脂質(zhì)體阿霉素簡介

里葆多?LIBOD(聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星)

全新的脂質(zhì)體靶向化療藥物

2021/5/91目錄－阿霉素簡介－脂質(zhì)體藥物簡介－里葆多?簡介－里葆多?的優(yōu)勢和適應(yīng)癥－里葆多?在臨床應(yīng)用中的地位－里葆多?在各適應(yīng)癥應(yīng)用中的優(yōu)勢－里葆多?的推薦臨床劑量2021/5/92阿霉素簡介性狀：橘紅色針狀結(jié)晶或粉末，易溶于水結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中有一個蒽環(huán)作用機(jī)制：能嵌入DNA的相鄰堿基對之間，使DNA鏈斷裂，阻礙DNA及RNA的合成藥物分類:抗腫瘤抗生素、插入DNA中干擾模板作用的藥物、細(xì)胞周期非特異性藥物適應(yīng)癥：急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌等等，抗瘤譜極廣優(yōu)勢：抗瘤譜廣，對許多人體惡性腫瘤有明顯的療效，為臨床最常用的抗腫瘤藥物之一缺點(diǎn)：有明顯的心臟毒性和重度脫發(fā)等副反應(yīng)，病人難以耐受2021/5/93脂質(zhì)體簡介定義：脂質(zhì)體（Liposome）是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結(jié)構(gòu)，每層均為類脂雙分子膜，內(nèi)外表面均為親水性，組成膜的雙分子膜之間為親脂性，膜厚度約4nm.脂質(zhì)體的分類：小單室脂質(zhì)體（SUV）：粒徑小于200nm的單室脂質(zhì)體大單室脂質(zhì)體（LUV）：粒徑小于200nm~1000nm的單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體（MUV）：粒徑在1μm~5μm2021/5/94脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)藥物磷脂雙分子層

LipidMembrane2021/5/95脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)的優(yōu)勢由磷脂在水中自發(fā)形成，制備工藝相對簡單在人體內(nèi)具有無毒、無免疫原性，可降解、緩釋等特點(diǎn)能夠增強(qiáng)所載藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性和藥理作用，使藥物穩(wěn)定抵達(dá)靶組織后釋放，減少所需藥量，降低毒副作用小單室脂質(zhì)體在治療腫瘤時(shí)具有被動靶向特性，還可制成免疫脂質(zhì)體實(shí)現(xiàn)主動靶向性由于脂質(zhì)體的親水和親脂兩重特性，能夠攜帶脂溶性藥物通過血液循環(huán)到達(dá)靶組織，彌補(bǔ)一些重要脂溶性藥物不溶于水的缺陷2021/5/96里葆多?簡介

里葆多?（LIBOD）即鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，又稱為聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD，PegylatedLiposomalDoxorubicin）是一種采用先進(jìn)的隱形脂質(zhì)體技術(shù)包封，具有被動靶向特性的多柔比星新劑型，用于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）的更新?lián)Q代，在腫瘤治療學(xué)上具有療效提高，心臟毒性和骨髓抑制以及脫發(fā)等副作用顯著降低等巨大優(yōu)勢.2021/5/97里葆多?的結(jié)構(gòu)多柔比星Doxorubicin磷脂雙分子層

LipidMembrane聚乙二醇（PEG）85-100nm2021/5/98長循環(huán)特性保證藥物持續(xù)向腫瘤組織富集PEG修飾后可逃避免疫系統(tǒng)

延長循環(huán)時(shí)間藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)藥物不斷向腫瘤組織富集PEG包裹SerumProteins2021/5/99里葆多?能向腫瘤組織靶向性富集正常血管內(nèi)皮腫瘤組織血管內(nèi)皮From:Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)2021/5/910里葆多?能向腫瘤組織靶向性富集靜脈注射90分鐘后，里葆多開始明顯在腫瘤組織血管周邊富集。Hot-spotfluorescencecharacterizesheterogeneouspermeabilityoftumormicrovasculature2021/5/911里葆多?的結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)優(yōu)勢極少被正常組織攝取不能通過正常血管內(nèi)皮間隙（≤40nm）到達(dá)正常組織血漿中93%-98%的多柔比星以脂質(zhì)體形式存在，在抵達(dá)腫瘤組織后才釋放。靶向性地通過腫瘤新生血管內(nèi)皮間隙（≥500nm）到達(dá)腫瘤組織

