醫(yī)學(xué)專題-本科業(yè)余藥化02

第二章中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs人民衛(wèi)生出版社第一頁，共九十四頁。第二章中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6第二頁，共九十四頁。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics第三頁，共九十四頁。疼痛(téngtòng)概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且(érqiě)常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。第四頁，共九十四頁。

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識，也不干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥第五頁，共九十四頁。鎮(zhèn)痛藥的分類(fēnlèi)按來源分為：嗎啡(mafēi)生物堿類（嗎啡(mafēi)及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動劑、混合的激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。第六頁，共九十四頁。受體的激動(jīdòng)和拮抗受體激動劑為對受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成(xíngchéng)藥物－受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動劑與受體結(jié)合的藥物。第七頁，共九十四頁。

阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁(fánzào)

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快

：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片(āpiàn)受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑可以(kěyǐ)逆轉(zhuǎn)阿片樣激動劑的藥理作用。

具有拮抗-激動雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。第八頁，共九十四頁。9阿片(āpiàn)受體的興奮效應(yīng)

脊髓(jǐsuǐ)以上水平++ 縮小 減少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 減少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+

-- 散大 - - 致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運(yùn)動平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型第九頁，共九十四頁。一、嗎啡(mafēi)及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡(mafēi)、海洛英的原植物。1、嗎啡(mafēi)第十頁，共九十四頁。阿片(āpiàn)成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%1806年提取分離得到純品嗎啡，1925年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年人工(réngōng)全合成成功并應(yīng)用于臨床。第十一頁，共九十四頁。天然嗎啡具有(jùyǒu)左旋光性，由5個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢，分子中有5個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。第十二頁，共九十四頁。嗎啡的缺點(diǎn)：作用過于廣泛成癮性嚴(yán)重的副作用(呼吸(hūxī)抑制)

20世紀(jì)30年代，開始對嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾第十三頁，共九十四頁。142、嗎啡(mafēi)半合成衍生物第十四頁，共九十四頁。（1）C3-OH的改造(gǎizào)可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備(zhìbèi)?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存?？纱?yàn)槿鮩激動劑，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。可待因（Codeine）第十五頁，共九十四頁。C6-OH的改造(gǎizào)第十六頁，共九十四頁。17羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以(kěyǐ)用作研究阿片受體的工具藥。（2）7，8位雙鍵(shuānɡjiàn)的改造第十七頁，共九十四頁。18

將嗎啡的N-CH3

用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中(qízhōng)鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。

將嗎啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動-拮抗雙重作用(zuòyòng)，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用(zuòyòng)，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。（3）17位結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾第十八頁，共九十四頁。（4）6、14橋和7位取代(qǔdài)基的改造埃托啡，鎮(zhèn)痛效力很強(qiáng)，但治療(zhìliáo)指數(shù)低，副作用大第十九頁，共九十四頁。雙氫埃托啡，副作用較小第二十頁，共九十四頁。丁丙諾非，長效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，未見成癮性和明顯(míngxiǎn)副作用，是緩解癌癥或術(shù)后疼痛的理想藥物。烯丙基、環(huán)丙甲基替換，既有鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)又有拮抗作用(zuòyòng)第二十一頁，共九十四頁。天然嗎啡具有左旋光性，由5個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其(yǔqí)立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。鹽酸(yánsuān)嗎啡Morphinehydrochloride第二十二頁，共九十四頁。嗎啡(mafēi)的性質(zhì)：

（1）酸堿性嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基(qiǎngjī)，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽第二十三頁，共九十四頁。（2）穩(wěn)定性

a.3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置(fàngzhì)過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。第二十四頁，共九十四頁。

嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響

pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化(yǎnghuà);

