慢性乙肝治療中的問題和展望課件

慢性乙肝治療中的問題和展望慢性乙肝治療中的問題和展望慢性乙肝治療中的問題和展望慢性病毒性肝炎治療——

現(xiàn)狀與展望乙型肝炎研究的大事記1965Blumberg等發(fā)現(xiàn)“澳大利亞”抗原1970Dane等發(fā)現(xiàn)HBV的病毒顆粒1973Kaplan發(fā)現(xiàn)HBV病毒顆粒中含DNA聚合酶1974Summers用限制性內(nèi)切酶技術闡明分子結構1975制備血源性乙肝疫苗、HBIG1976干擾素用于治療慢性乙型肝炎1977Rizzetto小組肝細胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗原1978發(fā)展了嗜肝病毒科1982Summers闡明了HBV的復制過程1986重組乙肝疫苗問世1993開始拉米夫定臨床試驗1999拉米夫定上市2002PEG-干擾素用于慢性乙肝的治療創(chuàng)客教育在語文課程教學中的應用，不僅有助于學生創(chuàng)新意識的培養(yǎng)，還有利于強化學生的信息意識，使學生的學習觀念能夠隨著時代的發(fā)展而不斷革新和進步，這對于信息化教學的切實落實也發(fā)揮著重要的作用。對于語文課程教學而言，語文課程既是學生學習其他學科知識的根本，又與學生的日常生活有著緊密關聯(lián)，教師有必要在創(chuàng)客教育環(huán)境下注重語文課程的可持續(xù)發(fā)展，充分發(fā)揮創(chuàng)客教育的教育優(yōu)勢和價值，使其學科帶動作用得以有效凸顯，這對于科學發(fā)展語文課程有著重要的實踐意義。一、在語文課程教育教學中切實貫徹創(chuàng)客理念和精神隨著創(chuàng)客教育在語文學科中的廣泛應用，其教育教學優(yōu)勢及價值日益凸顯，為了確保能夠在創(chuàng)客教育環(huán)境下更好地開展語文課程發(fā)展性教育，教師需要對創(chuàng)客教育的本質內(nèi)容進行很好的掌握，對創(chuàng)客的真正意義進行全面理解，由此打破創(chuàng)客教育發(fā)展所造成的局限性，并且能夠結合學生的實際情況進行科學的應用，由此可見，創(chuàng)客理念和精神在此發(fā)揮了非常重要的價值意義。工程化主題是創(chuàng)客興趣的主要集中點，它包括引導學習者熟練使用相關工具，并且以此為前提對其進行創(chuàng)造性使用，這既有助于學生對理論知識進行鞏固，又能夠使學生在實踐動手操作中對其知識內(nèi)容進行探究?？梢哉f，在語文課程中適時地滲透創(chuàng)客教育能夠有效推動語文課程的現(xiàn)代化發(fā)展，從而進一步提高創(chuàng)客教育的成效。除了創(chuàng)新是創(chuàng)客教育理念所包含的主要內(nèi)容之外，合作、實踐以及共享也是其理念中所蘊含的內(nèi)容，所以該教育理念既具有一定的先進性，又與新課程改革發(fā)展要求相符。因此，為了確保創(chuàng)客教育理念得以更好的彰顯，教師需要在傳統(tǒng)教育基礎上發(fā)揮出創(chuàng)客教育的特色和亮點，使用創(chuàng)客教育理念發(fā)展現(xiàn)代化語文課程，由此推動語文課程的可持續(xù)發(fā)展。二、基于創(chuàng)客教育提高語文教師隊伍的能力創(chuàng)客教育的實施大多集中在電子信息、數(shù)學以及工程方面，對于當代教育教學而言，并不能僅僅以某一學科來束縛創(chuàng)客式學習模式，而應以實際情況為導向注重跨學科研究，尤其是與各學科發(fā)展有著緊密關聯(lián)的語文學科。因此，有必要基于創(chuàng)客教育提高語文教師隊伍的能力。一方面，需要注重教師對語文課堂教學中所蘊含創(chuàng)客因素進行挖掘能力的提高。學生作為教育教學活動的主要對象，他們的主要創(chuàng)造力培養(yǎng)和發(fā)展場所就是課堂，教師需要通過課堂完成相關的教育教學任務，所以，語文教師需要在教學過程中注重課堂教學氛圍的構建，促進學生學習積極性的提高，使學生愿意主動投入到教育教學活動中，從而確保學生的創(chuàng)造力能夠在充滿活力的教學中得到有效培養(yǎng)。