答辯準備問題稿件

⑴與放射性肺損傷相關的物理學和生物學知識：生物劑量：指對生物體輻射反應程度的測量。生物劑量與物理劑量是兩個不同的概念。由于隨每次劑量的大小，生物效應也發(fā)生變化。根據Fowler公式，每次劑量越大，生物效應越大，尤其是晚反應組織；相反也是如此。常規(guī)分割放療：是指放療劑量1.8?2.06尸/次，5次/周的放療，總劑量為60?70Gy，照射總時間6?7周，適用于大部分惡性腫瘤的放射治療。非常規(guī)分割放療包括：超分割放療：增加放療次數(shù)，降低每次放療劑量，總療程不變，目的是在早期放療反應相同或輕度增加的情況下，進一步減輕晚期放療反應，而腫瘤的控制與常規(guī)分割放療相同或更好;超分割放療的基本原理是使用小于常規(guī)的分割劑量，提高后期反應組織的耐受劑量，在不增加后期反應組織損傷的基礎上提高總劑量，使腫瘤受到更高生物效應劑量的照射。只有腫瘤的a/p值大于周邊危及器官后期反應組織的a/p值時，才適合超分割放療。多數(shù)人類腫瘤增殖較快，a/p值較大，但也有例外，如惡性黑色素瘤和滑膜肉瘤。超分割放療的益處還包括增加細胞周期再分布機會和降低細胞殺滅對氧的依賴性，從而提高了腫瘤的放射敏感性。由于早期反應組織和多數(shù)腫瘤一樣具有較高的a/p值，在腫瘤殺滅效應提高的同時，急性反應不可避免地有所加重。加速超分割放療(增加放療次數(shù)，降低每次放療劑量，總療程縮短，目的是減輕晚期放療反應，同時減少因腫瘤在治療過程中的增殖對療效的影響)。加速超分割放療的基本原理是縮短總療程以克服放療中腫瘤細胞加速再增殖，同時降低分割劑量以保護后期反應組織。在分次間隔時間足夠長的前提下，總療程時間與后期放射損傷的關系不大，急性反應由于每周劑量增加而明顯加重，因而成為這種分割方式的劑量限制性因素。,連續(xù)加速超分割放療(continuoushyperfractionationacceleratedradiationtherapy,CHART)：是目前療程最短，周劑量最高的分割方案。試圖在腫瘤加速再增殖尚未開始或程度較輕時結束治療，同時降低總劑量以減輕急性反應。?同期小野加量加速超分割放療(concomitantboosthyperfractionationacceleratedradiationtherapy,CBHART):在大野(包括原發(fā)灶和淋巴引流區(qū))照射的某一時期加用小野(僅包括臨床腫瘤灶)，療程縮短限于臨床腫瘤，通過減少加速放療中正常組織的受照體積來減輕急性反應。分段加速超分割放療(split-coursehyperfractionationacceleratedradiationtherapy,SCHART):總療程短于常規(guī)放療，療程中插入休息時間以減輕急性反應。后程加速超分割放療(late-coursehyperfractionatedacceleratedradiationtherapy,LCHART)：有資料顯示腫瘤加速再增殖主要發(fā)生在后半療程。因此，療程前半段采用常規(guī)分割，后程縮野加速超分割照射，同時前半段常規(guī)放療刺激正常早期反應組織加速增殖，有利于后程耐受加速放療。逐步遞量加速超分割放療(escalatinghyperfractionatedacceleratedradiationTherapy,EHART)：分割劑量逐步遞增，周劑量逐漸增加。符合療程中腫瘤加速再增殖逐步加重的趨勢，同時有利于正常早期反應組織耐受較高劑量的照射。低分割放療：增加每次或每天的放療劑量，總療程縮短，目的是減少因腫瘤在治療過程中的增殖對療效的影響；當腫瘤的a/p值很低，甚至低于其周圍的晚反應組織時，較低的分割劑量在保護晚反應組織的同時，腫瘤組織和晚反應組織一樣，通過修復亞致死性損傷也得到保護。因此，此類腫瘤應使用較大的分割劑量。4Rs原則：細胞放射損傷的修復(Repairofradiationdamage)：早反應組織的a/p值一般都較高，而晚反應組織的a/p值都較低；細胞再增殖(Repopulation)：1.