第九章淋巴細(xì)胞詳解演示文稿

第九章淋巴細(xì)胞詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)優(yōu)選第九章淋巴細(xì)胞當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)

BCR是表達(dá)于B細(xì)胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membraneimmunoglobulin,mIg）。B細(xì)胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應(yīng)答。

編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細(xì)胞的分化過程中，只有經(jīng)過基因重排，才能形成有功能的BCR。（一）BCR的基因結(jié)構(gòu)、重排及其多樣性當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)44

30

22q11.215

40

2p11129625

40

14q32.3HBCRCJDV染色體定位肽鏈

人BCR染色體定位和功能性基因片段編碼可變區(qū)編碼恒定區(qū)當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)

VH（variable）:

人VH基因片段為40個，根據(jù)同源性分為7個家族，編碼H鏈的信號序列和V區(qū)1-98aa，包括CDR1和CDR2

D（diversity）：

人D基因片段為25個，編碼V區(qū)中大部分CDR3

JH（joining）：

人JH基因片段為6個，編碼CDR3其余部分和第4個骨架，15-17aa重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJCBCR的基因結(jié)構(gòu)（一）重鏈V區(qū)基因當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)CH：人CH基因片段含多個外顯子，在大多數(shù)情況下C區(qū)中每個結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)是由單獨(dú)外顯子編碼。重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJC（二）重鏈C區(qū)基因當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)

V：人V基因片段為40個，根據(jù)同源性可分7個家族，編碼1-95aa，包括CDR1、CDR2和部分CDR3

J：人J基因片段為5個，編碼96-108aa,包括部分CDR3和第4

個骨架區(qū)

C：人C基因片段為1個，編碼109-214aa輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（三）輕鏈的結(jié)構(gòu)當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)

人Vλ約有30個，根據(jù)同源性可分10個家族；Jλ和Cλ各4個，并成對排列輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（四）λ輕鏈的結(jié)構(gòu)當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)（一）重組信號序列(recombinationsignalsequence,RSS)

重排過程主要由一組重組酶來識別V、（D）、J基因片段兩側(cè)的重組信號序列，通過切斷、修復(fù)DNA而實現(xiàn)的

RSS

結(jié)構(gòu)：回文結(jié)構(gòu)七聚體富含A/T的九聚體分布：V片段3、J片段

5和D片段的兩側(cè)

RSS與重鏈VDJ基因重排：D+JDJV+DJVDJRSS與輕鏈VJ基因重排：V+JVJBCR的基因重排當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)（二）V(D)J重組酶(recombinase)

RAG-1/RAG-2復(fù)合物（重組激活酶復(fù)合物）

性質(zhì)：內(nèi)切酶

表達(dá)：T/B淋巴細(xì)胞發(fā)育早期階段

作用：識別RSS，切斷七聚體一側(cè)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）

表達(dá)：B細(xì)胞前體

作用：通過非模板的方式將數(shù)個核苷酸加到DNA斷端

其它：內(nèi)切酶、DNA外切酶、DNA合成酶等（三）BCR重排順序

H當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)重鏈可變區(qū)基因重排示意圖當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)

BCR胚系基因重排發(fā)生具有明顯的程序化形式，首先是重鏈進(jìn)行基因重排，隨后才是輕鏈重排。

經(jīng)過胚系基因的重排，B細(xì)胞的DNA序列與其他體細(xì)胞有很大不同，這是存在于B細(xì)胞和T細(xì)胞中非常獨(dú)特的現(xiàn)象。當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)（四）等位排斥和同型排斥

