線粒體遺傳演示文稿

線粒體遺傳演示文稿當(dāng)前第1頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)（優(yōu)選）線粒體遺傳當(dāng)前第2頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)(二)數(shù)目:數(shù)百至數(shù)千不等,代謝旺盛的細(xì)胞多；一般隨機(jī)分布，可自由移動(dòng)，需能部位比較集中。哺乳動(dòng)物成熟紅細(xì)胞:無精子細(xì)胞:25個(gè)肝細(xì)胞:1300個(gè)卵母細(xì)胞:30萬個(gè)(三)電鏡下結(jié)構(gòu):雙層膜套疊而成的封閉性膜囊結(jié)構(gòu),內(nèi)外膜不相連,與細(xì)胞質(zhì)隔離。內(nèi)膜是線粒體進(jìn)行電子傳遞和氧化磷酸化的主要部位。(四)功能：氧化磷酸化，產(chǎn)生ATP，儲(chǔ)積鈣離子。當(dāng)前第3頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)當(dāng)前第4頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)1894年，德國學(xué)者Altman在動(dòng)物細(xì)胞中現(xiàn)，并稱之為:bioblast(生命小體)；1897年，正式命名為:mitochondrion；1963年，首次在雞卵細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA；同年，分離得到完整的線粒體DNA（mtDNA）；1981年發(fā)表了線粒體DNA測序結(jié)果；1987年Wallace提出mtDNA突變可能引起人類疾??；1988年首次報(bào)道線粒體突變。當(dāng)前第5頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)第一節(jié)人類線粒體基因組

線粒體內(nèi)含有DNA分子，是動(dòng)物細(xì)胞核以外唯一含有遺傳信息和表達(dá)系統(tǒng)的細(xì)胞器，其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳。

一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)1981年，劍橋大學(xué)的Anderson小組測定了人mtDNA完整的序列，被命名為“劍橋序列”。mtDNA是人類基因組的組成部分，被稱為第25號(hào)染色體。當(dāng)前第6頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)當(dāng)前第7頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)線粒體基因組全長16569bp；不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，根據(jù)其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在CsCl中密度的不同分為重鏈和輕鏈；重鏈（H鏈）富含鳥嘌呤，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶。

線粒體基因組特點(diǎn)：當(dāng)前第8頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)mtDNA分為編碼區(qū)與非編碼區(qū)編碼區(qū)：保守序列，包括37個(gè)基因線粒體基因組構(gòu)成：2個(gè)基因編碼線粒體核糖體的rRNA（16S、12S）22個(gè)基因編碼線粒體中的tRNA13個(gè)基因編碼與線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）有關(guān)的蛋白質(zhì)3個(gè)為構(gòu)成細(xì)胞色素c氧化酶（COX）復(fù)合體（復(fù)合體Ⅳ）催化活性中心的亞單位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2個(gè)為ATP合酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅴ）F0部分的2個(gè)亞基（A6和A8）7個(gè)為NADH-CoQ還原酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅰ）的亞基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1個(gè)編碼的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)為CoQH2-細(xì)胞色素c還原酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅲ）中細(xì)胞色素b的亞基當(dāng)前第9頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)線粒體基因組遺傳半自主性：mtDNA僅編碼13種，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴于核DNA（nuclearDNA，nDNA）編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線粒體；mtDNA基因的表達(dá)受nDNA的制約，線粒體氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護(hù)需要nDNA和mtDNA的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)。mtDNA任何區(qū)域的突變都可能導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能的病理性改變。各基因之間排列極為緊湊，部分區(qū)域出現(xiàn)重疊，無啟動(dòng)子和內(nèi)含子，缺少終止密碼子，僅以U或UA結(jié)尾。當(dāng)前第10頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)當(dāng)前第11頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)控制區(qū)：（Dloop）1122bp，串聯(lián)重復(fù)序列，H鏈復(fù)制起始點(diǎn)，H鏈和L鏈轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，4個(gè)保守序列L鏈復(fù)制起始區(qū)非編碼區(qū)：mtDNA突變率極高，多態(tài)現(xiàn)象比較普遍。尤其D環(huán)區(qū)是線粒體基因組中進(jìn)化速度最快的DNA序列，極少有同源性。當(dāng)前第12頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)二、線粒體基因轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)與核基因轉(zhuǎn)錄比較，mtDNA的轉(zhuǎn)錄有以下特點(diǎn)：兩條鏈均有編碼功能兩條鏈從D-環(huán)區(qū)的啟動(dòng)子處同時(shí)開始以相同速率轉(zhuǎn)錄，L鏈按順時(shí)針方向轉(zhuǎn)錄，H鏈按逆時(shí)針方向轉(zhuǎn)錄mtDNA的基因之間無終止子，產(chǎn)生巨大的多順反子結(jié)構(gòu)tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之間mtDNA的遺傳密碼與nDNA不完全相同堿基擺動(dòng)：密碼子的頭兩個(gè)堿基與相應(yīng)tRNA上反密碼子的第2個(gè)和第3個(gè)堿基互補(bǔ)配對(duì)，而密碼子的第3個(gè)堿基（3’端）與反密碼子5’端堿基的識(shí)別有一定的自由度，配對(duì)專一性相對(duì)較差，被稱為堿基擺動(dòng)。