在一定范圍內，減少分割劑量可以提高后期反應組織耐受性(或減少放射損傷)，而對早反應組織和腫瘤的殺滅效應沒有明顯影響；2.一般要求超分割放療時兩次治療的間隔時間至少達到6小時，總之，在一日兩次或多次照射的超分割放療中，兩次照射的間隔時間應根據T1/2盡可能延長，以允許正常組織修復亞致死性損傷；3.頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌，腫瘤加速在增殖始于放療開始后2?4周，正常組織的再增殖能力強于腫瘤；周期內細胞時相的再分布(Redistributionwithinthecellcycle)：l.放射敏感性M>G2>G1>S；2.在分次照射期間，細胞周期時相的再分布對快速增殖的組織有增敏作用；氧效應及乏氧細胞的再氧合(Theoxygeneffectandreoxygenation)：1.分次放療期間乏氧細胞再氧合是迅速的，起到腫瘤組織自身增敏的作用；2.把在乏氧及空氣情況下達到相等生物效應所需的照射劑量之比叫做氧增強比(OxygenEnhancementRatioOER)，通常用OER來衡量不同射線氧效應的大小。LQ模型的基本公式僅在以下假設成立時方可應用：每次照射后的亞致死性損傷完全修復；每次照射產生的生物效應相似；在療程中沒有細胞的增殖；細胞周期的自我增敏忽略不計。E/a=D(1+0d/a)=D[1+d/(a/p)]BED=D[1+d(1+Hm)/(a/p)]-(0.693/a)?(T-Tk)/Tpot⑵放射性肺損傷：肺是胸部腫瘤放療中的主要限制性器官，照射20Gy后即會產生永久性損傷。放射性肺損傷分為早期的放射性肺炎(3個月以內)和后期的放射性纖維化(3個月以后)。動物實驗資料顯示肺的分割照射a/p值為2.5?4.5Gy，人類臨床資料推導人類肺的a/p值為1.5?3.5Gy，屬于典型的晚反應組織，有較大的修復能力。(實用胸部腫瘤放射治療學)動物實驗資料顯示肺的分割照射a/p值為2.1?3.7Gy，人類臨床資料推導人類肺的a/p值為V8.8Gy，屬于典型的晚反應組織；人類臨床資料推導人類肺的a/p值為V3.8Gy，屬于早反應組織。但在放射性肺損傷中稱其為晚反應組織。(中山放射治療學)㈠放射性肺損傷的發(fā)生機制：機制目前尚未明確；放射性肺損傷的靶細胞主要有兩種，即II型肺泡細胞和肺毛細血管/微血管的內皮細胞。(實用胸部腫瘤放射治療學)放射性肺損傷的靶細胞有4種，即II型肺泡細胞、內皮細胞、成纖維細胞和肺泡巨噬細胞。(協(xié)和-放射治療學)II型肺泡細胞是靶細胞的結論主要基于下述實驗和觀察：①受照射以后，形態(tài)學最早出現(xiàn)改變的就是II型肺泡細胞；②肺泡表面活性物質的改變要早于肺泡內滲出，而這些活性物質是由II型肺泡細胞所產生的，用以維持肺泡的張力，在受照射后它的反應最快。在放療后數(shù)小時，肺泡內表面活性物質會暫時增加，持續(xù)約1周，以后逐漸降低。表現(xiàn)為細胞內含有的表面活性物質的小體減少，最終這些細胞剝脫到肺泡腔內。表面活性物質的減少使肺泡的表面張力發(fā)生改變，肺泡的順應性降低，從而發(fā)生急性肺泡滲出；③放療后數(shù)周，支氣管肺泡灌洗液中磷脂酰膽堿含量降低；肺毛細血管/微血管的內皮細胞為放射性肺損傷靶細胞的結論來自肺病理形態(tài)學觀察，這些內皮細胞的變化在放療后數(shù)天即出現(xiàn)，照射后幾天內可以發(fā)現(xiàn)毛細血管內皮超微結構的改變，細胞呈多形性，細胞內空泡形成，內皮細胞脫落，血管內膜裸露，并可以發(fā)生微血栓形成，毛細血管堵塞。上述改變，其程度具有劑量依賴性，在單^Gy照射劑量時可以見到散在的變化，致死劑量時則標表現(xiàn)為彌漫性改變。放射性肺纖維化也是因照射損傷了上述2種靶細胞及肺實質和肺間質內其他細胞所致。在照射后肺實質細胞死亡并逐步由纖維結締組織所取代，而該過程是如何被啟動和完成的尚不完全清楚。研究顯示，許多細胞因子（包括生長因子）在其中起了非常大的作用。由細胞因子介導的多種細胞之間的相互作用啟動和推進了纖維化過程。