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。第二十五頁，共九十四頁。

b.嗎啡與酸性(suānxìnɡ)條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。第二十六頁，共九十四頁。故應(yīng)嚴(yán)格檢查嗎啡成品中阿撲嗎啡的含量。操作：嗎啡水溶液加碘試液（稀硝酸），再加乙醚(yǐmí)振搖，靜置分層后，乙醚(yǐmí)層顯深寶石紅色，水層顯綠色。原理：阿撲嗎啡具有二個酚羥基，易氧化生成鄰二醌結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，其在乙醚中溶解度較大，呈寶石紅色。第二十七頁，共九十四頁。C.顯色反應(yīng)：叔胺氮，呈生物堿性質(zhì)，與生物堿顯色試劑鉬硫酸(liúsuān)試液反應(yīng)顯紫色，繼而變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽厣唬‵rohde反應(yīng)）含苯環(huán)，與甲醛硫酸試液反應(yīng)顯紫堇色；（Marquis反應(yīng)）與三氯化鐵試液在中性條件下反應(yīng)顯藍(lán)色第二十八頁，共九十四頁。d.嗎啡提取過程可能帶入可待因等物質(zhì)，應(yīng)作限量檢查(jiǎnchá)。鐵氰化鉀試液與嗎啡作用，被嗎啡（酚羥基）還原成亞鐵氰化鉀,再與三氯化鐵試液作用，則顯藍(lán)色(染料：普魯士藍(lán))。此性質(zhì)可用于與可待因進(jìn)行鑒別。利用酚羥基的還原性，與亞硝酸（酸性溶液中加亞硝酸鈉）作用，生成喹尼特洛和2-硝基嗎啡的混合物，加氨水顯黃棕色。可用于檢查可待因中混入的微量嗎啡。第二十九頁，共九十四頁。嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。第三十頁，共九十四頁。二、合成(héchéng)鎮(zhèn)痛藥1.嗎啡烴類2.苯嗎喃類3.哌啶類4.氨基酮類5.其他(qítā)合成鎮(zhèn)痛藥物

第三十一頁，共九十四頁。合成(héchéng)鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃第三十二頁，共九十四頁。1嗎啡(mafēi)烴類：丁啡喃（布托啡諾）

左啡諾（那洛非爾）丁啡喃（布托啡諾）是很有希望的不成癮性鎮(zhèn)痛藥，活性為嗎啡10倍，對嗎啡拮抗作用與噴他左辛相似(xiānɡsì)，較安全有效，依賴性和濫用傾向低。第三十三頁，共九十四頁。2.苯嗎喃類（嗎啡(mafēi)喃類）

6,7-苯并嗎喃弱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)美他佐辛第三十四頁，共九十四頁。

嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉(qùdiào)4,5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。說明嗎啡E環(huán)對活性無影響。第三十五頁，共九十四頁。

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成癮性小，減輕中度(zhōnɡdù)至重度疼痛。地佐辛Dezocine第三十六頁，共九十四頁。噴他佐辛（Pentazocine）

(鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)新)混合(hùnhé)的激動－拮抗劑作用于k受體，小劑量時，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個混合的激動-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小(jíxiǎo)，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。第三十七頁，共九十四頁。結(jié)構(gòu)中有3個手性碳，臨床用消旋體。6，11兩個甲基呈順式，相當(dāng)于C環(huán)殘基。白色(báisè)或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。第三十八頁，共九十四頁。具有酚羥基，與三氯化鐵作用呈黃色。具有不飽和鍵，可使高錳酸鉀褪色。口服由于肝臟首過代謝，口服利用度低，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄(páixiè)。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，優(yōu)點(diǎn)是副作用小，成癮性小。第三十九頁，共九十四頁。鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride，又名度冷丁(lěngdīng)，白色結(jié)晶性粉末，無臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚；3.哌啶類第四十頁，共九十四頁。哌替啶進(jìn)行(jìnxíng)結(jié)構(gòu)改造：N-取代(qǔdài)基對活性影響不大第四十一頁，共九十四頁。將羰基(tānɡjī)和氧交換：活性增強(qiáng)，短時作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能(zhīnénɡ)外用。強(qiáng)效短時，鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：第四十二頁，共九十四頁。短效脂溶性藥物(yàowù)，用量小，副作用小速效(sùxiào)強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時間短第四十三頁，共九十四頁。又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛(téngtòng)和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛(téngtòng)，臨床上應(yīng)用廣泛。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用鹽酸(yánsuān)哌替啶PethidineHydrochloride第四十四頁，共九十四頁?；瘜W(xué)性質(zhì)：具有酯鍵，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不易(bùyì)致水解。與甲醛硫酸試液作用，顯橙紅色。（與嗎啡區(qū)別）第四十五頁，共九十四頁。結(jié)構(gòu)中具有叔胺（生物堿），顯堿性(jiǎnxìnɡ)，可與酸成鹽，藥用品位鹽酸鹽。用碳酸鈉試液堿化后，析出油狀的哌替啶游離堿。

