07update甲癌核心幻燈1dtc術(shù)后tsh抑制治療的優(yōu)選

DTC術(shù)后TSH抑制治療的優(yōu)選1（L-T4口服制劑）內(nèi)容21DTC患者術(shù)后TSH抑制治療的重要性2L-T4口服制劑是TSH抑制治療的首選3優(yōu)甲樂?—L-T4口服制劑的優(yōu)選當(dāng)前中國甲癌流行趨勢：

發(fā)病率和病死率呈上升趨勢31988-2009年甲癌發(fā)病率APC為5.92%5中國北京和廣州甲癌發(fā)病率變化1新近流病統(tǒng)計甲癌發(fā)病率1-3甲狀腺癌發(fā)病率（/10萬）1231我國甲癌新發(fā)病例數(shù)和死亡數(shù)占全球比例4APC：年度發(fā)病變化百分比1.楊中元.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志.2015.22(7)803-9.2.SEER2013.3..4.董芬.中國癌癥雜志.2016.26(1):47-52.5.孫嘉偉等.中國腫瘤.2013,22(9):690-3.廣州北京甲狀腺癌發(fā)病率（/10萬）甲狀腺癌發(fā)病率

（/10萬）死亡占比新發(fā)病占比SEER數(shù)據(jù)：

DTC占所有甲癌的95.7%，病理類型以PTC多見4甲狀腺癌甲癌病理類型構(gòu)成DTC病理類型構(gòu)成2.SEER2013.數(shù)據(jù)來源：美國流行病學(xué)調(diào)查及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER)2013統(tǒng)計美國18個地區(qū)2006-2010年甲狀腺癌病理類型。DTC：分化型甲狀腺癌PTC：甲狀腺乳頭狀癌FTC：甲狀腺濾泡狀癌DTC標(biāo)準(zhǔn)治療三部曲5DTC治療三部曲手術(shù)131I治療TSH抑制治療切除病灶清掃淋巴結(jié)131I清灶131I清甲抑制DTC細(xì)胞生長避免復(fù)發(fā)、降低死亡率6.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南,中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012,28(10):779-797.TSH抑制治療的定義6TSH抑制治療DTC患者術(shù)后應(yīng)用超生理劑量的外源性甲狀腺素抑制TSH水平（抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度），進(jìn)而達(dá)到抑制DTC細(xì)胞生長、避免復(fù)發(fā)、降低死亡率的目的。DTC:分化型甲狀腺癌TSH:促甲狀腺激素TSHR：促甲狀腺激素受體6.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南,中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012,28(10):779-797.TSH抑制治療的理論基礎(chǔ)：

抑制TSH水平可限制DTC細(xì)胞生長7.KimuraT,etal.RegulationofThyroidCellProliferationbyTSHandOtherFactors:ACriticalEvaluationofinVitroModels.EndocrRev.2001Oct;22(5):631-56.人體和動物實驗均表明：TSH可通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞DNA合成7動物實驗證實：TSH與IGF-1通過調(diào)節(jié)甲狀腺特異基因的表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生分化人體和動物研究動物研究TSH：促甲狀腺激素DTC:分化型甲狀腺癌IGF-1：胰島素樣生長因子1DNA：脫氧核糖核酸TSH抑制治療循證證據(jù)819961998200120022006201220151996法國回顧性研究

DTC患者術(shù)后TSH抑制治療后生存率顯著提高98.PujolP,etal.Degreeofthyrotropinsuppressionasaprognosticdeterminantindifferentiatedthyroidcancer.JClinEndocrinolMetab.1996;81(12):4318-4323.TSH>1mU/L（n=15）時間（月）無復(fù)發(fā)累積生存率（%）P=0.01TSH≤0.1mU/L（n=30）?法國研究者為探討TSH抑制程度對DTC患者預(yù)后的影響，在1970-1993年間隨訪141名甲狀腺切除術(shù)后行TSH抑制治療DTC患者。平均隨訪時間95個月。TSH抑制藥物：L-T4，平均劑量2.6μg/kg/d。TSH≤0.1mU/L組無復(fù)發(fā)累積生存率顯著高于TSH>1mU/L組TSH：促甲狀腺激素DTC:分化型甲狀腺癌L-T4:左甲狀腺素1998NTCTCSG研究

