6膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥課件

13:31膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥第六章主要內容第一節(jié)膽堿受體激動藥第二節(jié)膽堿酯酶抑制劑第三節(jié)膽堿酯酶復活劑13:31直接作用于受體：M受體激動藥,如毛果云香堿，N受體激動藥?？鼓憠A酯酶藥：易逆性如新斯的明、毒扁豆堿等，難逆性如有機磷酸酯類。擬膽堿藥按作用原理可分為：13:31煙堿一、M、N膽堿受體激動藥二、M膽堿受體激動藥三、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿（acetylchline，Ach）毛果蕓香堿(匹魯卡品，pilocarpine)第一節(jié)膽堿受體激動藥13:31藥理作用藥用都是人工合成主要是藥理學工具藥，臨床應用少直接激動M、N膽堿受體M樣作用

N樣作用中樞神經系統(tǒng)作用一、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿（acetylchline，Ach）13:31M樣作用縮瞳心率↓，收縮力↓消化道、支氣管、膀胱等平滑肌興奮↑消化腺分泌↑全身汗腺分泌↑擴張血管Ach

血管內皮NO血管舒張13:31N樣作用（Ach大時可激動N受體）-N2受體骨胳肌收縮

中樞作用學習記憶，覺醒-腎上腺髓質釋放腎上腺素-雙重支配臟器優(yōu)勢支配神經的作用

-心血管血壓↑、心率↑

-消化道興奮-N1受體興奮神經節(jié)興奮氨甲酰膽堿

-毒性大，臨床不常用，只是偶爾用于治療青光眼13:31問題：給犬注射M－受體阻滯劑（阿托品）后，再注射大劑量Ach，犬的血壓、心率將有何改變？13:31AChACh阿托品AChACh2μg50μg2mg50μg

5mgACh對犬血壓的影響13:31二、M膽堿受體激動藥（人工合成，對眼的選擇性）［藥理作用］毛果蕓香堿(匹魯卡品，pilocarpine)1.對眼的作用--縮瞳--降低眼內壓--調節(jié)痙攣2.腺體：分泌增加唾液腺、汗腺明顯3.平滑肌：收縮作用毛果蕓香堿13:3113:31房水是由睫狀肌上皮細胞及血管滲出產生，經瞳孔流入前房，到達前房間隙，主要經慮簾流入鞏膜靜脈竇，最后進入血循環(huán)。13:31

何謂眼調節(jié)作用？通過晶狀體聚焦，使物體成像于視網膜上，看清物體的作用。

毛果蕓香堿：(+)M-受體，收縮睫狀懸韌帶放松

晶狀體變凸(變厚）

屈光度增加

遠目標影象映在視網膜前，視遠物模糊，視近物清晰(調節(jié)痙攣)。（環(huán)狀）肌13:31臨床應用青光眼適用于開角型與閉角型縮瞳作用-虹膜炎與阿托品交替使用，防止炎癥時虹膜與晶狀體粘連注意：滴眼時應壓住內眥，否則通過鼻粘膜吸收而表現(xiàn)出全身M樣作用13:31先用藥物治療，若藥物治療眼壓不能控制或視功能、視神經損害繼續(xù)惡化者，需采取鐳射或手術治療。先用低濃度后高濃度的藥液滴眼，滴藥次數先少然后酌情增多，保證在24小時內均有藥效維持。長期應用抗青光眼藥物，若出現(xiàn)藥效降低時，可改用其他藥物或聯(lián)合用藥。應用改善血循環(huán)及神經營養(yǎng)藥物，以幫助保護或改善視功能。青光眼的治療13:31首先應測量眼壓。眼壓大于3.20kPa（24mmHg），日眼壓波動大于1.07kPa（8mmHg），雙眼壓差大于0.67kPa（5mmHg）。其次應檢查眼底。