哌替啶游離堿具有揮發(fā)性，可用水蒸氣蒸餾法將其與水解產(chǎn)物或其他非揮發(fā)性雜質(zhì)分離，再用非水滴定法測定含量。第四十六頁，共九十四頁。4.結(jié)構(gòu)(jiégòu)中具有叔胺（生物堿），乙醇溶液與三硝基苯酚（苦味酸，生物堿沉淀試劑）反應(yīng)，析出黃色結(jié)晶性的苦味酸鹽沉淀，熔點(diǎn)為188℃~191℃。第四十七頁，共九十四頁。用途與貯存鎮(zhèn)痛藥，成癮性比嗎啡小，幾乎取代嗎啡；受首過效應(yīng)影響，口服生物利用度低（約50%），主要代謝物為哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，驚厥作用增大，與藥物毒性相關(guān)(xiāngguān)）和去甲哌替啶酸，與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。久用可成癮；密封保存。第四十八頁，共九十四頁。

4.氨基(ānjī)酮類（開鏈類）芴第四十九頁，共九十四頁。50其他(qítā)開鏈的鎮(zhèn)痛藥物鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐)是μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛(téngtòng)；

左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。

右嗎拉胺緩解重度疼痛(téngtòng)，同時具有鎮(zhèn)咳作用。第五十頁，共九十四頁。m受體激動劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服(kǒufú)。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學(xué)名：6-二甲(èrjiǎ)氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽第五十一頁，共九十四頁。美沙酮性狀：白色結(jié)晶(jiéjīng)，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，加NaOH，析出美沙酮沉淀；第五十二頁，共九十四頁。具有手性碳原子，有對映異構(gòu)體，左旋體作用較強(qiáng)，臨床一般用其外消旋體。雖有羰基，但因位阻較大，性質(zhì)(xìngzhì)不活潑。體內(nèi)主要代謝途徑為N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基氧化、還原反應(yīng)。用途：鎮(zhèn)痛有效劑量與中毒劑量相近，安全性小，臨床用于脫毒治療。第五十三頁，共九十四頁。544.其他(qítā)鎮(zhèn)痛藥第五十四頁，共九十四頁。55鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象(ɡòuxiànɡ)噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮第五十五頁，共九十四頁。56阿片受體的興奮(xīngfèn)效應(yīng)

脊髓(jǐsuǐ)以上水平++ 縮小 減少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 減少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+

-- 散大 - - 致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運(yùn)動平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型第五十六頁，共九十四頁。57Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面(píngmiàn)上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。第五十七頁，共九十四頁。58三點(diǎn)結(jié)合(jiéhé)的受體圖象陰離子部位(bùwèi)方向(fāngxiàng)合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu),而烴基突出于平面的前方平坦的結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)第五十八頁，共九十四頁。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)藥物局部(júbù)麻醉藥localanesthetics

組胺(zǔàn)H1受體拮抗劑histamineH1receptorantagonists

腎上腺素受體激動劑adrenergicreceptoragonists抗膽堿藥anticholinergicdrugs擬膽堿藥cholinergicdrugs第五十九頁，共九十四頁。第五節(jié)局部(júbù)麻醉藥

LocalAnesthetics第六十頁，共九十四頁。全身(quánshēn)麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別(tèbié)是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，在意識清醒的條件下引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。第六十一頁，共九十四頁。第六十二頁，共九十四頁。