藥物能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集阻止脂質(zhì)體與血漿調(diào)理素結(jié)合，逃避RES系統(tǒng)的識別清除，帶來超長循環(huán)時(shí)間（半衰期為74小時(shí)）腫瘤組織藥物濃度：正常組織藥物濃度＞20倍顯著降低心臟毒性和脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)最大累積劑量＞950mg/m2極大增強(qiáng)抗腫瘤活性逆轉(zhuǎn)以P-gp膜蛋白泵為主導(dǎo)的多藥耐藥高相變溫度磷脂雙分子膜多柔比星聚乙二醇（PEG）親水保護(hù)層85-100nm均勻超微粒徑2021/5/912里葆多?在人體中的作用途徑A.靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)保持穩(wěn)定B.避免被巨噬細(xì)胞識別攝取循環(huán)時(shí)間延長C.穿過腫瘤血管內(nèi)皮向腫瘤組織富集D.多柔比星在腫瘤組織中釋放作用2021/5/913里葆多?

的治療優(yōu)勢應(yīng)用廣泛:

聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素是目前使用最廣泛、最有效的脂質(zhì)體抗癌藥物，適應(yīng)癥極為廣泛.毒性小:

它克服了游離的阿霉素藥物心臟毒性大的缺陷，其他如脫發(fā)和嘔吐等毒性反應(yīng)明顯減少.療效更好:

由于能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集，腫瘤局部藥物濃度更高，抗腫瘤活性更強(qiáng)，并能部分逆轉(zhuǎn)以P-gp膜蛋白泵為主導(dǎo)的多藥耐藥.2021/5/914乳腺癌卵巢癌惡性淋巴瘤（NHL）多發(fā)性骨髓瘤（MM）其他：非小細(xì)胞肺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、上消化道癌、頭頸部腫瘤里葆多?的主要適應(yīng)癥2021/5/915

里葆多?在臨床應(yīng)用中的地位乳腺癌：含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案是乳腺癌的輔助、新輔助化療一線方案，擁有更優(yōu)異臨床表現(xiàn)的里葆多?LIBOD可以替代這些聯(lián)合方案中的傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物.卵巢癌：其中里葆多?LIBOD是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的首選用藥（包括單藥治療和聯(lián)合方案治療）.淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤：蒽環(huán)類藥物是這兩類疾病的一線化療方案基礎(chǔ)組成藥物，里葆多?LIBOD可以替代這些傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物獲得更好的療效.2021/5/916里葆多?在各適應(yīng)癥應(yīng)用中的優(yōu)勢里葆多?在乳腺癌中應(yīng)用優(yōu)勢里葆多?在卵巢癌中應(yīng)用優(yōu)勢里葆多?在血液腫瘤中應(yīng)用優(yōu)勢2021/5/917里葆多?在乳腺癌治療中的優(yōu)勢

2021/5/918里葆多?在乳腺癌中應(yīng)用優(yōu)勢PLD與DOX單藥治療對比用藥方法：PLD組：50mg/m2，28天為1周期DOX組：60mg/m2，21天為1周期觀察目標(biāo)：PFS，OS毒副作用：心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等觀察病例人數(shù)：PLD組：254人DOX組：255人2021/5/919PLD50mg/m2四周方案與

傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效

無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)比較HR=1.00(95%CIforHR0.82–1.22)AnnalsofOncology15(2004):440–4492021/5/920總生存時(shí)間比較（OS）HR=0.94(95%CIforHR0.74–1.19)AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD50mg/m2四周方案與

傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效

2021/5/921PLD較傳統(tǒng)多柔比星心臟毒性低PLD單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌心臟毒性極低HR=3.16;95%confidenceinterval(CI)1.58–6.31;P<0.001;AnnalsofOncology15(2004):440–4492021/5/922PLD心臟毒性極低在應(yīng)用ＰLD累積劑量超過500mg/m2患者中，無論以前是否曾應(yīng)用過傳統(tǒng)多柔比星，都顯示了極低的心臟毒性。AnnalsofOncology11（2000）:1029~1033,2021/5/923PLD化療相關(guān)毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低AnnalsofOncology15(2004):440–4492021/5/924PLD化療相關(guān)毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD與DOX比較大大降低患者脫發(fā)比例PLD組（N=254）DOX組（N=255）總發(fā)生率20%66%G3-G4級脫發(fā)7%54%2021/5/925方案設(shè)計(jì):PLD35mg/m2IVd1PTX175mg/m2IVd1每21天為1周期,連用6個周期。

AnnalsofOncology13(2002):1737–1742

“聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行局部晚期乳腺癌新輔助化療：希臘腫瘤協(xié)作組的II期試驗(yàn)”

PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著2021/5/926參考療效PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著AnnalsofOncology13(2002):1737–1742

2021/5/927PLD與曲妥珠單抗聯(lián)用心臟毒性低方案設(shè)計(jì)PLD50mg/m2，IV，d1曲妥珠單抗IV4mg/kg，第一周負(fù)荷量，然后每周2mg/kg，d2

每21天為一周期，最多使用6個周期結(jié)果總反應(yīng)率為52%，38%疾病穩(wěn)定優(yōu)勢避免傳統(tǒng)多柔比星與曲妥珠單抗聯(lián)用治療HER-2過表達(dá)患者時(shí)心臟毒性的增加JClinOncol24(2006):2773-2778

2021/5/928心臟毒性僅限于LVEF的下降2021/5/929PLD可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療方案設(shè)計(jì)治療組66例患者AT續(xù)貫治療后，采用PLD40mg/m2

維持治療，每28天為一療程，連用6個療程對照組70例患者采用單純AT續(xù)貫治療不良反應(yīng)未出現(xiàn)LVEF降低和充血性心力衰竭惡心、嘔吐和脫發(fā)的發(fā)生率可忽略不計(jì)Abstractpresentationfromthe2007ASCOAnnualMeeting

2021/5/930PLD維持治療可顯著延長TTP維持化療后患者中位TTP可增加66%2021/5/931里葆多?乳腺癌應(yīng)用的優(yōu)勢總結(jié)應(yīng)用里葆多?心臟毒性、脫發(fā)、骨髓抑制的毒副作用顯著低于傳統(tǒng)阿霉素應(yīng)用里葆多?聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著應(yīng)用里葆多?治療HER-2過表達(dá)患者可避免傳統(tǒng)阿霉素與曲妥珠單抗聯(lián)用時(shí)心臟毒性的增加里葆多?用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療可顯著延長患者TTP里葆多?是乳腺癌治療中含蒽環(huán)類藥物方案的一個更為優(yōu)秀的選擇，是“不傷心、不脫發(fā)”的阿霉素2021/5/932里葆多?在卵巢癌治療中的優(yōu)勢

2021/5/933里葆多?在卵巢癌治療中的應(yīng)用PLD聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢PLD與拓?fù)涮婵祮嗡幹委煆?fù)發(fā)性卵巢癌比較PLD聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌2021/5/934PLD

聯(lián)合卡鉑（C-D方案）治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌

療效優(yōu)于

紫杉醇聯(lián)合卡鉑（C-P方案）

2009AmericanSocietyofClinicalOncology.Abstract＃LBA55092021/5/935研究設(shè)計(jì)

以鉑類為基礎(chǔ)方案治療后6個月以上復(fù)發(fā)的患者（n=976）

PLD

+卡鉑（C-D方案）

PLD

30mg/m2IVd1q4w

卡鉑AUC5IVd1q4w

紫杉醇+卡鉑（C-P方案）紫杉醇175mg/m2IVd1q3w

卡鉑AUC5IVd1q3w兩方案組均連用6個周期以上2021/5/936研究結(jié)果—療效2021/5/937研究結(jié)果—不良反應(yīng)2021/5/938PLD單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌

療效優(yōu)于拓?fù)涮婵?，患者更易于耐?/p>

JournalofClinicalOncology,14（2001）:3312-33222021/5/939研究結(jié)果—PFS

兩組PFS相當(dāng)，但更趨向于PLD單藥組（p=0.095）2021/5/940研究結(jié)果—PFS在鉑類耐藥病人中，兩組PFS相當(dāng)（p=0.733）在鉑類敏感病人中，PLD組的PFS優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（p=0.037）2021/5/941研究結(jié)果—生存時(shí)間

兩組相當(dāng)，但更趨向于PLD單藥組（p=0.341）2021/5/942在鉑類耐藥病人中，兩組生存時(shí)間相當(dāng)（p=0.455）研究結(jié)果—生存時(shí)間在鉑類敏感病人中，PLD組的生存時(shí)間優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（p=0.008）2021/5/943研究結(jié)果—不良反應(yīng)PLD

組的不良反應(yīng)發(fā)生程度顯著低于拓?fù)涮婵到M2021/5/944研究結(jié)果—不良反應(yīng)PLD

組發(fā)生的不良反應(yīng)中以輕、中度的手足綜合征及口腔炎為主2021/5/945總結(jié)PLD單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌與單藥拓?fù)涮婵迪啾龋熜Ц肞LD組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者更易耐受2021/5/946PLD

聯(lián)合卡鉑（CLD方案）

可用于晚期卵巢癌的一線治療

（對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑）

2009AmericanSocietyofClinicalOncology.Abstract＃LBA55082021/5/947研究設(shè)計(jì)PLD+卡鉑（CLD方案）

PLD30mg/m2d1q21d

卡鉑AUC5d1q21d

紫杉醇+卡鉑（CP方案）紫杉醇175mg/m2d1q21d

卡鉑AUC5d1q21d兩方案組療程均為6個周期2021/5/948研究結(jié)果—生存率

具有靶病變組織患者中（n=290），兩組生存率相當(dāng)2021/5/949研究結(jié)果—完全反應(yīng)率

無靶病變組織患者中（n=182），兩組完全反應(yīng)率相當(dāng)2021/5/950研究結(jié)果—CA-125

在僅檢測CA-125的患者中（n=168），兩組CA-125檢測正常比例相當(dāng)2021/5/951研究結(jié)果—不良反應(yīng)2021/5/952里葆多?臨床應(yīng)用總結(jié)里葆多?聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌療效顯著里葆多?單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，療效顯著，患者更易耐受里葆多?聯(lián)合卡鉑經(jīng)臨床證實(shí)可用于晚期卵巢癌的一線治療

里葆多?是目前最優(yōu)秀的卵巢癌靶向化療藥物2021/5/953里葆多?在血液腫瘤治療中的優(yōu)勢

2021/5/954PLD不良反應(yīng)發(fā)生率極低上圖所示共194位各型惡性血液腫瘤患者共接受1242個周期的PLD治療2021/5/955PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療NHL療效更顯著AnticancerRes.2002;22(3):1845-1848Cancer.2003;98(5):993-1001MedOncol.2002;19(1):55-582021/5/956PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著Blood2001;98(suppl):165a.Cancer95(2002):2160-21682021/5/957PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著PFS=23.1個月3年生存率為67%Cancer.2002;95(10):2160-21682021/5/958里葆多?惡性血液腫瘤應(yīng)用優(yōu)勢總結(jié)里葆多?能夠替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物在淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤化療中發(fā)揮更好的療效里葆多?替代CHOP方案中的阿霉素治療惡性淋巴瘤治療效果更佳里葆多?替代VAD方案組成的DVD方案是NCCN推薦的多發(fā)性骨髓瘤的首選方案里葆多?是“不傷心、不脫發(fā)、療效更好”的阿霉素，是惡性血液腫瘤化療的新基礎(chǔ)2