目前普遍采用陷凹與視盤直徑的比值（C/D）表示陷凹大小。C/D大于0.6或雙眼C/D差大于0.2為異常；視盤沿變薄，常伴有視盤沿的寬窄不均和切跡，表示視盤沿視神經纖維數量減少；視盤血管改變，表現(xiàn)為視盤邊緣出血，血管架空，視盤血管鼻側移位和視網膜中央動脈搏動。此外，眼底檢查可觀察視網膜神經纖維層缺損。視野檢查對青光眼的診斷有重要價值。檢查前房角，房角開放者為開角型青光眼，反之則為閉角型青光眼。了解造成高眼壓的原因是房角關閉還是小梁濾過功能障礙。青光眼的診斷13:31煙堿為N膽堿受體激動劑的代表藥。三、N膽堿受體激動藥

煙堿（Nicotine）尼古丁，由煙草中提取13:31第二節(jié)膽堿酯酶抑制劑

又稱抗膽堿酯酶藥，通過抑制膽堿酯酶,使ACh水解減少,產生M樣作用和N樣作用。一、易逆性膽堿酯酶抑制劑二、難逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明（neostigmine）毒扁豆堿（physostigmine，依色林，eserine）有機磷酸酯類13:31一、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明（neostigmine）[藥動學]1.本品具有季胺基團，極性大，不易通過血腦屏障，無中樞作用；不易透過角膜，對眼睛無明顯作用。2.口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。為人工合成品（主要對肌肉有作用）3.新斯的明在體內部分被血漿酯酶水解，部分以原形腎排。13:31[藥理作用]

與AChE的結合，形成的復合物氨基甲?；憠A酯酶的水解速度非常慢，抑制AChE活性，使ACh破壞減少，突觸間隙中ACh積聚，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。前提是N必須是完好的，能分泌Ach（又稱間接作用的擬膽堿藥）。1．對骨骼肌興奮作用強大：

(1)抑制AChE的活性，使ACh破壞減少

(2)對骨骼肌運動終板上的N2受體有直接興奮作用

(3)促進運動神經末梢釋放ACh2．對平滑肌的作用：對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強，對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱13:31神經科常見，自身免疫性疾病。骨骼肌出現(xiàn)進行性肌無力，眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，嚴重者可致呼吸困難。血清中存在抗ACh受體的抗體，影響結合，誘導受體解體，數目減少。[臨床應用]用于非去極化型骨骼肌松弛藥和阿托品中毒：如筒箭毒堿。禁用于去極化型骨骼肌松弛藥如琥珀膽堿過量的解毒。1．重癥肌無力：治療原則：①抑制AchE②直接激動N2受體③促進運動N末梢釋放ACh2．手術后腹氣脹和尿渚留：逼尿肌松弛４．肌松藥過量中毒：３．陣發(fā)性室上性心動過速：13:31

過量可產生惡心、嘔吐、腹痛、心動過速、肌肉顫動和“膽堿能危象”等，其中M樣作用可用阿托品對抗。[不良反應]

禁用于機械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘息者。

反復大量使用新斯的明，使骨骼肌興奮過度轉入抑制，反使肌無力癥狀加?。∟2受體持續(xù)興奮）13:31毒扁豆堿（physostigmine，依色林，eserine）主要作用于眼，臨床應用比較少。系叔胺類藥物,易通過血腦屏障和通過角膜進入眼,選擇性作用差,毒性大。故主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑。毒扁豆堿對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久，但因為其可強烈收縮睫狀肌而引起頭痛。（頭痛、眼睛痛和視物模糊）水溶液不穩(wěn)定,見光易氧化成紅色,療效減弱,刺激性增大。13:31毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用：作用機理用途起效作用維持刺激性濃度性質不良反應降低眼內壓(+)虹膜括約肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%穩(wěn)定調節(jié)痙攣降低眼內壓(-)AChE間接作用青光眼5min1-2天強0.05% 不穩(wěn)定，易分解，避光保存調節(jié)痙攣13:31雙眼去除動眼神經后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認為哪只眼的瞳孔會縮小？兔13:311有機磷酸酯的分類（1）農業(yè)殺蟲劑：

