脫氧熊果苷的合成重點講義資料

脫氧熊果昔的合成浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310014；浙江工業(yè)大化學工程學院，浙江杭州310014摘要：結合脫氧熊果昔合成的單縮合法和三步法，對已有文獻的方法進一步試驗和優(yōu)化，提出了以對苯二酚和乙酰氯為原料，通過乙酰氯單保護，然后與3,4-二氫毗喃反應生成四氫毗喃醚，最后利用硼酸鈉脫乙?；玫矫撗跣芄舻暮铣陕肪€。同時將該合成路線中的反應時間，催化劑用量，物料比等影響因素進行優(yōu)化，優(yōu)化后三步產(chǎn)率分別為83.4%，83.9%，80.4%。該路線反應條件簡單，三步皆在常溫常壓下反應；用廉價的硼酸鈉作為催化劑，工業(yè)化成本低；三步反應用的催化劑都是一些常見的鹽，避免使用了重金屬對環(huán)境的危害，且過量的對苯二酚回收充分，廢液污染少。關鍵詞：脫氧熊果昔；對苯二酚；乙酰氯；合成AStudyontheSynthesisofDeoxyarbutinLIUYa-ling1，LIKang-wu1，WANGXX2CollegeofPharmaceuticalScience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,China；CollegeofChemicalEngineeringandMaterialsScience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,ChinaAbstract：Anewsyntheticrouteofdeoxyarbutinhasbeendesignedonthebaseofpreviousprocedure,meanwhile,theinfluencingfactorshavebeenoptimised,withyieldsof83.4%,83.9%and80.4%foreachstep.Deoxyarbutinissynthesizedbydeacetylationof2-［（4-acetyloxy）］tetrahydropyran,withthesodiumborate,whichisanintermediateobtainedbycondensationof3,4-dihydropyranandmonoacetyhydroquinone.Theprocedureoftherecentrouteiseasytooperate,andallthethreestepsproceedwellatroomtemperature.Thesyntheticcostsarelowascheapcatalystsareused.Keywords：deoxyarbutin；hydroquinone；acetylchloride；synthesis熊果昔類美白添加劑是目前國內外常用于美白化妝品中的主要原料［1］，相對于氫醍長期使用對機體產(chǎn)生損傷而言⑵，熊果昔類產(chǎn)物具體有更高的安全性，國際上已有多個國家將它們應用到化妝品中⑶。根據(jù)實驗，脫氧熊果昔［即對-（四氫作者簡介：劉亞玲（1990-），女，湖南長沙人，在讀研究生。E-mail:310231372@。-2H-毗喃-2-氧基）苯酚］對抗黑色素的效用可以達到對苯二酚的10倍，曲酸的150倍，。-熊果苷的350倍，是a-熊果苷的38.5倍［4-5］。因此，脫氧熊果苷在未來的美白護膚品市場上具有極為廣闊的應用。脫氧熊果苷的合成有一步法與三步法兩條工藝路線：一步法，即3,4-二氫毗喃與對苯二酚直接縮合，該方法得到大量雙縮合產(chǎn)物而影響收率，因此已經(jīng)廢棄（參考文獻）。三步法，即先保護對苯二酚的一個酚羥基，接著酸催化下與二氫毗喃加成生成四氫毗喃醚，最后脫保護得到目標產(chǎn)物。