第二十章焦慮癥的藥物治療

27五月2023第二十章焦慮癥的藥物治療

第一節(jié)

焦慮癥定義：是一種具有持久性焦慮、恐懼、緊張情緒和自立神經(jīng)活動障礙的腦動能失調(diào)。（焦慮是多種精神失常的常見癥狀，患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。）

急性焦慮癥：又稱驚恐發(fā)作，突然出現(xiàn)強(qiáng)烈恐懼，伴有自立神經(jīng)動能障礙為主要表現(xiàn)。慢性焦慮癥：又稱普通性焦慮癥或廣泛性焦慮。是一種自己不能控制的，沒有明確對象或內(nèi)容的恐懼，覺得有某種實際不存在的威脅將至，而緊張不安，提心吊膽樣的痛苦體驗發(fā)病機(jī)制

1.-氨基丁酸（GABA）受體和5-HT1A受體功能的失調(diào)。

GABA通過激活GABAA和GABAB受體而發(fā)揮中樞神經(jīng)的抑制作用。絕大部分的焦慮患者的GABAA受體功能出現(xiàn)異常,對苯二氮卓藥物敏感性↓。

可能是由于5-HT1A受體功能的失調(diào)，引起GABAA的構(gòu)成與表達(dá)水平的異常，結(jié)果導(dǎo)致焦慮及對BZ類藥物的不敏感。2.神經(jīng)類固醇學(xué)說

神經(jīng)系統(tǒng)也可合成、分泌類固醇激素。在腦內(nèi)合成的中樞源性類固醇，經(jīng)BBB進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的外周類固醇及其他代謝衍生物，統(tǒng)稱為神經(jīng)類固醇。神經(jīng)類固醇通過作用于GABA受體，NMDA受體等膜受體，快速改變神經(jīng)元的興奮性，參與焦慮，抑郁等應(yīng)激情緒反應(yīng)的調(diào)控。

3.促皮質(zhì)激素釋放因子（CRP）學(xué)說

作為神經(jīng)遞質(zhì)的CRP調(diào)控蘭斑核NE系統(tǒng)與背縫核5-HT系統(tǒng)。CRF通過誘導(dǎo)蘭斑核功能的改變，影響NE與5-HT系統(tǒng)活性，并通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)控在焦慮與抑郁疾病中發(fā)揮作用。實驗表明CRF1受體介導(dǎo)CRF的致焦慮作用，CRF1受體阻斷藥CP215426在動物模型上具有抗焦慮作用。

4.神經(jīng)肽受體阻斷藥

出現(xiàn)焦慮癥動物腦內(nèi)的縮膽囊素（CCK）分泌增加，外源性給予CCK有致焦慮作用，但CCK受體阻斷藥在動物模型上的抗焦慮作用結(jié)果有很大差異。第二節(jié)治療焦慮癥藥物苯二氮卓類1957年合成氯氮卓以來，已合成約2000種衍生物，臨床應(yīng)用數(shù)十種。[藥理作用]●小劑量即有抗焦慮作用，顯著改善緊張，憂慮和失眠等癥狀。 ●抗焦慮作用選擇性高，作用持久 ●與對腦邊緣系統(tǒng)的影響有關(guān)機(jī)制

對CNS有高度選擇性作用部位：CNSGABA神經(jīng)末梢的突觸部位中樞作用：易化GABA神經(jīng)突觸的傳導(dǎo) 增強(qiáng)GABA神經(jīng)的抑制效應(yīng) 對興奮性突觸傳導(dǎo)無抑制作用BZ的作用通過其受體介導(dǎo)BZ1-R大腦皮質(zhì)最多