DTC患者術(shù)后TSH抑制程度越低，疾病進(jìn)展率越低10?數(shù)據(jù)來自國家甲狀腺癌治療合作研究組1987-1995年登記的DTC患者，乳頭狀癌患者617名，濾泡狀癌患者66名；中位隨訪時間4.5年。NTCTCSG：國家甲狀腺癌治療合作研究組研究TSH：促甲狀腺激素DTC:分化型甲狀腺癌

隨訪時間（天）無疾病進(jìn)展率（%）TSH值測不到(<0.1mU/L)（n=373）TSH值低于正常水平(n=183)TSH值等于正常水平(n=61)P=0.039.CooperD.S.,etal.Thyrotropinsuppressionanddiseaseprogressioninpatientswithdifferentiatedthyroidcancer:resultsfromtheNationalThyroidCancerTreatmentCooperativeRegistry.Thyroid.1998,8(9):737-44.III、IV期乳頭狀癌患者：TSH<0.1mU/L組疾病進(jìn)展率顯著低于TSH≤正常水平組2001Mazzaferri綜述

L-T4抑制治療使DTC術(shù)后復(fù)發(fā)率降幅達(dá)18%11數(shù)據(jù)來自MazzaferriEL等的綜述，1501名DTC患者初始治療后，平均隨訪16.7年。對隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，獲得不同治療隊列的DTC復(fù)發(fā)率。10.MazzaferriEL,etal.Currentapproachestoprimarytherapyforpapillaryandfollicularthyroidcancer.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.DTC術(shù)后L-T4治療隊列總復(fù)發(fā)率顯著下降18%DTC術(shù)后L-T4治療隊列轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率顯著下降10%TSH：促甲狀腺激素DTC:分化型甲狀腺癌L-T4:左甲狀腺素RAI:放射性碘10%術(shù)后未治療初始治療后年份5%術(shù)后單用L-T4術(shù)后L-T4+RAI清甲治療P<0.002P<0.02初始治療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率（%）術(shù)后L-T4+RAI清甲治療術(shù)后單用L-T4初始治療后年份18%術(shù)后未治療初始治療后總復(fù)發(fā)率（%）14%P<0.05P<0.00012002年10項研究薈萃分析

TSH抑制治療后DTC患者死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低27%Meta分析納入10項研究，共4174名DTC患者，其中2880名（69%）接受TSH抑制治療。11.McGriffNJ,etal.Effectsofthyroidhormonesuppressiontherapyonadverseclinicalesinthyroidcancer.AnnMed.2002;34:554-564.0.01.02.05.010.0Mazzaferri,1994(n=1355)Pujol,1996(n=141)Cooper,1998（n=683)Crile,1971(n=307)Young,1980(n=214)Wanebo,1981(n=124)Cady,1983(n=761)Rossi,1988(n=97)Sanders,1995(n=92)Esik,1997(n=400)所有研究結(jié)合:RR=0.73；P<0.05風(fēng)險比(RR)P0.0140.0421.0<0.001<0.09<0.001<0.001<0.0010.41<0.01臨床轉(zhuǎn)歸疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)疾病進(jìn)展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡12TSH：促甲狀腺激素DTC:分化型甲狀腺2006NTCTCSG研究

TSH抑制治療顯著提高DTC患者生存率13

1987～2001年美國和加拿大的11個研究中心參與的前瞻性登記研究，共納入DTC患者2936名，中位隨訪時間3年（0-14年）。12.JonklaasJ,etal.esofpatientswithdifferentiatedthyroidcarcinomafollowinginitialtherapy.THYROID.2006;16(12):1229-1242.NTCTCSG：國家甲狀腺癌治療合作研究組研究TSH：促甲狀腺激素DTC:分化型甲狀腺