㈡（1）急性放射性肺炎病理：開始出現(xiàn)放射性肺炎的放射劑量約為20?25Gy（放射腫瘤學一治療策略與實施），肺組織受照25?30Gy后（實用胸部腫瘤放射治療學）。呈現(xiàn)急性滲出性改變，毛細血管內皮細胞腫脹、空泡化，，血栓形成，肺實質和間質充血、肺泡水腫，膠原纖維腫脹，炎性細胞侵潤，肺泡上皮細胞脫落，蛋白性物質滲出。上述病理改變的嚴重程度與肺組織受照射的體積、分割劑量和照射的總劑量有關。毛細血管內皮細胞的變化出現(xiàn)在照射后數(shù)天到數(shù)周，細胞出現(xiàn)多形性，空泡化，從血管壁上脫落，使得血管基底脫落，誘導血栓形成，或形成血栓和細胞碎片復合物，導致血管阻塞。這些變化與照射劑量有關。診斷學：體檢時，可聞及羅音。影像表現(xiàn)：影像檢查發(fā)現(xiàn)肺異常改變的比例明顯多于臨床癥狀者。急性放射性肺炎在常規(guī)X線胸部顯示為彌漫侵潤樣改變，與照射野的形狀一致。CT具有密度優(yōu)勢（變現(xiàn)為均勻彌漫的密度增加，斑片狀陰影，散在的實變，實變），因此在診斷放射性肺炎時更常用。胸部腫瘤放療中放射性肺損傷發(fā)生的概率各家報道的結果不相同，原因主要是對損傷的標準不統(tǒng)一。急性放射性肺炎的發(fā)生率為15%?20%，用過和合并化療者、有糖尿病者發(fā)生率高、反應重，必要時暫?；蛲Ｖ狗暖?。放射性肺纖維化的發(fā)生率在50%以上。（放療手冊）對于急性放射性肺病，若以出現(xiàn)急性明顯的臨床癥狀為標準，則發(fā)生率為5%?10%；若以胸部X片出現(xiàn)急性放射性肺病的表現(xiàn)為標準，則發(fā)生率為5%?20%。（實用胸部腫瘤放射治療學）在肺癌的放射治療過程中，約5%?15%的患者出現(xiàn)放射性肺炎的臨床癥狀。（腫瘤質子放射治療學）肺功能檢查：臨床表現(xiàn)：急性放射性肺炎階段多數(shù)患者不產生癥狀，早期的臨床癥狀為低熱、干咳、胸悶，合并感染者有普通肺炎類似癥狀表現(xiàn)為高熱、氣急、胸痛，咳嗽，有是有痰血。有肺實質變的表現(xiàn)，部分患者有胸膜摩擦音和胸水等臨床表現(xiàn)，嚴重者出現(xiàn)急性呼吸窘迫，甚至導致肺源性心臟病死亡。治療：抗生素和腎上腺皮質激素，必要時給予支氣管擴張劑和吸氧等對癥處理。（2）后期放射性肺纖維化病理：肺泡間隔有彈性纖維和膠原沉積使之增厚。肺泡縮小塌陷，代之以纖維結締組織。血管壁上也有膠原附著，血管壁增厚使管腔狹窄、阻塞。診斷學：肺纖維化的另一個明顯改變是肺呈局部收縮狀態(tài)，即以放射野為中心收縮，使縱膈、肺門移位，橫隔上抬。局部肺的纖維化使其余肺有不同程度的代償性氣腫，受照射胸膜可出現(xiàn)增厚影像表現(xiàn)：放療后1?2年時，在X平片上出現(xiàn)肺纖維化的變現(xiàn)，在高劑量區(qū)有致密陰影，伴纖細的條索狀陰影向周圍放射，上述變現(xiàn)與照射野的形狀基本相似，但也可超出放射野的范圍，肺纖維化的形狀和放射野的一致性遠不如急性放射肺炎時的表現(xiàn)。有時肺纖維化造成的陰影和腫瘤的局部復發(fā)很難鑒別，MRI、PET和SPECT有助于鑒別肺纖維化和腫瘤復發(fā)。對于后期放射性肺纖維化，若臨床癥狀為標準，則發(fā)生率為1%?5%；若以胸部X片（條索狀陰影）出現(xiàn)急性放射性肺病的表現(xiàn)為標準，則發(fā)生率為40%?60%；若以CT（密度增高影）的表現(xiàn)為標準，則發(fā)生率為40%?60%；（實用胸部腫瘤放射治療學）肺功能檢查：臨床表現(xiàn)：肺的放射性纖維化進展較緩慢，呈隱匿發(fā)展，在放療后1?2年后趨于穩(wěn)定。大多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，或僅有刺激性咳嗽；少數(shù)患者有臨床癥狀，特別是那些急性放射性肺炎嚴重的患者，變現(xiàn)為氣急、運動能力下降、端坐呼吸、紫紺、慢性肺心病、杵狀指。