1846年前的外科手術(shù)，為減少病人的痛苦，醫(yī)生(yīshēng)必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完。–切除乳房半分鐘–膀胱取石一分鐘第六十三頁，共九十四頁。第六十四頁，共九十四頁。局部(júbù)麻醉藥以普魯卡因?yàn)榇淼孽ヮ惡鸵岳嗫ㄒ驗(yàn)榇淼孽０奉悶橹?。還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。構(gòu)效關(guān)系不明顯(míngxiǎn)。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥化研究的經(jīng)典例證。第六十五頁，共九十四頁。

1860年從古柯樹葉(shùyè)中提取到一種生物堿，命名為可卡因（Cocaine），1884年作為局麻藥應(yīng)用。

第六十六頁，共九十四頁。可卡因有興奮中樞的作用(zuòyòng)，已成為國際上主要的毒品之一。第六十七頁，共九十四頁。理想的局麻藥應(yīng)具備：

①吸收快，麻醉作用強(qiáng)，維持時間長

②毒性小，安全范圍大，對機(jī)體組織物刺激性和局部(júbù)毒性

③能透過粘膜并在組織中擴(kuò)散，穿透神經(jīng)組織的能力強(qiáng)

④性質(zhì)穩(wěn)定，可制成水溶液第六十八頁，共九十四頁。第六十九頁，共九十四頁。托哌可卡因第七十頁，共九十四頁。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——藥效基團(tuán)。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán)。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。第七十一頁，共九十四頁。第七十二頁，共九十四頁。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——藥效基團(tuán)。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán)。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。第七十三頁，共九十四頁。結(jié)論：可卡因中的甲氧羰基和N-甲基并非必須基團(tuán)苯甲酸酯結(jié)構(gòu)(jiégòu)必須保留第七十四頁，共九十四頁。苯甲酸酯類的研究1890年制得對氨基(ānjī)苯甲酸乙酯（苯佐卡因），具有局部麻醉作用Benzocaine和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有聯(lián)系第七十五頁，共九十四頁。合成(héchéng)大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考慮到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine第七十六頁，共九十四頁。至此(zhìcǐ)，局麻藥的基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。第七十七頁，共九十四頁。普魯卡因的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)及苯甲酸酯累局麻藥的發(fā)展過程，是從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個經(jīng)典例證。第七十八頁，共九十四頁。二、苯甲酸酯類局麻藥(máyào)第七十九頁，共九十四頁。Procaine易水解失效，不易貯存(zhùcún)且持續(xù)時間短，需對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解(shuǐjiě)減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。氨基以烷氨基取代，局麻(júmá)作用和毒性均增加，如丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時間延長，穩(wěn)定性增加。以S代替酯鍵中的O，則脂溶性增中大，顯效快。第八十頁，共九十四頁?；瘜W(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部(júbù)麻醉作用，毒性低，無成癮性；用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。鹽酸(yánsuān)普魯卡因第八十一頁，共九十四頁。性質(zhì)鑒別：芳香族第一胺反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料。在酸性下與對二甲氨基苯甲醛縮合形成黃色Schiff堿。芳伯胺基易被氧化變色，pH及溫度(wēndù)升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。因此，在注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。第八十二頁，共九十四頁。本品體內(nèi)代謝主要為血漿(xuèjiāng)假性膽堿酯酶催化水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者為過敏反應(yīng)的主要原因，80%隨尿排出。第八十三頁，共九十四頁。鹽酸普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)的合成合成過程或貯存過程中易產(chǎn)生對氨基苯甲酸，故藥典規(guī)定應(yīng)檢查(jiǎnchá)其酸度和澄清度。第八十四頁，共九十四頁。利多卡因，1943年首次合成，比普魯卡因強(qiáng)2~9倍，維持時間延長一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有(jùyǒu)抗心律失常作用，還用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏。酰胺鍵代替酯鍵，并且胺基和羰基(tānɡjī)位置互換，構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。三、酰胺類局麻藥(máyào)第八十五頁，共九十四頁。1957年，以環(huán)叔胺結(jié)構(gòu)代替利多卡因的鏈狀叔胺，得到甲哌卡因和布比卡因，存在(cúnzài)空間位阻效應(yīng)，對酸堿穩(wěn)定，不易水解，作用時間長。

2000年上市的左布比卡因，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性明顯低于布比卡因等藥物。第八十六頁，共九十四頁。N