隨訪時間（年）生存率（%）TSH抑制治療隊列（n=1548）其他隊列（n=1388）P<0.00012012美國回顧性隊列研究

晚期DTC患者術(shù)后加強(qiáng)TSH抑制，生存率顯著提高14遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者:TSH≤0.1mU/L者生存率顯著高于TSH>0.1mU/L者TSH≤0.1mU/L(n=126)TSH>0.1mU/L(n=31)時間（年）DTC生存率P＜0.0011985～2010年美國157名遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者的回顧性隊列研究，分析TSH抑制程度對患者生存率的影響。結(jié)果顯示，TSH≤0.1mU/L組患者生存率（n=126，中位生存時間15.8年）顯著高于TSH＞0.1mU/L組（n=31；中位生存時間7.1年；P＜0.001）。13.DiesslS,etal.ImpactofmoderatevsstringentTSHsuppressiononsurvivalinadvanceddifferentiatedthyroidcarcinoma.ClinEndocrinol(Oxf).2012Apr;76(4):586-92.2015NTCTCSG研究再證實：

長期合理控制TSH水平可顯著提高低危DTC患者生存率1514.CarhillAA,etal.Long-TermesFollowingTherapyinDifferentiatedThyroidCarcinoma:NTCTCSRegistryAnalysis1987–2012.JClinEndocrinolMetab.2015Jul14:JC20151346.NTCTCSG研究(2015):1987-2012年北美11個研究中心4,941名DTC患者參與，中位隨訪時間6年(0-25)。根據(jù)TSH評分等級將DTC患者分為：積極TSH抑制組(1.0-1.99)：即TSH值<正常參考值下限且檢測不到適度TSH抑制組(2.0-2.99)：即TSH值低于正常參考值下限但可測到或在正常范圍內(nèi)TSH未抑制組(3.0-4)：即TSH值≥正常參考值1005000510152025Ⅰ期DTC患者總體生存率(%)年P(guān)=0.002(TSH抑制vs.未抑制)NTCTCSG：國家甲狀腺癌治療合作研究組研究DTC：分化型甲狀腺癌1005000510152025Ⅱ期DTC患者總體生存率(%)年積極TSH抑制組適度TSH抑制組TSH未抑制組P<0.001(TSH抑制vs.未抑制)低危DTC患者中不同TSH水平亞組的生存率2015NTCTCSG研究再證實：

長期合理控制TSH水平可顯著提高高危DTC患者生存率16高危DTC患者中不同TSH水平亞組的生存率14.CarhillAA,etal.Long-TermesFollowingTherapyinDifferentiatedThyroidCarcinoma:NTCTCSRegistryAnalysis1987–2012.JClinEndocrinolMetab.2015Jul14:JC20151346.NTCTCSG研究(2015):1987-2012年北美的11個研究中心4,941名DTC患者參與，中位隨訪時間6年(0-25)。根據(jù)TSH評分等級將DTC患者分為：積極TSH抑制組(1.0-1.99)：即TSH值<正常參考值下限且檢測不到適度TSH抑制組(2.0-2.99)：即TSH值低于正常參考值下限但可測到或在正常范圍內(nèi)TSH未抑制組(3.0-4)：即TSH值≥正常參考值NTCTCSG：國家甲狀腺癌治療合作研究組研究DTC：分化型甲狀腺癌1006020005101520Ⅲ期DTC患者總體生存率(%)年P(guān)<0.001(TSH抑制vs.未抑制)100602000510152025年P(guān)=0.003(TSH抑制vs.未抑制)Ⅳ期DTC患者總體生存率(%)100602000510152025年P(guān)<0.0003(TSH抑制vs.未抑制)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者總體生存率(%)積極TSH抑制組適度TSH抑制組TSH未抑制組國內(nèi)外指南均推薦：DTC術(shù)后應(yīng)及時進(jìn)行TSH抑制治療甲癌指南推薦中國2012DTC患者術(shù)后應(yīng)及時給予TSH抑制治療6ATA2015DTC初始治療為手術(shù)+RAI+TSH抑制治療（使用L-T4）15NCCN2015根據(jù)DTC患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險進(jìn)行個體化TSH抑制治療16ESMO2012DTC術(shù)后應(yīng)立即給予甲狀腺激素治療，抑制腫瘤細(xì)胞生長17ETA2006DTC術(shù)后TSH抑制治療用于糾正甲減和抑制腫瘤細(xì)胞生長