當(dāng)前第13頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)丙氨酸（Ala）的tRNA反密碼子擺動(dòng)密碼子反密碼子核tRNA線粒體tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC當(dāng)前第14頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)三、線粒體基因組復(fù)制特點(diǎn)mtDNA可進(jìn)行半保留復(fù)制，其H鏈復(fù)制的起始點(diǎn)（OH）與L鏈復(fù)制起始點(diǎn)（OL）相隔2/3個(gè)mtDNA。復(fù)制起始于L鏈的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，首先以L鏈為模板合成一段RNA作為H鏈復(fù)制的引物，在DNA聚合酶作用下，復(fù)制一條互補(bǔ)的H鏈，取代親代H鏈與L鏈互補(bǔ)。被置換的親代H鏈保持單鏈狀態(tài)，這段發(fā)生置換的區(qū)域稱為置換環(huán)或D環(huán)，故此種DNA復(fù)制方式稱D-環(huán)復(fù)制。當(dāng)前第15頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)D-環(huán)復(fù)制當(dāng)前第16頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)第二節(jié)線粒體基因的突變一、突變率比nDNA高10－20倍。其原因有以下幾點(diǎn)：1、mtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域2、mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合3、mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱4、缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力當(dāng)前第17頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)2/3發(fā)生于編碼tRNA、rRNA的基因1/3點(diǎn)突變發(fā)生于編碼mRNA的基因1、mtDNA點(diǎn)突變突變發(fā)生的位置不同，所產(chǎn)生的效果也不同。二、突變類型當(dāng)前第18頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)大片段重組包括缺失和重復(fù)，以缺失較為常見。大片段的缺失往往涉及多個(gè)基因，可導(dǎo)致線粒體OXPHOS功能下降，產(chǎn)生的ATP減少，從而影響組織器官的功能。常見缺失：8483～13459：Kearns-Sayre綜合癥（KSS）、缺血性心臟?。?637～16073：與衰老有關(guān)的退行性疾??；4389～14812：能量代謝受到嚴(yán)重破壞。2、大片段重組當(dāng)前第19頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)AD或AR遺傳，與nDNA有關(guān)。3、mtDNA數(shù)量減少當(dāng)前第20頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)三、mtDNA突變的修復(fù)切除修復(fù)；轉(zhuǎn)移修復(fù)。當(dāng)前第21頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)第三節(jié)線粒體疾病的遺傳特點(diǎn)

在精卵結(jié)合時(shí)，卵母細(xì)胞擁有上百萬拷貝的mtDNA，而精子中只有很少的線粒體，受精時(shí)幾乎不進(jìn)入受精卵，因此，受精卵中的線粒體DNA幾乎全都來自于卵子，來源于精子的mtDNA對(duì)表型無明顯作用，這種雙親信息的不等量表現(xiàn)決定了線粒體遺傳病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳，而是表現(xiàn)為母系遺傳（maternalinheritance），即母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。

一、母系遺傳當(dāng)前第22頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)精子與卵子的差別當(dāng)前第23頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)線粒體疾病典型系譜當(dāng)前第24頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)線粒體的母系遺傳O：卵子，S:精子；A、B、C：子細(xì)胞，Z:受精卵當(dāng)前第25頁\共有27頁\編于星期四\6點(diǎn)一些個(gè)體同時(shí)存在兩種或兩種以上類型的mtDNA，這是由于mtDNA發(fā)生突變，導(dǎo)致一個(gè)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在野生型mtDNA和突變型mtDNA，稱為異質(zhì)性（heteroplasmy）。二、異質(zhì)性

如果同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的，稱為同質(zhì)性（homoplasmy）。當(dāng)前第26頁\共有27頁\編于星期