醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(第八)特異性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)

目的要求掌握：特異性免疫應(yīng)答三大特點(diǎn)；免疫耐受的概念及意義。熟悉：免疫記憶的概念；誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件及機(jī)制。了解：BCR多樣性產(chǎn)生機(jī)制及特點(diǎn)；TC和BC免疫記憶的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)前第1頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容當(dāng)前第2頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第3頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機(jī)制免疫應(yīng)答的特異性當(dāng)前第4頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個(gè)不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結(jié)構(gòu)及其多樣性*TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)當(dāng)前第5頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第6頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)（30）（50）當(dāng)前第7頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)肽鏈染色體定位基因片段及排列

l22號(hào)長(zhǎng)臂V30-(J-C)7

k2號(hào)短臂V50-J5-CH14號(hào)長(zhǎng)臂V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的隨機(jī)排列組合，使Ig的數(shù)目達(dá)1011以上。BCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性當(dāng)前第8頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)10010022當(dāng)前第9頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第10頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性肽鏈染色體定位基因片段及排列

a14號(hào)長(zhǎng)臂V100-J100-C

b7號(hào)長(zhǎng)臂V57-(D-J7-C)2

g7號(hào)短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14號(hào)長(zhǎng)臂V5-D2-J6-C上述基因的隨機(jī)排列組合，使TCR的數(shù)目達(dá)10151018當(dāng)前第11頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機(jī)制免疫應(yīng)答的特異性當(dāng)前第12頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)免疫球蛋白基因重排當(dāng)前第13頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)

V/D/J/C基因群中各選擇一個(gè)片段，組成單個(gè)Ig或TCR的編碼基因，再轉(zhuǎn)錄翻譯成功能性Ig。BCR基因重排：胚系B細(xì)胞VH基因(D-J

V-DJ)重排

輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）

轉(zhuǎn)錄為初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因與C基因連接，形成mRNA

翻譯為重鏈和輕鏈

以二硫鍵組合成Ig（一）BCR基因重排當(dāng)前第14頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)RearrangedTcR1°transcriptSplicedTcRmRNAL&Vx52D1JC1D2JC2GermlineTcRTcRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATIOND-JJoiningV-DJjoiningC-VDJjoining當(dāng)前第15頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)a（g）鏈?zhǔn)荲/J基因重排，b（d）鏈基因V/D/J(/Cb)重排；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：在胸腺內(nèi)的前T細(xì)胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接a鏈的V/J重排各自與C片段連接功能性TCRa、b基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成a、b鏈隨機(jī)組合產(chǎn)生多樣性TCRab（二）TCR基因重排當(dāng)前第16頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機(jī)制免疫應(yīng)答的特異性當(dāng)前第17頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)

*組合多樣性*連接多樣性*體細(xì)胞高頻突變（B細(xì)胞）

三、BCR、TCR多樣性的機(jī)制當(dāng)前第18頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)

（一）BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制：1.組合多樣性：V/D/J/的組合及輕重鏈的組合肽鏈組合多樣性連接多樣性VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107總計(jì)1014當(dāng)前第19頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)2.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因CDR3區(qū)位于V/J或V/D/J片段連接處，兩個(gè)片段之間的連接點(diǎn)不同或丟失或插入數(shù)個(gè)核苷酸及倒轉(zhuǎn)。3.體細(xì)胞高突變?cè)斐傻亩鄻有裕撼墒霣細(xì)胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細(xì)胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力。當(dāng)前第20頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)Germinalcenterreaction當(dāng)前第21頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)（二）TCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機(jī)會(huì)；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細(xì)胞高頻突變。當(dāng)前第22頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)多樣性機(jī)制abgd

V7052107D0202J611322組合多樣性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計(jì)10181015TCR多樣性產(chǎn)生機(jī)制當(dāng)前第23頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容當(dāng)前第24頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)免疫應(yīng)答的記憶性

概念：機(jī)體對(duì)抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后，所接受的活化信息及產(chǎn)生的效應(yīng)信息可存留于免疫系統(tǒng)，當(dāng)再次接受相同抗原刺激，可迅速、強(qiáng)烈、持久地發(fā)生應(yīng)答。免疫記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)：記憶T/B細(xì)胞，親和力增強(qiáng)的特異性TCR與BCR，增強(qiáng)的抗原提呈能力等。再次免疫應(yīng)答僅由記憶淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。生物學(xué)意義：對(duì)機(jī)體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預(yù)防接種的免疫學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)前第25頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生當(dāng)前第26頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第27頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)

T記憶細(xì)胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原濃度較低；Tm對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)的依賴性較Tn低；Tm分泌的CK更多，且對(duì)CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長(zhǎng),表達(dá)更多的bcl-2，CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細(xì)胞的維持無需CD4+T細(xì)胞輔助。當(dāng)前第28頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)B記憶細(xì)胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長(zhǎng)為Bn的10100倍；產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉(zhuǎn)換，Bm表達(dá)膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強(qiáng)：Bm表達(dá)MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細(xì)胞記憶的重要分子基礎(chǔ)。當(dāng)前第29頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容當(dāng)前第30頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性當(dāng)前第31頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第32頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)當(dāng)前第33頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第34頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對(duì)該抗原的特異性弱應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。

*免疫抑制：無抗原特異性，對(duì)所有抗原均呈無應(yīng)答或低應(yīng)答。當(dāng)前第35頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答當(dāng)前第36頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強(qiáng)無或弱效應(yīng)排斥異己保護(hù)自身

當(dāng)前第37頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性當(dāng)前第38頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)（一）抗原方面1.抗原的性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）低劑量T細(xì)胞耐受（低帶耐受）當(dāng)前第39頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第40頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的主要區(qū)別T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導(dǎo)時(shí)間較短(24h)較長(zhǎng)(1-2周)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受當(dāng)前第41頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)（一）抗原方面3.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐劑等當(dāng)前第42頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)（二）機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動(dòng)物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長(zhǎng)類*機(jī)體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。當(dāng)前第43頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性當(dāng)前第44頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機(jī)制當(dāng)前第45頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)Centralandperipheraltolerance當(dāng)前第46頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。中樞免疫耐受：克隆清除學(xué)說（clonaldeletiontheory）當(dāng)前第47頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)中樞免疫耐受克隆清除機(jī)制（陰性選擇）自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結(jié)合，從而啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡，致克隆清除。當(dāng)前第48頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第49頁\共有59頁\編于星期三\21點(diǎn)動(dòng)畫演示