正確認(rèn)識心力衰竭

正確認(rèn)識心力衰竭第一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日WilliamHarvey,1628

第二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日心力衰竭的現(xiàn)代概念心力衰竭（簡稱心衰）是一種復(fù)雜的臨床癥候群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段。第三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日

心力衰竭的臨床分型發(fā)生速度：急性慢性發(fā)生部位：左心右心全心收縮還是舒張：收縮性舒張性有無癥狀：無癥狀性充血性第四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日經(jīng)典心功能分級慢性心衰NYHA分級急性心梗Killips分級第五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日現(xiàn)階段心衰分期A期：有明確發(fā)生心力衰竭危險因素的病人，無心功能受損、心肌肥厚和各房室腔幾何構(gòu)型改變。B期：無心衰癥狀但有左室肥厚、功能受損證據(jù)。C期：現(xiàn)在或過去有心衰癥狀且有器質(zhì)性心臟病。D期：癥狀反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重心衰。第六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日心力衰竭的發(fā)病率中國：心衰的患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%，按計算約有400萬患者。美國：Approximately5.5millionAmericanshaveCHF(2.2%ofthepopulation)550,000newcasesannuallyAccountsfor12millionclinicvisitsperyear歐洲：有癥狀心衰發(fā)生率為0.4％～2％。歐洲3.9億人口中至少有1000萬心衰患者。澳大利亞：2%ofadultpopulationApproximately241,000patients30,000newcaseseachyear第七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日Age-relatedprevalenceofCHF

第八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日心力衰竭的死亡率住院死亡率心衰12.3%4年死亡率約50%，嚴(yán)重心衰1年死亡率≥50％。其5年生存率與惡性腫瘤相仿。第九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日心力衰竭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)USA:Estimatedhealthcarecostsin2004isUS$28.8billionChina：？？？第十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日心力衰竭的病因變遷冠心病(%)高血壓(%)風(fēng)心病(%)1980年36.88.034.42000年45.612.913.6第十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日心力衰竭發(fā)病機制認(rèn)識

·處理對策的變遷第十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日40～60年代當(dāng)時把心衰看作是一種水腫性疾患。試圖以“心腎模式”來解釋其臨床表現(xiàn)：心衰—腎功能紊亂—鈉水潴留。于是，強心、利尿便成為當(dāng)時治療心衰的主要措施。當(dāng)時的強心劑只有洋地黃。

第十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日60年代末～70年代末發(fā)現(xiàn)血液動力學(xué)紊亂才是產(chǎn)生心衰癥狀的真正原因,也是心衰發(fā)生和發(fā)展的根本機制即，在初始的心肌損傷以后所引起的血液動力學(xué)應(yīng)力促發(fā)了對循環(huán)的不良作用。從而便又產(chǎn)生了心衰的“心臟--循環(huán)模式”：心衰-血液動力學(xué)紊亂-心衰癥狀。據(jù)此，又在強心利尿的基礎(chǔ)上廣泛采用了周圍血管擴張劑。至此，“強心、利尿、擴血管”這一心衰治療學(xué)上的最基本模式便初步形成。血管擴張劑的應(yīng)用，是心衰治療學(xué)上70年代的一個重大變革。

常用的擴張劑有：直接擴張劑、硝普鈉、硝酸酯類、T受體阻斷劑，后來又誕生了Ca通道拮抗劑第十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日70年代70末～80年代末這十年期間無多大進步，更無質(zhì)的變化。誕生了非洋地黃類正性肌力藥物：①β受體激動劑，如多巴胺、多巴酚丁胺；②磷酸二酯酶抑制劑，如氨力農(nóng)、米力農(nóng)。