中樞型受體邊緣系統(tǒng)及中腦次之，腦干、脊髓最少BZ2-R 外周型受體

BZ受體－GABAA－Cl通道組成超分子復(fù)合體含14個不同亞單位，按其AA排列次序分為α，β，，γ，δ四族。 BZ與其受體結(jié)合后--→改變GABA調(diào)控蛋白的構(gòu)成--→解除GABA調(diào)控蛋白對GABAA受體高親和力部位抑制--→加強(qiáng)GABA與其受體的親和力。 在BZ作用下，主要突觸前有少量GABA釋放，即可激活GABA受體，使Cl-通道開放，大量Cl-內(nèi)流，產(chǎn)生超級化，增強(qiáng)GABA的實驗后膜效應(yīng)?，F(xiàn)認(rèn)為BZ受體的內(nèi)源性配體有3類：激動劑，反向激動劑和阻斷劑BZ受體的反向激動劑（地西泮結(jié)合抑制劑DBI）：作用與地西泮相反，引起焦慮，促發(fā)驚厥。BZ受體阻斷劑：氟馬西尼，競爭結(jié)合BZ受體，阻斷BZ作用。用于治療急性BZ過量或BZ中毒，酒精中毒，肝性腦病。二態(tài)學(xué)說（二態(tài)模型）BZ受體Ａ型 BZ受體Ｂ型GABAA與GABA結(jié)合

GABAA不能與GABA結(jié)合

Cl－通道開放，抑制作用

GABA不能發(fā)揮遞質(zhì)作用

BZ激動劑：只與Ａ型受體結(jié)合，發(fā)揮BZ作用。并使BZ受體的二態(tài)的動態(tài)平衡向Ａ型移動。提高復(fù)合體對GABA的敏感性。反向激動劑：只與Ｂ型受體結(jié)合。并促使二態(tài)向Ｂ型移動減弱BZ的作用，引起與BZ相反的生理效應(yīng)阻斷劑：與Ａ型和Ｂ型都能結(jié)合競爭性地分別阻斷激動劑和反向激動劑的作用但不影響二態(tài)動態(tài)平衡BZ的耐受性，依賴性，停藥反應(yīng)可能與BZ受體平衡向Ｂ型移動有關(guān)。[PK]

口服吸收良好口服吸收快慢有差異Im吸收不穩(wěn)定血漿蛋白結(jié)合率差異大脂滲性高，迅速分布至腦和其他組織再分布：再分布至脂肪和肌肉組織Ｖd大，１Ｌ／ｋｇ易通過胎壁影響胎兒易經(jīng)乳汁分泌代謝氧化（羥化，去甲基）

還原（硝基還原）

結(jié)合（葡？？結(jié)合）

氧化產(chǎn)物仍有活性：去甲西泮ｔ１／２長達(dá)１００ｈ易蓄積不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)后遺效應(yīng)過敏過量中毒 較少危及生命致畸，妊娠期尤其妊娠前三個月應(yīng)禁用依賴性和成癮性：徐緩抑藥（１ｗ內(nèi)），連續(xù)應(yīng)用數(shù)周或數(shù)月可以產(chǎn)生依賴性。突然停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀。重癥肌無力，青光眼，孕婦哺乳婦禁用。作用于5-HT系統(tǒng)的藥物（一）5-HT１Ａ受體激動藥丁螺環(huán)酮藥理作用5-HT１Ａ的部分激動劑抗焦慮作用與激活5-HT神經(jīng)元的5-HT１Ａ受體--→抑制5-HT神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換--→降低5-HTNS功能有關(guān)與ＢＺ不同：無鎮(zhèn)靜和肌松，抗驚厥作用。為一類新型抗焦慮藥，作用顯著，療效與ＢＺ相當(dāng)，抗焦慮作用選擇性高適應(yīng)癥１、焦慮 對記憶影響小，無成癮性起效慢（２－４Ｗ）２、抑郁癥 對伴有焦慮的抑郁癥療效優(yōu)于丙米嗪３、遲發(fā)性運動障礙４、小腦共濟(jì)失調(diào)（二）5-HT再攝取抑制劑帕羅西?。?-HT再攝取抑制劑）FDA批準(zhǔn)的抗焦慮藥文法拉辛（5-HT、NE再攝取抑制劑）

較ＢＺ抗焦慮作用強(qiáng)良好的耐受性，依賴性和停藥反應(yīng)發(fā)生率低起效慢（1-3W）療效更顯著與丁螺環(huán)酮比較，文法拉辛在治療伴隨抑郁的廣泛性焦慮障礙（GAD）療效更顯著對焦慮抑郁的療效優(yōu)于氟西汀，且不良反應(yīng)小為一種安全有效的抗抑郁和抗焦慮藥SSRIs無鎮(zhèn)靜作用，初期可與BZ和用，1-3W后