18ATA：美國甲狀腺學(xué)會；NCCN：美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；ESMO：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會；ETA：歐洲甲狀腺學(xué)會DTC:分化型甲狀腺癌TSH：促甲狀腺激素L-T4：左甲狀腺素176.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南,中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012,28(10):779-797.

15.ATAGuidelinesTaskforceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2015.

16.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Version1.2015.

17.PaciniF,CastagnaMG,BrilliL,etal.ESMOThyroidcarcierguidelines.AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii110-9.

18.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.ETAthyroidcancerguidelines.EurJEndocrinol.2006Jun;154(6):787-803.內(nèi)容181DTC患者術(shù)后TSH抑制治療的重要性2L-T4口服制劑是TSH抑制治療的首選3優(yōu)甲樂?—L-T4口服制劑的優(yōu)選甲狀腺激素制劑發(fā)展史1919.MurrayGR.NoteontheTreatmentofMyxoedemabyHypodermicInjectionsofanExtractoftheThyroidGlandofaSheep.BrMedJ.1891Oct10;2(1606):796-7.

20.Dataonfile.L-T3：左旋三碘甲狀腺原氨酸L-T4：左甲狀腺素1891年1894年1956年1958年1972年羊甲狀腺提取物治療干甲片問世GeorgeMurray英國

人工合成L-T3人工合成L-T4優(yōu)甲樂?上市2006ETA甲癌指南明確指出：

DTC術(shù)后TSH抑制治療應(yīng)選L-T4制劑20DTC術(shù)后TSH抑制治療藥物應(yīng)選用L-T4，T3制劑不適合用于甲狀腺癌患者長期治療18.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.ETAthyroidcancerguidelines.EurJEndocrinol.2006Jun;154(6):787-803.2006甲癌指南ETA：歐洲甲狀腺學(xué)會DTC:分化型甲狀腺癌TSH：促甲狀腺激素L-T4：左甲狀腺素2015ATA指南明確指出：

DTC患者術(shù)后應(yīng)服用L-T4進(jìn)行TSH抑制治療2115.ATAGuidelinesTaskforceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2015.DTC術(shù)后應(yīng)使用L-T4進(jìn)行TSH抑制治療2015甲癌指南ATA：美國甲狀腺學(xué)會DTC:分化型甲狀腺癌TSH：促甲狀腺激素L-T4：左甲狀腺素2012中國甲癌指南明確推薦：

DTC術(shù)后TSH抑制治療首選L-T4口服制劑222012甲癌指南6.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南,中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012,28(10):779-797.DTC:分化型甲狀腺癌TSH：促甲狀腺激素L-T4：左甲狀腺素L-T4口服制劑全面優(yōu)于干甲狀腺片23特點L-T4干甲狀腺片制作工藝化學(xué)合成，標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一牛羊豬等動物甲狀腺組織提取有效成分左甲狀腺素鈉T3、T4有效成分含量精確、穩(wěn)定不精確、不穩(wěn)定血藥濃度平穩(wěn)、易控制不平穩(wěn)，波動大，不易控制6.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南,中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012,28(10):779-797.

18.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.ETAthyroidcancerguidelines.EurJEndocrinol.2006Jun