張文征【13］以對苯二酚為起始原料，經(jīng)芐氯縮合保護得對芐氧基苯酚，該中間體與3,4-二氫毗喃反應得到2-［（4-芐氧基）苯氧基］四氫毗喃，然后加氫脫去芐基得到4-［（2-四氫毗喃）氧］苯酚。本法產(chǎn)率較低，加氫還原具有一定的危險性，且芐氯對眼睛刺激較大。本研究參照相關文獻的基礎上對三步法作了改良：以單乙?；Ｗo對苯二酚，并對催化劑進行了篩選，還對工藝進行了優(yōu)化。具體步驟如下：第一步反應用比較廉價的乙酰氯作為單保護原料，過量的對苯二酚回收充分，廢液污染少；第二步，第三步用的催化劑都是一些常見的鹽，避免使用了重金屬對環(huán)境的危害，故該路線綠色環(huán)保。1實驗部分1.1試劑與儀器所有實際均為分析純。1260安捷倫液相色譜儀（深圳市愛騰飛科技有限公司）；BrukerAVANCEIII500MHz核磁共振儀（CDC13為溶劑，TMS為內標）；Nicolet6700傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片）；x-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀（上海隆拓儀器設備有限公司）。1.2實驗方法4-乙酰氧基苯酚的合成向250ml三口瓶中倒入100ml乙酸乙酯，攪拌下緩慢加入11g對苯二酚，溶清后，加0.24gNaHSO4(為什么選NaHSO4，而不選醋酸鈉)，攪拌半小時，緩慢滴加3.9g乙酰氯，半小時滴畢，常溫反應2h。反應畢，將反應液轉至分液漏斗，水洗三次，pH為5左右，旋干溶劑，得淺黃色固體，加入40ml二氯甲烷，濾去不溶物，濾液旋干得淺黃色透明液體，倒入甲苯中，低溫攪拌，析出大量白色固體，抽濾干燥后得白色固體6.3g收率83.4%，HPLC純度99.8%。m.p.64?65°C(文獻值:m.p.64?67°C)，IR:1743.79cm-1(vC=0，3422.23cm-1(v-OH),1HNMR(500MHz,CDC13)82.30(3H,s),5.79(1H,brs),6.74-6.77(2H,m),6.90-6.93(2H,m)。2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫毗喃的合成在裝有機械攪拌槳、回流冷凝器和溫度計的250ml三口瓶中投入80ml乙醇，29g對甲基苯磺酸，攪拌溶解，N2保護下0.5h后升溫至45C，滴加16ml毗啶，半小時滴加完畢，連續(xù)攪拌反應5h，反應結束。90C常壓蒸餾溶劑至無液體滴出，密封靜置，冷卻析晶，得白色晶體，即對甲基苯磺酸毗啶鹽(PPTs)，丙酮重結晶得30g產(chǎn)品。(這一段可以刪往250ml三口瓶中投入100ml二氯甲烷，常溫攪拌氮氣保護下，投入0.15g對甲基苯磺酸毗啶鹽，攪拌0.5h，投入15.2g單乙酰對苯二酚，攪拌溶清，緩慢滴加3,4二氫毗喃與二氯甲烷(11.7g：20ml)混合液，0.5h內滴畢，常溫(25C)反應3h。HPLC跟蹤至原料大部分反應畢，停止反應，將反應液轉至分液漏斗，用稀的氫氧化鈉溶液洗滌未反應完的原料，取有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑得到19.8g白色固體，收率83.9%，HPLC純度99.6%。m.p.55?56C(文獻值55.5~56.5C)，1HNMR(500MHz,CDC13)86.97(d,J=15.0Hz,2H),6.86(d,J=15.0Hz,2H),5.01(t,J=12.0Hz,1H),3.58-3.78(m,2H),2.28(s,3H),2.11-1.96(m,1H),1.84-1.51(m,5H)。脫氧熊果昔的合成常溫常壓下往250ml三口瓶中投入60ml甲醇，均勻攪拌，緩慢加入23.6g2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫毗喃，溶清，緩慢加入等摩爾的硼酸鈉，25°C攪拌反應4h,HPLC跟蹤，反應畢，過濾除去催化劑硼酸鈉，濾液旋干溶劑得棕黃色固體，將棕黃色固體倒入甲醇與水的混合液，升溫攪拌，30C左右析出大量白色固體，即為脫氧熊果苷，干燥得15.6g，收率80.4%，HPLC純度99.9%。