●劇毒類：甲拌磷、內吸磷、對硫磷

●強毒類：敵敵畏

●低毒類：敵百蟲、馬拉硫磷、樂果（2）軍用毒劑神經毒劑：沙林(sarin)、索曼(soman)、塔朋(tabum)

二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機磷酸酯類中毒與解救13:312中毒原理有機磷酸酯類具有如下基本化學結構：PYXROROR和R’是烷基，Y一般是氧或硫，X烷氧基、烷硫基或鹵素。13:31圖有機磷中毒機理有機磷酸酯類化合物分子中P與膽堿酯酶酯解部位絲氨酸上的羥基形成共價鍵的結合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶，失去水解Ach的能力，導致Ach在體內堆積，引起一系列中毒癥狀。13:313中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚、粘膜4中毒癥狀：輕度M樣癥狀，中度M、N樣癥狀，重度中樞神經癥狀。（1）M樣癥狀：眼--瞳孔縮小。腺體--分泌增加。呼吸系統(tǒng)–

支氣管平滑肌痙攣，呼吸困難。胃腸道–

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。心血管–

心率慢、血壓降低；嚴重時心率快，血壓升高。13:31（2）N樣癥狀：激動N2肌束顫動，常先開始于眼瞼、顏面小肌肉逐漸擴展至全身；激動N1受體，使心率加快，血壓升高。（3）中樞癥狀：煩躁不安、昏迷、血壓下降。13:31

M樣、N樣和CNS癥狀虹膜括約肌、睫狀肌收縮：瞳孔縮小腺體分泌：流涎、出汗呼吸道平滑?。盒貝灐⒑粑щy胃腸道平滑?。簮盒?、嘔吐、腹瀉膀胱括約?。盒”闶Ы呐K抑制：心率慢、心動過緩血管擴張：血壓下降激動骨骼肌N2受體：肌肉震顫激動N1受體：心里快、血壓上升中樞膽堿受體先激動后抑制：煩躁不安、昏迷、血壓下降13:31中毒的解救（1）迅速清除毒物，以免毒物繼續(xù)吸收（清洗皮膚或洗胃）

應注意：敵百蟲不能用堿性溶液洗胃，否則變成敵敵畏對硫磷不能用高錳酸鉀洗胃，否則變成對氧磷（2）積極使用解毒藥

a.阿托品-對癥治療

及早、足量、反復，以出現(xiàn)輕度阿脫品化為宜（瞳孔擴大、面紅、口干，輕度不安等）。但是阿托品對N2癥狀無效。

b.膽堿酯酶復活劑-對因治療13:31第三節(jié)膽堿酯酶復活劑碘解磷定(pyraloximemethoiodide，派姆)1藥理作用●碘解磷定具有強而迅速的復活膽堿酯酶的作用，其分子中帶正電荷的季胺氮與磷?；憠A酯酶的陰離子部位以靜電引力相結合，進而其肟基與磷?；憠A酯酶的磷?；纬晒矁r鍵結合，生成復合物，后者進一步裂解成磷酰化碘解磷定，由尿排出。AchE游離、恢復活性。a季銨氮與磷?；疉ChE結合；b

肟基與磷?；疉ChE的磷?；Y合；c

磷酰化-PAM；d

AchE游離出來●

碘解磷定還能與體內游離的有機磷酸酯結合，形成無毒的磷?；饨饬锥ń浤I排泄。13:31●對神經-肌肉N2受體有明顯作用（中度），從而迅速制止肌束顫動●可改善CNS中毒癥狀，對抗M樣作用較弱，恢復較差●對中毒時體內積聚的Ach無直接作用，故應與阿托品合用●對樂果中毒無效●t1/2短，需重復用藥13:3113:3113:31體內過程