等位排斥(allelicexclusion)：

在B細(xì)胞中的一對同源染色體上，只有一條染色體上的H或L

基因可得到有效表達(dá)。抑制另一條染色體H基因重排

14號染色體有效

H基因重排啟動2號染色體鏈基因重排失敗另一條染色體H基因重排

同型排斥(isotypeexclusion)：

Ig和兩型中擇一表達(dá)；先表達(dá)鏈基因，如鏈基因重排失敗，才開始鏈基因表達(dá)。

小鼠：=95:5，人：=65:35當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制

胚系中眾多V、D、J基因片段（組合多樣性，combinatorialdiversity）人重鏈：VH(40)D(25)JH(6)=6000

人輕鏈：V(40)J(5)=200

人輕鏈：V(30)J(4)=120

輕、重鏈不同配對

6103

2.0102+6103

1.2102=1.92106

V（D）J連接的多樣性（junctionaldiversity）

體細(xì)胞高頻突變（somatichypermutation）當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)（二）B細(xì)胞的發(fā)育和分化當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)B細(xì)胞的發(fā)育階段當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成

克隆清除：

未成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的mIgM與骨髓中的自身抗原結(jié)合，會導(dǎo)致該細(xì)胞的凋亡。

受體編輯：

mIgM對自身抗原的識別導(dǎo)致RAG基因重新活化，發(fā)生輕鏈VJ的再次重排，合成新的輕鏈。

失能：

mIgM與自身抗原的結(jié)合引起mIgM表達(dá)下調(diào)，進(jìn)入外周淋巴器官后對抗原刺激不應(yīng)答。當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)B淋巴細(xì)胞的表面分子及其作用當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)B細(xì)胞的膜表面分子

B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物

B細(xì)胞共受體協(xié)同刺激分子

其他表面分子當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)一.B細(xì)胞抗原受體(BCR)復(fù)合物

mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)BCR復(fù)合體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)二、B細(xì)胞共受體（coreceptor）

CD19/CD21/CD81

多分子活化共受體，增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。

CD19：胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號；

CD21(CR2)：可結(jié)合補(bǔ)體C3d；

CD81：連接CD19和CD21，穩(wěn)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)。當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)B細(xì)胞雙重抗原識別模式圖當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)三、協(xié)同刺激分子（co-stimulatorymolecules）

CD40：組成性表達(dá)，與活化T細(xì)胞CD40L結(jié)合，傳遞B細(xì)胞活化第二信號；

CD80/CD86：活化B細(xì)胞表達(dá)，與T細(xì)胞上CD28和CTLA-4結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第二信號；

其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)ICAM-1LFA-1當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)協(xié)同刺激分子

B淋巴細(xì)胞重要的表面分子示意圖當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)四、其他表面分子

CD20：調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖與分化，B細(xì)胞特異性標(biāo)志

CD22：胞漿含ITIM基序，負(fù)調(diào)節(jié)CD19/CD20/CD81CD32：負(fù)反饋調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化及抗體的分泌當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)一、B-1細(xì)胞

表面標(biāo)記：CD5＋

分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層

功能：參與固有免疫第三節(jié)B細(xì)胞的亞群當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)免疫應(yīng)答特點(diǎn)：

多反應(yīng)性（polyreactivity）—指B細(xì)胞抗原受體或其所產(chǎn)生的抗體，以相對較低的親和力與多種不同抗原表位結(jié)合的現(xiàn)象。產(chǎn)生IgM為主的低親和力抗體自發(fā)分泌針對微生物脂多糖的天然抗體無免疫記憶當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)二、B-2細(xì)胞

產(chǎn)生各類（亞類）特異性Ig

作為抗原提呈細(xì)胞對抗原進(jìn)行加工處理及呈遞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)B-1細(xì)胞與B-2細(xì)胞的異同B-1細(xì)胞B-2細(xì)胞表面標(biāo)記CD5，mIgMCD19，mIgM和mIgD抗原識別譜多糖抗原蛋白質(zhì)抗原作用特點(diǎn)快，IgM為主，不發(fā)生類別轉(zhuǎn)換沒有免疫記憶慢，IgG為主，有類別轉(zhuǎn)換有免疫記憶分布體腔和腸壁固有層淋巴結(jié)、脾臟參與應(yīng)答非特異性免疫應(yīng)答特異性免疫應(yīng)答當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)第四節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫二、加工處理及提呈抗原三、分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期五\22點(diǎn)一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫當(dāng)前第3