m.p.86?87C(文獻值：86?87C)，IR:呈現(xiàn)出較強環(huán)醚的特征峰(vC-O-C1102.56cm-1)，酚羥基特征峰(v-OH3320.22cm-i)，1HNMR(500MHz,CDC13)81.51-1.75(3H,m),1.76-1.79(3H,m),3.60-3.70(1H,m),3.90-4.05(1H,m),5.30(1H,t,4Hz),5.48(1H,brs),6.71-6.75(2H,m),6.92-6.95(2H,m)。2結果與討論2.1乙酰氧基苯酚的合成影響因素反應機理：乙酰氯在酸性催化劑的條件下形成大量的乙酰正離子，該離子有很強的親電性，而對苯二酚的酚氧上有孤對電子，兩者可迅速結合生成酚氧酯鍵，乙酰氯的活性強于醋酐，能產(chǎn)生大量的乙酰正離子，故用乙酰氯代替醋酐可大大提高反應活性和收率。(1)對苯二酚與乙酰氯的物料比對反應的轉化率的影響第一步的?；磻斨?，對苯二酚與乙酰氯的摩爾比對反應的純度和收率的影響至關重要，故對此進行了單因素實驗，找到兩者的最佳摩爾比，即在乙酸乙酯100ml，滴加時間0.5h，反應時間2h，催化劑用量0.24g，對苯二酚0.1mo1的

前提下調整對苯二酚與乙酰氯的比例。實驗發(fā)現(xiàn)，當對苯二酚與乙酰氯的比例是2:1的時候反應收率最高，純度也較佳，實驗結果見圖1。對苯二酚與乙酰氯摩爾比對產(chǎn)物轉化率影響—1單乙酰對苯二酚100—1單乙酰對苯二酚90802.5702.5201000 0.5 1 1.5 2n（對苯二酚）：n（乙酰氯）圖1對苯二酚與乙酰氯的物料比對產(chǎn)物轉化率的影響Fig.1Effectofthereactionfeedratioofquinolandacetylchlorideontheyieldofproduct隨著反應的進行，大量的單乙酰對苯二酚產(chǎn)生；與此同時，1,4-雙乙酰對苯二酚也隨之產(chǎn)生，1,4-雙乙酰對苯二酚是在單乙酰對苯二酚的基礎上再上一個乙酰基，每生成1摩爾1,4-雙乙酰對苯二酚需消耗兩摩爾乙酰氯，形成了單乙酰對苯二酚與對苯二酚共同競爭乙酰氯的局面，故對苯二酚與乙酰氯的摩爾比對單乙酰對苯二酚的收率和純度有著非常重要的影響，在進行不同摩爾比的單因素變量試驗中，當對苯二酚的摩爾比為2:1時，收率，純度均達到非常佳的效果，當摩爾比低于2:1時，副產(chǎn)物1,4雙乙酰對苯二酚也會隨之增加，單乙酰對苯二酚的收率和純度也會隨之降低，當摩爾比高于2:1時，收率會有微微增加，但會造成對苯二酚回收的損失增加，體系殘留的對苯二酚更會影響后處理。綜合選擇，最終采用對苯二酚與乙酰氯的摩爾比為2:1。2.1.2滴加時間對反應影響該反應中乙酰氯的活性非常高，而且對苯二酚與乙酰氯的摩爾比對反應有著重要影響，故應盡量避免乙酰氯的局部濃度過高，以減少副產(chǎn)物的生成，實驗結果見圖2。滴加過快，反應劇烈，1,4-雙乙酰對苯二酚會增加，滴加過慢會造成反應時間過長，造成不必要的能耗，故綜合考慮，滴加時間為0.5h為最佳。

乙酰氯滴加時間對副產(chǎn)物的影響1乙酰氯滴加時間對副產(chǎn)物的影響1雙乙酰對苯二酚圖2乙酰氯滴加時間對副產(chǎn)物轉化率的影響Fig.2Effectoffeedingtimeofacetylchlorideontheyieldofby-product2.1.3催化劑用量對反應的影響本反應中，催化劑的用量在一定的范圍內對產(chǎn)率有很大影響，故對催化劑用量進行了單因素實驗，探索催化劑不同用量對產(chǎn)率的影響，結果見圖3。實驗結果表明當硫酸氫鈉與乙酰氯的摩爾比例為0.04:1時，收率較好，低于該比例時，轉化率明顯受到影響而降低，當高于該比例時，反應收率并未得到明顯提高。