治療：重在預防。注：在化療引起的放射性肺損傷中，一氧化碳彌散功能（DLco）水平和核素掃描（鎵-67）是藥物肺損傷較敏感的檢測指標。㈢與放射性肺損傷有關的因素：①放療方面的因素：照射體積、總劑量和分割劑量：（二維計劃時代）全肺照射為17.5Gy；1/3?2/3的肺體積受照射為30Gy；小于1/3的肺體積受照射為45Gy（TD5/5：指5年內發(fā)生率小于或等于5%的劑量）；全肺照射為65Gy；1/3?2/3的肺體積受照射為40Gy；小于1/3的肺體積受照射為24.5Gy（TD50/5:指5年內發(fā)生率小于或等于50%的劑量）。肺屬晚反應組織，根據L-Q模式，每次照射劑量越小，肺的放射損傷越小，耐受量越高。照射總劑量，特別是每周總劑量，主要影響肺的急性放射反應；隨著放療設備的改進與更新，肺癌等胸部腫瘤的放療多已進入三維適形放療和調強放療階段。在三維放療中，腫瘤組織受到更高劑量的照射，而周圍正常組織的受照劑量降低，但是受照的正常組織的體積較二維放療中的體積為大，即以較大體積的正常組織來分散較高的照射劑量。此時，正常組織受照射體積和耐受劑量的關系，就難以從二維放療中得到準確的資料。目前應用三維治療計劃系統(tǒng)DVH功能來研究體積-劑量關系是臨床研究的一個熱點。根據現(xiàn)有的臨床資料及研究成果，V20是與急性放射性肺病發(fā)生的一個獨立相關因素。在目前肺三維放療計劃中，多采用V20作為評價治療方案優(yōu)劣的參數(shù)。當V20V25%時，一般認為該計劃能夠接受。當V20為25%?37%時，則需要修改治療計劃，如改變照射野數(shù)、照射角度，采用非公面照射等，使V20降低。當V20>37%時，則應放棄該治療計劃，而選擇其他治療。單因素分析中發(fā)現(xiàn)V20、MLD（平均肺劑量）、有效體積（Veff）及原發(fā)腫瘤與放射性肺炎有關；多因素分析，V20是唯一影響發(fā)生32級放射性肺損傷的獨立因素。小體積的肺給予高劑量的照射要優(yōu)于對大體積的肺給予低劑量照射。為什么重度放射性肺炎的發(fā)生會與低劑量區(qū)相關？究其原因有可能與“低劑量超敏”有關。低劑量超敏是指細胞對很低劑量照射（約0.02?0.5Gy）很敏感而對其后區(qū)域（0.5?1.0Gy）敏感性下降。常規(guī)放療對于NSCLC通常采用兩程計劃，前后野照射至脊髓耐受劑量后改為斜野照射至根治劑量，照射野范圍內大部分的組織器官每日劑量達到或接近常規(guī)分割劑量，而三位適形放療則與此不同，照射野較常規(guī)放療有所增加，而每野每日均照射，相對常規(guī)放療更多正常肺組織受到每日低劑量照射，這就增加了低劑量超敏的可能。這也是調強適形放射治療在肺癌中應用進展緩慢的原因之一。注：Vdo表示接受大于某劑量照射的肺占雙肺總體積的百分比兩次照射的間隔時間：肺屬晚反應組織，如果間隔時間太短，使第一次照射產生的亞致死性損傷修復不完善，則肺放射損傷加重。一般認為兩次照射時間間隔至少需要6小時；放療總療程：照射的總療程并不明顯影響肺放射損傷的嚴重程度。②其他因素：年齡：兒童肺的放射性耐受比成年人差，另外應該考慮兒童胸廓的生長發(fā)育受影響，從而使肺功能的受損更明顯；年齡越小，晚期損傷越大；性別：女性放射性肺損傷高于男性，認為放射性肺炎是一種超敏反應，類似于自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病在女性更常見；（細胞因子介導的免疫反應一遠地伴隨效應）3照射前基礎肺功能；全身性疾?。喝缪苡不吞悄虿?，貧血患者的低血紅蛋血癥也有影響；合并化療：在肺組織照射之前，以后或照射過程，化療的應用會影響肺的放射耐受性；肺照射部位：動物實驗顯示肺底部放射耐受性比肺尖部差，臨床資料顯示放射性肺損傷的放射率在下肺的為70%，肺的其他部位為20%；（細胞因子介導的免疫反應一遠地伴隨效應）吸煙：吸煙對放射性肺損傷有保護作用，可能是吸煙所致的低氧和免疫抑制作用是吸煙者放射耐受性增加的原因。遺傳因素：C57BL/6和C3H/H