靜脈注射碘解磷定后，迅速經腎臟排泄或肝臟代謝，其t1/2小于1小時，作用時間短，需重復用藥。臨床應用

及早、足量并且反復使用主要用于中度和重毒有機磷酸酯類中毒的治療。易早期應用，若用藥不及時，中毒酶發(fā)生“老化”，則無效或效差。碘解磷定使酶復活的作用在神經肌接頭處最明顯。氯磷定：可靜脈注射或肌肉注射。13:31有機磷農藥中毒的解救有機磷農藥種類很多，根據其毒性強弱分為高毒、中毒、低毒三類。我國目前常用有機磷農藥的大鼠口服半數致死量（mg／kg）分別如下：對硫磷（1605）為3.5～15mg；內吸磷（1059）為4～10mg；甲拌磷（3911）為2.1～3.7mg；乙拌磷為4mg；硫特普為5mg；磷胺為7.5mg（以上屬高毒類）。敵敵畏為50～110mg；甲基對硫磷（甲基1065）為14～42mg；甲基內吸磷（甲基1059，4044）為80～130mg（以上屬中毒類）。敵百蟲為450～500mg；樂果為230～450mg；馬拉硫磷（4049，馬拉松）為1800mg；二溴磷為430mg；殺螟松（殺螟硫磷）為250mg（以上屬低毒類）。高毒類有機磷農藥少量接觸即可中毒，低毒類大量進入體內亦可發(fā)生危害。人體對有機磷的中毒量、致死量差異很大。由消化道進入較一般濃度的呼吸道吸入或皮膚吸收中毒癥狀重、發(fā)病急；但如吸入大量或濃度過高的有機磷農藥，可在5分鐘內發(fā)病，迅速致死。13:31診斷有機磷農藥中毒癥狀出現(xiàn)的時間和嚴重程度，與進入途徑、農藥性質、進入量和吸收量、人體的健康情況等均有密切關系。一般急性中毒多在１２小時內發(fā)病，若是吸入、口服高濃度或劇毒的有機磷農藥，可在幾分到十幾分鐘內出現(xiàn)癥狀以至死亡。皮膚接觸中毒發(fā)病時間較為緩慢，但可表現(xiàn)吸收后的嚴重癥狀。本類農藥中毒早期或輕癥可出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、流涎、多汗、視物模糊、乏力等。病情較重者除上述癥狀外，并有瞳孔縮小，肌肉震顫，流淚，支氣管分泌物增多，肺部有干、濕羅音和哮鳴音，腹痛、腹瀉，意識恍惚，行路蹣跚，心動過緩，發(fā)熱，寒戰(zhàn)等。重癥病例常有心動過速、房室傳導阻滯、心房顫動等心律異常，血壓升高或下降，發(fā)紺，呼吸困難，口、鼻冒沫甚至帶有血液（肺水腫），驚厥，昏迷，大、小便失禁或尿潴留，四肢癱瘓、反射消失等，可因呼吸麻痹或伴循環(huán)衰竭而死亡。吸入中毒患者，呼吸道及眼部癥狀出現(xiàn)較早，口服中毒常先發(fā)生胃腸道癥狀，皮膚接觸中毒則以局部出汗和鄰近肌纖維收縮為最初表現(xiàn)，敵敵畏與皮膚接觸處多出現(xiàn)紅斑樣改變，漸成水泡。13:31診斷對可疑病例，必須詳盡詢問與有機磷農藥的接觸史，對有關患者的食宿、衣著、接觸物及游玩場所等均須全面了解；細致檢查有無有機磷農藥中毒的特異體征，如瞳孔縮?。