催化劑用量對產(chǎn)物轉化率的影響―催化劑用量對產(chǎn)物轉化率的影響―單乙酰對苯二酚圖3硫酸氫鈉的摩爾比對產(chǎn)物轉化率的影響Fig3.Effectofthemoleratioofsodiumhydrogensulfateontheyieldofproduct2.22-［（4?乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃的合成影響因素討論，C)^bWO^XO*該反應是酚和3,4-二氫毗喃在酸催化下生成二氫毗喃醚。反應機理如下:2.2.1催化劑類型以及用量對反應的影響二氫毗喃與醇（或酚）在酸催化下生成四氫毗喃醚，由于毗喃化后，2-位的不對稱碳原子存在，得到的化合物將會有非對映異構體生成⑹。四氫毗喃醚化是進行羥基保護的很常用的一種方法，有關羥基的四氫毗喃化，有很多文獻進行了報道。本文也進行了相關試驗探索。首先，用對甲基苯磺酸毗啶鹽PPTs）作為催化劑［7］，但隨著反應的進行，副產(chǎn)物也隨之增加，轉化率降低，收率僅有25%；而后用了對甲基苯磺酸（PTSA）/C2H5OH體系㈤，催化劑的酸性明顯增強，但催化劑選擇性差，相應的副產(chǎn)物也較多，收率30%；接著又嘗試NaHSO4/DCM體系［9］，轉化率提高了，收率38%；在Fe2（SO4）3?xH2O/Acetone體系中的，雖然選擇性有所提高但收率也僅僅是35%。此外還嘗試了用TBATB/CH2C1/11］，A1C13/CH3OH，CuSO4?5H2O/CH3CN［i2］等作為催化體系，結果也不盡人意。雖然具有操作簡單和較高的生產(chǎn)安全性，但通過實驗發(fā)現(xiàn)其具有以下缺點：產(chǎn)率低和后處理困難。因此，此方法給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了很多阻礙。經(jīng)過試驗探索和篩選，對甲基苯磺酸毗啶鹽為最佳的催化劑，催化劑的用量對反應結果的重要性也不言而喻，用量過多，消耗大，不經(jīng)濟，而且會影響產(chǎn)品的純度；用量少，則直接影響反應的轉化率，不同催化劑用量對本反應收率和純度的影響具體結果見圖4。PPTs的摩爾比對產(chǎn)物轉化率的影響圖4PPTs的摩爾比對產(chǎn)物轉化率的影響Fig.4EffectofthemoleratioofPPTsontheyieldofproduct根據(jù)實驗結果可知，當催化劑PPTs與單乙酰的摩爾比為0.04時，產(chǎn)物轉化率接近90%，再增加，轉化率并未明顯提高，故摩爾比為0.04為最優(yōu)。2.2.2物料比對反應的影響單乙酰對苯二酚與3,4二氫毗喃（DHP）的醚化反應中，酚羥基上的孤對電子與苯環(huán)共軛，降低了酚羥基的電子密度，故與3,4-二氫毗喃的結合較弱，活性不高，要提高該反應的轉化率，一方面要選擇好的催化劑，如上節(jié)所述；另一方面則應當調整反應的物料比。故探索了反應溫度25°C，=氯甲烷作溶劑，反應4h，單乙酰對苯二酚為0.1mol，單乙酰對苯二酚與3,4-二氫毗喃不同摩爾比對反應轉化率的影響，結果見圖5。從結果中可以看出單乙酰對苯二酚與3,4二氫毗喃（DHP）摩爾比為1:1.4時產(chǎn)物轉化率最高。DHP與單乙酰對苯二酚的摩爾比對轉化率的影響9570 ' 9570 ' ' ' '0 0.5 1 1.5 2n(DHP)：n(單乙酰)—2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］—四氧吡喃 圖5DHP與單乙酰對苯二酚的摩爾比對轉化率的影響Fig.5EffectofthemoleratioofDPHand4-hydroxyphenylacetateontheyieldofproduct2.3脫氧熊果昔的合成影響因素討論該反應為一脫保護反應，即2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃在催化劑的條件下脫去乙?