抗動脈粥樣硬化藥課件

抗動脈粥樣硬化藥課件第一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）由于動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，動脈管壁增厚變硬、失去彈性和官腔狹窄。動脈粥樣硬化--是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ);--防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。第二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。

?心臟供氧血液減少，心臟病發(fā)作

-大腦供氧血液中斷，腦卒中

-四肢供氧血液減少，壞疽CriticalAreasofAtherosclerosisAS如何致病第三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶動脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機制】第四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

病因及影響因素

◆血脂異常◆氧自由基其他原因有:

高血壓(冠心病患者中60%～70%有高血壓);

吸煙(吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍);

糖尿病(主要并發(fā)癥之一);

年齡(老年人易患);

性別(男性為冠心病的易患因素)

第五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六血脂

膽固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）＋載脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿膽固醇酯（CE）TC游離膽固醇（FC）乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血漿中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化.第六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六脂蛋白結(jié)構(gòu)甘油三酯（TG）膽固醇（CH）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）載脂蛋白（apo)

血脂第七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六高脂蛋白血癥分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ⅠCM↑TC↑；TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑；TG↑↑↑第八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣,根據(jù)作用機制不同調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類內(nèi)皮細胞保護藥抗AS藥物分類調(diào)脂藥物四類型降脂貝特與他汀抗氧化劑用維E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖類天然肝素有前景第九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

主降TC、LDL:他汀、樹脂調(diào)血脂藥主降TG、VLDL:貝特、煙酸降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化劑：普羅布考、VitE多烯脂肪酸類:多烯康（海洋生物）亞油酸、亞麻酸（植物油）粘多糖和多糖類：低分子肝素：伊諾肝素天然類肝素：硫酸軟骨素第十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六藥物：洛伐他汀（lovastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）

機制：競爭性抑制HMG-CoA（羥甲基戊二酸單酰輔酶A）還原酶活性主要降低TC和LDL的藥物1、HMG-CoA還原酶抑制藥（他汀類，statin）第十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸MVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇【他汀類】（他汀類，statin）3-hydroxy-3-methylglutarylCoA]3-羥-3-甲基戊二酸單酰輔酶A第十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六【體內(nèi)過程】二羥基庚酸結(jié)構(gòu)（內(nèi)酯環(huán)或開環(huán)羥基酸）洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿伐他汀口服吸收（%）3060～8035＞98tpeak（h）2～41.2～2.41～1.50.61～2血漿蛋白結(jié)合率（%）≥95＞9550≥98≥98肝攝取率（%）≥70≥8045≥70排泄途徑：尿（%）＜1013205＜2糞（%）856070＞90＞95t1/2（h）31.91.5～21.214劑量范圍（mg/d）10～805～4010～4020～4010～80食物對生物利用度的影響（%）＋500－300－13第十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六【藥理作用】1.調(diào)血脂作用：↓HMG-CoA還原酶→TC↓LDL受體的合成代償性地增加，活性增強繼發(fā)VLDL代謝加快，肝合成及釋放VLDL減少→VLDL和TG↓

LDL-C↓>↓TC>↓TG；HDL↑第十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六【藥理作用】2.非調(diào)血脂作用：抗動脈粥樣硬化①改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性；②抑制血管平滑肌細胞（VSMCS）的增殖和遷移，促進VSMCS凋亡；③降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；④抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌功能；⑤抑制血小扳聚集和提高纖溶活性等；⑥清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用；⑦減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小。第十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六【藥理作用】3.腎保護作用：TC↓抗細胞增殖、抗炎癥、免疫抑制、抗骨質(zhì)疏松等作用第十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六【臨床應(yīng)用】適用TC升高為主的高脂蛋白血癥(ⅡaⅡbⅢ)，尤其伴LDL升高者。2型糖尿病和腎病綜合癥的高Ch血癥預(yù)防心腦血管急性事件（增加斑塊穩(wěn)定性和使斑塊縮小）抑制血管成形術(shù)后再狹窄，器官移植后的排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥【不良反應(yīng)】少而輕：胃腸反應(yīng)、過敏、轉(zhuǎn)氨酶升高等。橫紋肌溶解癥是較為嚴重的副反應(yīng)。第十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六常用的他汀類調(diào)血脂藥洛伐他?。╨ovastatin）

