU/kg，隔日1次，根據(jù)抑制物滴度下降和FⅧ活性恢復(fù)情況逐漸減少Ⅷ用量，直至原來的預(yù)防治療劑量為止；其他免疫耐受治療，尚有案及方案可供選擇。抑制物發(fā)生率低，目前尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，多采用類似的治療方案，文獻(xiàn)報(bào)道的治療劑量在25～200IU/(kg·且無(wú)特定因子產(chǎn)品的推薦；HB伴抑制物患者治療效果不及，且可能引起過敏、腎病綜

合征等不良反應(yīng)。（2血友性關(guān)節(jié)病的處理反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損或關(guān)節(jié)畸形。對(duì)于慢性關(guān)節(jié)炎滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)出血者可采用放射性核素滑膜切除節(jié)畸形嚴(yán)重者也可考慮關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。對(duì)于血友病性關(guān)節(jié)病的診治需要有血液科骨科物理康復(fù)科等多學(xué)科合作保障患者圍手術(shù)期的安全及術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。（3）血友病假腫瘤的處理：血友病患者發(fā)生出血后因凝血因子替代治療不充分長(zhǎng)期慢性出血可導(dǎo)致肌肉或骨骼內(nèi)的囊性包裹性血腫治療目標(biāo)應(yīng)為徹底清除假腫瘤，盡可能重建正常解剖結(jié)構(gòu)。圍手術(shù)期及術(shù)后需要多學(xué)科綜合治療，預(yù)防并發(fā)癥及假腫瘤復(fù)發(fā)。（4）血液傳播性感染：目前常見血液傳播性病毒為丙型病毒肝炎、乙型病毒感染人類免疫缺陷病毒等一旦感染則患者發(fā)生肝硬化甚至腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要進(jìn)行相應(yīng)抗病毒治療。3.物理治療和康復(fù)訓(xùn)練

可促進(jìn)肌肉、關(guān)節(jié)積血吸收，消炎消腫，維持正常肌肉力量，維持和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍。4.其他新藥艾美賽珠單抗(Emicizumab)是特異性靶向FⅨ和Ⅹ的單克隆抗體藥物，可以將激活天然凝血級(jí)聯(lián)所需的a和FⅩ聚集在一起，恢復(fù)患者的凝血反應(yīng)，目前已獲批用于具有Ⅷ抑制物的HA者的預(yù)防治療。其他如針對(duì)組織因子通路抑制完全人源化單克隆抗體以及RNAi法等，目前也都處于不同的臨床試驗(yàn)階段。5.基因治療

血友病的基因治療近年來在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)上都取得了突破性進(jìn)展，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。由于有效和安全的凝血因子濃縮物的應(yīng)用，血友病患者的預(yù)期壽命已由19世紀(jì)3040代的7～8歲明顯提高到20紀(jì)的歲以上若能獲得充分的替代治療患者可像正常人一樣生活和工作而且隨著基因治療等新型治療方法的出現(xiàn)，希望未來可以治愈血友病。

診流（36-1）類型

表友替治方病A水平水平（dIU/dlIU/dl

?。?/p>

肌/經(jīng)血管損害外髂腰肌）肌和深層肌神經(jīng)血管損大量失血

40-60若反應(yīng)不充以延長(zhǎng)）40-60若反應(yīng)不充以延長(zhǎng)）

40-60應(yīng)不充分可長(zhǎng)）40-60應(yīng)不充分可長(zhǎng)）

80-1001-260-801-2神經(jīng)系統(tǒng)/頭

30-603-5（作理治療期間可以延長(zhǎng)）

30-603-5物理治療期預(yù)可以延長(zhǎng)）和頸部裂傷（大）（?。?/p>

80-1001-760-801-75080-1001-760-801-75080-1001-760-801-750503-5403-5505-7405-780-10060-8060-801-340-601-340-604-630-504-630-5020-4050-8050-80

30-801-5（取手術(shù)類型）

30-801-5于手術(shù)類型參考文[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組中國(guó)血友病協(xié)作組血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(年版)中華血液學(xué)雜志,2016,37(5):364-370.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組,中國(guó)血友病協(xié)作組凝血因子ⅧⅨ抑制物診斷與治療中國(guó)指南(年版).中華血液學(xué)雜志2018,39(10):793-799.[3]