從而，使不能使用洋地黃的心衰患者也有了強心劑第十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日80年代末～90年代末此間，心衰的研究極為活躍。認(rèn)識到治療心衰的目的不應(yīng)再局限于改善血液動力學(xué)，而是應(yīng)將重點著眼于防止和延緩心衰惡性循環(huán)的發(fā)生和發(fā)展及降低死亡率上。其間也漸認(rèn)識到心衰發(fā)惡性循環(huán)的原因是由其“代償機制”所引發(fā)的。從而，也就針對代償機制產(chǎn)生了許多具有質(zhì)變性質(zhì)的心衰治療方法。但仍未找到心衰的根治性方法。第十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日（一）首先提出了心衰的“心臟-神經(jīng)體液模式”認(rèn)識到心衰發(fā)生后其代償性的神經(jīng)體液紊亂，是導(dǎo)致心衰惡性循環(huán)的重要因素。如交感神經(jīng)興奮亢進、兒茶酚胺增多、腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活、內(nèi)皮素增加、心房肽（利鈉素）減少等。同時也認(rèn)識到慢性心衰時神經(jīng)激素的激活不僅對血動學(xué)有惡化作用，而且有獨立于血液動力學(xué)以外的、對心肌的直接毒性作用，從而促進心衰的惡化和發(fā)展。于是也就產(chǎn)生了抗神經(jīng)內(nèi)分泌治療的觀點，認(rèn)識到心衰的治療不能再停留在僅僅要求糾正血液動力學(xué)紊亂水平上了，而是應(yīng)該干預(yù)代償機制所造成的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。從而明顯改善了心衰病人的遠期預(yù)后延長了存活期。至此心衰的治療除強心利尿擴血管外又增添了抗神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂這一措施。評價和開發(fā)一種新藥和新療法也以能否抗神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂為標(biāo)準(zhǔn)80年代末～90年代末第十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日1最先發(fā)現(xiàn)的是：腎素血管緊張素的過度

激活對心衰的負(fù)面影響80年代末～90年代末（一）心衰的“神經(jīng)體液模式”第十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日分泌腎素血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II血管緊張素II受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶鈉離子重吸收增加醛固酮釋放增加交干外流增加兒茶酚胺增加血管平滑肌收縮血管及心臟增生心臟前負(fù)荷增加心臟后負(fù)荷增加心肌氧耗增加心衰交感興奮肝球旁細(xì)胞上β興奮細(xì)胞內(nèi)鈣下降緩激肽降解第十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日于是，便又廣泛采用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心衰。采用ACEI治療心衰是80年代中期心衰治療學(xué)上的又一大進步，更是繼血管擴張劑之后的第二個里程碑。這一時段內(nèi)，ACEI治療心衰，全球沸騰，蓬勃開展。改善癥狀、延長生存期、降低死亡率等所獲益處被諸多事實所證實也被各級醫(yī)務(wù)人員所承認(rèn)。最終將ACEI定論為治療心衰的必備藥物。80末～90末（一）神經(jīng)體液模式1腎素血管緊張素系統(tǒng)第二十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日

2其次發(fā)現(xiàn)了交感神經(jīng)和兒茶酚胺對心衰的危害性。且認(rèn)識到ACEI對交感神經(jīng)系的過度激活無改善作用。80末～90末（一）心衰的神經(jīng)體液模式第二十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日心衰交感神經(jīng)興奮兒茶酚胺增加去甲腎上腺素致心肌細(xì)胞增生直接損害心?。ㄐ募《拘宰饔茫┬穆墒СＰ募∈湛s協(xié)調(diào)性下降激活腎素血管緊張素系統(tǒng)α受體興奮β受體興奮血管收縮靜脈收縮動脈收縮心率增快心肌收縮力增強心肌β受體下調(diào)心臟前負(fù)荷增加心臟后負(fù)荷增加心肌氧耗增加心臟功能逐漸下降第二十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日隨之便又產(chǎn)生了β受體治療慢性心衰的新觀點。這一理論的產(chǎn)生是由73年瑞典一位教授用倍他樂克控制心衰病人心率時意外發(fā)現(xiàn)病情得到緩解這一現(xiàn)象所引發(fā)的。后又有陸續(xù)報道，85年美國等三個國家進行了大規(guī)模實驗給于了證實，發(fā)現(xiàn)確實能夠降低死亡率和猝死率。研究逐漸深入，由爭論到定論。首先確定用于慢性擴張型心肌病所引起的心衰，最終又認(rèn)為可用于所有慢性心衰病人。80末～90末（一）心衰的神經(jīng)體液模式2交感神經(jīng)和兒茶酚胺第二十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日β阻劑治療心衰應(yīng)選用特異的β1阻滯劑。至于是哪一個藥物，尚無足夠的證據(jù)表明誰比誰好。但較多使用美多心安。而2001.9.歐洲心臟病學(xué)會第