ㄖ卸驹缙诳刹怀霈F(xiàn)，晚期瞳孔散大，偶有中毒者不出現(xiàn)瞳孔縮小，或在瞳孔縮小前有一過性散大），肌束震顫，分泌物增加如多汗、流涎、流淚、肺部羅音（急性肺水腫），皮膚出現(xiàn)紅斑或水皰等。某些有機磷農藥具有特殊的蒜臭味或芳香味。根據實驗室條件，酌做以下檢查：①檢驗患者的嘔吐物或洗胃時初次抽取的胃內容物，以及呼吸道分泌物，可以證明有機磷化合物的存在。②測定尿中的有機磷分解產物，可以作為接觸毒物的指標，有些并可協(xié)助早期診斷。③血液膽堿脂酶活力測定，如膽堿酯酶活力降低至正常人的８０％以下，即有診斷意義，并可據此數值估計中毒程度的輕度及作為用藥的參考。輕癥患者血液膽堿酯酶活力降至正常人的７０％～５０％，中度者達５０％～３０％，重度者在３０％以下。在農村和搶救現(xiàn)場，采用簡便適用的溴麝香草酚藍紙片比色法，可在２０分鐘內測定膽堿酯酶活性的大致結果。13:31中毒原因有機磷農藥可因食入、吸入或經皮膚吸收而中毒。中毒原因多為：誤食被有機磷農藥污染的食物（包括瓜果、蔬菜、乳品、糧食以及被毒死的禽畜、水產品等）；誤用沾染農藥的玩具或農藥容器；不恰當地使用有機磷農藥殺滅蚊、蠅、虱、蚤、臭蟲、蟑螂及治療皮膚病和驅蟲，母親在使用農藥后未認真洗手及換衣服而給嬰兒哺乳；用包裝有機磷農藥的塑料袋做尿墊，或用噴過有機磷農藥的田頭砂土填充"土包褲"代替尿墊等；兒童亦可由于在噴過有機磷農藥的田地附近玩耍引起吸入中毒。13:31治療清除毒物，防止繼續(xù)吸收首先使患者脫離中毒現(xiàn)場，盡快除去被毒物污染的衣、被、鞋、襪，用肥皂水、堿水或２％～５％碳酸氫鈉溶液徹底清洗皮膚（敵百蟲中毒時，用清水或１％食鹽水清洗），特別要注意頭發(fā)、指甲等處附藏的毒物。眼睛如受污染，用１％碳酸氫鈉溶液或生理鹽水沖洗，以后滴入１％阿托品溶液１滴。對口服中毒者若神志尚清，立即引吐，酌情選用１％碳酸氫鈉溶液或１∶５０００高錳酸鉀溶液洗胃。在搶救現(xiàn)場中，如無以上液體，亦可暫以淡食鹽水（約０．８５％）或清水洗胃。敵百蟲中毒時，忌用碳酸氫鈉等堿性溶液洗胃，因可使之變成比它毒性大１０倍的敵敵畏。對硫磷、內吸磷、甲拌磷、馬拉硫磷、樂果、殺螟松、亞胺硫磷、倍硫磷、稻瘟凈等硫代磷酸酯類忌用高錳酸鉀溶液等氧化劑洗胃，因硫代磷酸酯被氧化后可增加毒性。洗胃后用硫酸鈉導瀉，禁用油脂性瀉劑。食入時間較久者，可作高位洗腸。應用活性碳血液灌流（ＨＰＡ）可以清除血中有機磷毒物，對搶救重度有機磷中毒有良好效果。13:31治療積極采取對癥治療保持病兒呼吸道通暢，消除口腔分泌物，必要時給氧。發(fā)生痙攣時，立即以針灸治療，或用短效的鎮(zhèn)靜劑，忌用嗎啡和其他呼吸抑制劑以及茶堿、氨茶堿、琥珀酰膽堿、利血平、新斯的明、毒扁豆堿和吩噻嗪類安定劑。呼吸衰竭者除注射呼吸興奮劑和人工呼吸外，必要時作氣管插管正壓給氧。及時處理腦水腫和肺水腫，注意保護肝、腎功能。心臟驟停時速作體外心臟按壓，并用１∶１００００腎上腺素０．１ｍl/kｇ靜脈注射，必要時可在心腔內注射阿托品。