口服吸收后在體內(nèi)水解成開環(huán)羥酸型呈現(xiàn)活性，對肝有高度選擇性。調(diào)血脂作用穩(wěn)定可靠。一般用藥2周呈現(xiàn)明顯效應(yīng)，4～6周可達最佳治療效果，呈劑量依賴性。第十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

調(diào)血脂作用較洛伐他汀強一倍。升高HDL和ApoAI的作用強于阿伐他汀。長期應(yīng)用辛伐他汀在有效調(diào)血脂的同時，顯著延緩動脈粥樣硬化病變進展和病情惡化，減少心臟事件和不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生。辛伐他?。╯imvastatin）第十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六普伐他汀（pravastatin）能抑制單核巨噬細胞向內(nèi)皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。普伐他汀能通過抗炎作用減少心血管疾病。研究證實，急性冠脈綜臺征早期應(yīng)用普伐他汀能迅速改善內(nèi)皮功能，減少冠脈再狹窄和心血管事件的發(fā)生。

第二十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六氟伐他?。╢luvastatin）

能同時阻斷HMG-CoA還原酶的底物和產(chǎn)物，進而抑制MVA生成膽固醇發(fā)揮調(diào)血脂作用。

抑制血小板聚集和改善胰島素抵抗。

阿伐他?。╝torvastatin）

與氟伐他汀有相似的作用特性和適應(yīng)證。但是降三酰甘油作用較強，大劑量對純合子家族性高膽固醇血癥也有效。

瑞舒伐他汀（rosuvastatin）

抑制HMG-CoA還原酶活性作用最強。第二十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六2.膽汁酸結(jié)合樹脂代表藥物：考來烯胺（cholestyramine，消膽胺）

考來替泊（colestipol，降膽寧）【藥理作用】陰離子堿性樹脂，↓TC和LDL-C1.膽汁酸失活→脂類（如Ch）吸收↓2.膽汁酸重吸收↓→肝內(nèi)Ch↓（轉(zhuǎn)化為膽汁酸↑）3.肝細胞表面LDL受體↑→血漿LDL↓TC↓4.繼發(fā)HMG-CoA還原酶活性增加→與他汀類合用有協(xié)同作用

降血脂機制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇（10倍）隨糞便排出，促進膽固醇的降解。第二十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六LDL-CLDL受體乙酸膽固醇膽汁酸7羥化酶HMG·CoA還原酶腸腔膽固醇結(jié)合劑

+膽酸肝臟x膽汁酸結(jié)合樹脂的調(diào)血脂作用機理第二十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六【臨床應(yīng)用】主要用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物?！静涣挤磻?yīng)】胃腸反應(yīng)；轉(zhuǎn)氨酶↑;高氯性酸血癥?？紒硐┌酚谐粑逗痛碳ば浴５诙捻?，共三十七頁，編輯于2023年，星期六貝特類代表藥：吉非貝齊；苯扎貝特；非諾貝特等【藥理作用】

1．調(diào)血脂作用血漿TG、TC、VLDL-C、LDL-C↓、HDL-C↑2.非調(diào)血脂作用抗凝血、抗血栓、抗炎癥→抗動脈粥樣硬化機制：激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α（PPAR-α）【臨床應(yīng)用】1.原發(fā)性高TG血癥、Ⅲ型高脂血癥和混合型高脂蛋白癥；2.2型糖尿病的高脂血癥。主要降低TG和VLDL的藥物第二十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六煙酸類煙酸（nicotinicacid）為VitB族之一【藥理作用】1.↓肝臟合成VLDL、TG；2.↑HDL-C；3.↓TXA2、↑PGI2合成?！九R床應(yīng)用】廣譜，除Ⅰ型外的高脂血癥均有效【不良反應(yīng)】面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量見血糖、血尿酸升高(與阿司匹林合用)。第二十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)抗氧化劑普羅布考（probucol）【