23屆年會則指出：并非所有的β阻劑均可使心衰患者獲益，即在治療心衰方面，β阻劑不存在類作用。目前只有比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾三種可用于治療心衰。

第二十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日3這期間也同時發(fā)現(xiàn)了其它一些體液因子的作用，如心房肽（利鈉素）減少、內(nèi)皮素增加等。于是也相應(yīng)地提出了用心房肽和內(nèi)皮素受體阻斷劑治療心衰問題，但一直未能完滿解決和推廣。80末～90末（一）心衰的神經(jīng)體液模式內(nèi)皮素是目前發(fā)現(xiàn)的最強的血管收縮物質(zhì)，其活性是血管緊張素Ⅱ的10倍。因此內(nèi)皮素受體阻斷劑治療心衰倍受重視。第一代內(nèi)皮素受體阻斷劑是肽類化合物，其體內(nèi)半衰期短、口服效低。于是又開發(fā)了第二代阻斷劑——非肽類內(nèi)皮素受體阻斷劑，它們在臨床上已顯示出較好的療效。第二十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日4隨著對ACEI的應(yīng)用和研究，發(fā)現(xiàn)ACEI并不能真正完全阻滯血管緊張素II（AngII）的生成（出現(xiàn)所謂AngII逃逸現(xiàn)象），因此也不能真正達到預(yù)期的治療效果。后研究發(fā)現(xiàn)，之所以如此，是因為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）使AngI轉(zhuǎn)換為AngII只是轉(zhuǎn)換途徑之一（稱之為經(jīng)典途徑）另外還存在著一個更大的轉(zhuǎn)換途徑（非經(jīng)典途徑、旁路途徑）。80末～90末（一）心衰的神經(jīng)體液模式第二十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日血管緊張素原AngIAngII腎素ACE組織蛋白酶GCAGE胃促胰酶旁路途徑（80%）經(jīng)典途徑（20%）組織蛋白酶廣泛存在于人體組織中，是最強和最特異的AngII合成酶，在心臟，80%AngII是由胃促胰酶作用而生成。因此旁路途徑是AngII生成的重要途徑。tPA組織蛋白酶tonin第二十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日可見，要完全消除AngII的作用，只有同時阻斷經(jīng)典和旁路兩個途徑來完全抑制它的生成或者是從受體水平阻斷它的作用發(fā)揮才能達到目的。可是，多年的研究表明，前者難以做到，后者可以實現(xiàn)。于是，AngII受體拮抗劑治療心衰的設(shè)想便應(yīng)運而生。AngII受體（AT）分為AT1和AT2兩個亞型，前者擔(dān)當(dāng)傳統(tǒng)所知道的腎素血管緊張素系統(tǒng)的“惡性”作用，而后者則起到與前者相反的保護作用（血管擴張、生長抑制、細(xì)胞程序化調(diào)亡等）。AngIIAT1AT2鈉離子重吸收增加醛固酮釋放增加交感外流增加NE作用增加血管擴張生長抑制細(xì)胞程序化調(diào)亡第二十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日最后便誕生了AT1拮抗劑。這樣既阻斷了AT1的“惡性”作用，同時又因AngII的進一步增多而使AT2的興奮性更強、保護性更大。顯然要比ACEI的效果強的多。近期，用AT1拮抗劑治療心衰的勢頭正在興起。AT1拮抗劑有：氯沙坦（科素亞）、纈沙坦（代文）等。第二十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日1從而，就更強調(diào)β阻滯劑的應(yīng)用。2強調(diào)治療心衰應(yīng)該注重供能物質(zhì)的使用。如：果糖、心先安、美心力、美樂心等。3這時又把極化液重新提到了重要位置。4自然也就把能夠增加氧耗的強心劑另眼相看了，認(rèn)為其缺點大于優(yōu)點，尤其是β激動劑。這種前提下，洋地黃也曾一度被否決，后又被平反(認(rèn)識到洋地黃是唯一不增加死亡率的正性肌力藥，且是唯一不激活交干神經(jīng)反而興奮迷走神經(jīng)者。不過它卻是正性肌力最弱者）。（二）認(rèn)識到心肌的超負(fù)荷狀態(tài)和能量饑餓狀態(tài)也是心衰發(fā)生惡性循環(huán)的一個重要機制80年代末～90年代末第三十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日（三）后來（90年代以后）又進一步認(rèn)識到心衰發(fā)生和發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)是心室重構(gòu)，且是發(fā)病率和死亡率的決定因素。1認(rèn)為心衰是由于啟動因素誘發(fā)代償機制及循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌，這些代償和激素又誘發(fā)了心室重構(gòu)（其中AngII作用較大），后者有加重了心肌缺血、缺氧、缺能及順應(yīng)性減退等，進而使心衰進一步加重。2可見，心衰一旦發(fā)生，心室重構(gòu)也就隨之而來，這時無論病因是否還再存在，心衰都難免發(fā)生惡性循環(huán)。也就是說，由于心室重構(gòu)的存在，心衰序幕一旦拉開，那是無法閉幕的。于是心衰的治療學(xué)概念也就發(fā)生了根本性轉(zhuǎn)變，即從短期的、血動學(xué)/藥理學(xué)措施，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的、修復(fù)性策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。80年代末～90年代末第三十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日