在靜滴解毒劑同時適量輸液，以補充水分和電解質的丟失，但須注意輸液的量、速度和成分。在有肺水腫和腦水腫的征兆時，輸液更應謹慎。嚴重病例并用腎上腺皮質激素。在搶救過程中還須注意營養(yǎng)、保暖、排尿、預防感染等問題，必要時適量輸入新鮮血液或用換血療法。13:31治療解毒藥物的應用①膽堿能神經抑制劑：如阿托品及山莨菪堿等，能拮抗乙酰膽堿的毒蕈堿樣作用，提高機體對乙酰膽堿的耐受性，故可解除平滑肌痙攣，減少腺體分泌，促使瞳孔散大，制止血壓升高和心律失常，對中樞神經系統(tǒng)癥狀也有顯著療效，且為呼吸中樞抑制的有力對抗劑；但對煙堿樣作用無效，也無復活膽堿酯酶的作用，故不能制止肌肉震顫、痙攣和解除麻痹等。應用阿托品搶救有機磷中毒，必須強調早期、足量、反復給藥，中、重度中毒患者均須靜脈給予。在用阿托品過程中，注意達到"阿托品化"指標，即當病者瞳孔散大、不再縮小，面色轉紅，皮膚干燥，心率增快，肺水腫好轉，意識開始恢復時，始可逐漸減少阿托品用量，并延長注射間隔時間，待主要癥狀消失，病情基本恢復時停藥。停藥后仍需繼續(xù)觀察，如有復發(fā)征象，立即恢復用藥。６５４-2的藥理作用與阿托品基本相同，毒性較小，治療量和中毒量之間距離較大，其"化量"指標亦和阿托品相同，輕度有機磷中毒單用阿托品或６５４-2即可治愈。中度和重度中毒必需配合氯磷定或解磷定治療。13:31治療解毒藥物的應用②膽堿酯酶復能劑：如解磷定（ＰＡＭ）、氯磷定（ＰＡＭ-Cl）、雙復磷（ＰＭＯ4）等能奪取已與膽堿酯酶結合的有機磷的磷?；謴湍憠A酯酶分解乙酰膽堿的能力，又可與進入體內的有機磷直接結合，故對解除煙堿樣作用和促使病人蘇醒有明顯效果，但對毒蕈堿樣癥狀療效較差。雖然它們也有一定程度的阿托品作用，但對于控制某些危重癥狀如中樞呼吸抑制、肺水腫、心率減慢等不如阿托品的作用快速。解磷定和氯磷定毒性較小，可任選一種，二者均不可與堿性藥物混合使用。其對內吸磷、對硫磷、甲拌磷、乙硫磷、蘇化２０３等急性中毒療效顯著，對敵敵畏、敵百蟲等療效較差，重癥中毒時應與阿托品同用；對馬拉硫磷、樂果療效可疑。對谷硫磷及二嗪農無效。故對后幾種有機磷農藥中毒的治療，應以阿托品為主，亦可應用雙復磷。雙復磷復活膽堿酯酶的作用強，較易透過血腦屏障，并有阿托品樣作用，故對有機磷農藥中毒所引起的煙堿樣、毒蕈堿樣及中樞神經系統(tǒng)癥狀均有效果。對敵敵畏及敵百蟲中毒，效果較解磷定好。本品可作皮下、肌內或靜脈注射，但其副作用較多，如劑量過大，尚可引起室性早搏、傳導阻滯、室顫等，偶有中毒性肝炎及癔病發(fā)作。13:31治療特效解毒藥物的劑量和用法：均應早期、足量應用，并根據病情變化適量增減，治療期間，應監(jiān)測紅細胞膽堿酯酶活性，＜３０％時，必須聯(lián)合用藥。以下劑量和用法可作參考：

（１）輕度中毒：阿托品每次1～2mg,小兒０．０２～０．０３ｍｇ/kg，口服或肌注；或用氯磷定每次１５mｇ/kｇ，肌注；或解磷定每次１０～１５mg／ｋｇ，加于５％～２５％葡萄糖溶液２０ｍl靜脈緩慢注射。必要時，阿托品或后二者之一均可