Effects】↓血TC和LDL-C，↑HDL；為最強效脂溶性抗氧化劑之一?！?/p>

Clinicaluses】與其他調(diào)血脂藥合用治療高脂血癥【

Adversereaction】少而輕胃腸道不適，偶有高血糖、高尿酸、血小板↓及Q-T間期延長。氧自由基直接損傷血管內(nèi)皮，產(chǎn)生Ox-LDL對內(nèi)皮造成損傷和促進泡沫細胞形成，促進AS。第二十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六氧化型（ox-LDL）損傷血管內(nèi)皮，促進單核細胞向內(nèi)皮黏附并向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移；阻止進入內(nèi)皮下的單核細胞所轉(zhuǎn)化的巨噬細胞返回血流；巨噬細胞可無限制地攝取ox-LDL而成為泡沫細胞；促進內(nèi)皮細胞釋放血小板衍化生長因子等，導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖和遷移，亦攝取ox-LDL成為泡沫細胞；泡沫細胞的脂質(zhì)積累形成脂質(zhì)條紋和斑塊；被損傷的內(nèi)皮細胞還可導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成。第二十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六第三節(jié)多烯脂肪酸類也稱不飽和脂肪酸，分為：1.n-3多烯不飽和脂肪酸:如20碳5烯酸（EPA）、22碳6烯酸（DHA）和α-亞麻酸（α-LNA），主要來源于海生動物油脂2.n-6單價不飽和脂肪酸：主要來源于植物油（玉米油、亞麻籽油和月見草油），↓TC、↓LDL-C，↑HDL。第二十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）:用于臨床抗血栓形成和預(yù)防心肌梗死等

天然類肝素：硫酸軟骨素（chondroitinsulfate）等---類似LMWH，治療缺血性心腦血管疾病第四節(jié)粘多糖和多糖類第三十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六Questions用于防治動脈粥樣硬化的藥物有哪幾類?

他汀類藥物的作用點在那里?有那些藥物?思考題第三十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六Thankyou!!第三十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

脂蛋白（LP）血脂+載脂蛋白（Apo）→溶于血漿而運輸和代謝乳糜微粒（chylomicron,CM）極低密度脂蛋白（very-low-densitylipoprotein，

VLDL）中間密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，

IDL）低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，

LDL）高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，

HDL）第三十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六血漿脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運途徑：

（內(nèi)源性和外源性代謝途徑）LipoproteinMetabolismandTransportPathways

FFA

第三十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六

1999年，《健康報》對他汀有一個代表性的評述：“他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學(xué)界里程碑式的重要成果，相當(dāng)于青霉素對肺炎、風(fēng)濕病的征服，醫(yī)學(xué)界稱之為‘血脂革命’或是‘他汀革命’”。

席卷全球的“他汀風(fēng)暴”

20世紀80年代，橫掃歐美的STATINSTORM“他汀風(fēng)暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場革命，他汀類物質(zhì)被世界公認為人類有史以來最有效調(diào)脂、降壓和防治心腦血管疾病的產(chǎn)品，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的貢獻可與青霉素相提并論：

1、腦中風(fēng)和腦梗塞

“對大腦中動脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預(yù)防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的減少?！?/p>

--美國哈佛大學(xué)第三十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期六2、冠心病和心肌梗塞

“許多大型研究已證實他汀類降低心臟病患者死亡率達30%。”

--美國心臟學(xué)會（AHA）新聞公報（2001.8.30）

“他汀類可以非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險?！?/p>

--具有里程