此時認(rèn)為，一個治療心衰的藥物或方法其目標(biāo)都應(yīng)該是能夠阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，即，應(yīng)有抗重塑效應(yīng)。1于是，ACEI及AT1拮抗劑在心衰治療中的地位就更顯得極為重要。ACEI首先被證明有抗重塑作用。2隨之，β阻劑也有能防治心室重構(gòu)的作用也漸被循證醫(yī)學(xué)所證實。3醛固酮在心室重構(gòu)中的作用也隨之被重視，因此氨體舒通也漸被用于心室重構(gòu)的防治中來。80年代末～90年代末（三）心室重構(gòu)與心衰第三十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日（四）這期間又發(fā)現(xiàn)“細(xì)胞調(diào)亡”也是其機制之一。細(xì)胞死亡有兩種方式：壞死和調(diào)亡。前者是病理性的；后者則是由遺傳基因控制的生理性的細(xì)胞自主死亡過程，是機體清除嚴(yán)重受損的細(xì)胞、不再需要的細(xì)胞和癌變細(xì)胞的自身防御性機制。許多研究發(fā)現(xiàn)，引起心室重構(gòu)的因素，同時也能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞調(diào)亡，從而加速了心肌細(xì)胞的死亡。對此，尚未研究出明確的治療方法。有望于基因療法的開展。80年代末～90年代末第三十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日（五）基因醫(yī)學(xué)的研究給心衰的根治問題帶來了曙光。因為發(fā)現(xiàn)病因和代償機制之所以能導(dǎo)致心室重構(gòu)和心肌細(xì)胞調(diào)亡，是因為它們導(dǎo)致了心肌細(xì)胞的基因表達異常（激活了有關(guān)的基因）。80末～90末2001年8月16日《醫(yī)學(xué)論壇報》報道，美國Shah等研究顯示，通過冠脈導(dǎo)管給梗死或衰竭的心臟提供編碼β腎上腺素能受體激酶抑制劑（Adeno-βARKct，一種肽抑制劑）的轉(zhuǎn)基因病毒是可行的。βARKct的表達可顯著減輕左室功能不良。第三十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期日80年代末～90年代末（六）新近又發(fā)現(xiàn)β阻劑對心衰的療效以不能簡單的認(rèn)為是恢復(fù)正常β腎上腺素能信號通路、恢復(fù)β受體數(shù)目和功能β阻劑對血液動力學(xué)及心臟功能所起的短期和遠起作用相反，提示心臟對β阻劑應(yīng)答的復(fù)雜性。Garvedilol能改善心臟功能、防止或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、明顯減少心衰病人的死亡率和罹患率，但并沒有恢復(fù)β腎上腺信號傳導(dǎo)。β阻劑很可能是通過改善心肌細(xì)胞內(nèi)在功能及防止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)而生效。β阻劑對心衰病