；妹撗跣芄簦摲磻呋瘎┑暮Y選要求非常的苛刻并且要求較高的選擇性，脫去乙?；耐瑫r，對四氫毗喃醚沒有任何影響，故本文對反應催化體系篩選，催化劑的用量，反應溫度等參數(shù)進行探索和優(yōu)化，得到最佳的反應的條件。2.3.1催化劑用量對反應的影響為了提高反應的經(jīng)濟效率，降低生產(chǎn)成本，對該反應的催化劑用量進行了探索，即在投入23.6g（0.1mol）2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃，甲醇60ml，反應時間4h的條件下，改變催化劑與2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃的摩爾比。實驗結果見表6和圖6。結果表明n（硼酸鈉）：n（2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃）為1:1時為最佳優(yōu)化條件。硼酸鈉用量脫氧熊果苷轉化率影響圖6催化劑用量對產(chǎn)物轉化率的影響Fig.6Effectofcatalystdosageontheyieldofproduct3結論在文獻的基礎上進行了大量的實踐驗證，綜合多方面考量，最終通過試驗確定了優(yōu)化路線。探索了三步法合成脫氧熊果苷的最佳條件：以對苯二酚為原料，乙酰氯單保護，然后與3,4二氫毗喃反應生成四氫毗喃醚，最后硼酸鈉脫乙?；玫矫撗跣芄铡Ｍㄟ^對反應時間、反應催化體系、反應物料比、重結晶溶劑比例等參數(shù)的篩選，最終得到了每步反應的最佳參數(shù)。第一步是對苯二酚的單乙?；_定了硫酸氫鈉作為最佳催化劑，硫酸氫鈉與乙酰氯的比例為0.04:1，滴加時間為0.5h，對苯二酚與乙酰氯的摩爾比為2:1。第二步是單乙酰對苯二酚的二氫毗喃醚化反應，試驗發(fā)現(xiàn)對甲基苯磺酸毗啶鹽性質溫和，反應穩(wěn)定，催化效率高，故確定為最佳催化劑；對甲基苯磺酸毗啶鹽與單乙酰對苯二酚的摩爾比為0.01:1，單乙酰對苯二酚與3,4二氫毗喃的摩爾比為1:1.4。第三步，2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃脫乙?；?，綜合考慮選擇了硼酸鈉/甲醇體系作為脫乙酰基的條件，催化劑與2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃的摩爾比例為1:1，甲醇和水混合溶劑（4:5）重結晶。該路線反應條件簡單，易于操作，成本低，綠色低碳，具有非常好的市場競爭力。參考文獻：李安良，楊淑琴，郭秀茹，等.熊果苷的進展[J].日用化學工業(yè),2000,2(30):62-65.⑵崔霞，鄒明強，胡秀麗.皮膚美白劑中氫醍潛在毒性研究進展[J].中國公共衛(wèi)生，2008,24(7):873-874.房軍，杜順晶，金銀龍.熊果苷在化妝品中應用的研究進展[J].衛(wèi)生研究，2009,38(1):111-113.ChawlaSmita.Effectofdeoxyarbutinanditssecond-generationderivativesonmelanocyteviabilityandfuction[D].Cincinnati,OH,USA:UniversityofCincinnati,2006.TheProtector&GambleCompany.Skinlightingcompositons[P].WO:9,807,406,1996-08-21.黃培強，靳立人，陳安齊.有機合成[M].北京：高等教育出版社,2004.NishiguchiT,HayakawaS,HirasakaY,etal.Selectivemonotetrahydropyranylationof1,n-diolscatalyzedbyaqueousacids[J].Tetrahed.Lett.,2000,41(50):9843-986.MiyashitaM,YoshikoshiA,GriecoPA.Pyridi