為了能夠實現(xiàn)提高語文教師教學創(chuàng)新能力的目的，可以注重對語文教師加強教學方法指導，使教師的教學藝術得到培養(yǎng)的同時，也能夠促進教師創(chuàng)新能力的提高。在指導和培訓教師教學方法的過程中，教師能夠對創(chuàng)新教學所蘊含的靈活性和多樣性有正確的認識，從而深入挖掘自身的教學潛能。另外，教師的教學自信也能夠通過這種積極的培訓和指導得到提升，增強語文教師的實際教學效能感，從而從根本上提升教師的創(chuàng)新教學行為水平。另一方面，應結合實際教學需求注重語文教師創(chuàng)客技術應用能力的提升。受時代發(fā)展進步的影響，傳統(tǒng)教育教學模式已難以滿足當代學生的學習發(fā)展需求，而創(chuàng)客教育環(huán)境雖然能夠有效推動語文課程發(fā)展改革，但其關鍵取決于教師對創(chuàng)客教育的運用，可以說，語文教師應用創(chuàng)客教育信息技術的能力直接決定了教育教學模式的改革成效。因此，為了能夠切實提升語文教師的創(chuàng)客教育能力，需要注重信息技術人才教師的培養(yǎng)和打造，從而為全面發(fā)展現(xiàn)代教育信息化提供保障，同時也有助于充分發(fā)揮創(chuàng)客信息技術的教學服務價值。由此可見，基于創(chuàng)客教育提高語文教師隊伍的能力，既能夠滿足語文教師專業(yè)發(fā)展所提出的要求，又能夠促進語文課程改革實效性的提高，積極推動語文學科進行信息化發(fā)展。隨著新課程改革的不斷深入，語文教師既需要在實際教學過程中仔細留意學生的學習需求，又需要結合創(chuàng)客教育環(huán)境注重自身專業(yè)素質的提升，對其教育教學模式進行不斷創(chuàng)新和發(fā)展，使學生的創(chuàng)新思維能夠得到更好的培養(yǎng)和發(fā)展，這既有助于語文教學成效的提升，又能夠推動語文學科的現(xiàn)代化發(fā)展。因此，語文教師需要在實踐創(chuàng)客教育的過程中不斷總結、改進和完善，發(fā)現(xiàn)并挖掘所存在的問題，針對性提高創(chuàng)客教育在實際語文教學中的有效性，從而構建有助于學生學習發(fā)展的和諧、積極課堂。挫折是一種很普遍的社會心理現(xiàn)象，是人的心理需求不能滿足和行為目標難以實現(xiàn)時而產(chǎn)生的痛苦沮喪、郁悶甚至絕望的一種體驗。凡是我們在生活中遇到的困難、煩惱，都可以理解為遭受了挫折，所以說挫折是生活中必不可少的人生感悟。于是，我整理了近年來幾十名學生的案例，對初一的孩子產(chǎn)生挫折心理的成因進行了詳細分析，并及時對他們進行疏導，取得了一定的效果。1產(chǎn)生挫折心理的原因分析1.1家庭環(huán)境因素。隨著社會的不斷發(fā)展，農(nóng)村大多數(shù)中年人拋家棄子到喧囂的大城市打工，為了多掙錢，讓孩子以后過上更好的生活。有的一年回家看一次孩子，有的三年五載也難得回一趟家。孩子也因此背上了“留守兒童”的稱號。另一種孩子是家庭出現(xiàn)了變故，父母離婚或者有一方死亡，這種孩子叫做“單親孩子”。不管是留守兒童還是單親孩子，小學的時候他們還不太懂周圍的人對他們的看法，只要吃飽穿暖了，對自己的心理成長是不太關注的。1.2家長對孩子期望值太高。沒有任何家長會覺得自己的孩子是個傻瓜，所以父母總是把全身心的精力都放在孩子身上，尤其是現(xiàn)在的家庭大多只有一兩個孩子。孩子還不到6歲便開始上小學，六年級畢業(yè)的時候表現(xiàn)得特別厭學，考入我們學校的時候成績屬于中下等。和這個孩子類似情況的家庭太多了，父母總認為自己的孩子是最棒的，當孩子出現(xiàn)了任何一點他們沒有預料到的情況，便如臨大敵。比如孩子早戀、逃學、上網(wǎng)成癮等現(xiàn)象一旦出現(xiàn)，有的父母就像天塌了一樣的緊張。其實，父母的一舉一動一言一行都潛意識里影響著孩子的成長，一旦孩子感受到了父母的失望，他們內(nèi)心更加悲觀沮喪，父母緊張，他們更緊張。所以，作為家長，應該正確定位孩子的能力，幫孩子找到學習的方向，順其自然，這樣才能讓孩子身心健康的條件下快樂成長。學校的教育環(huán)境也是導致不少孩子產(chǎn)生挫折的地方。自從孩子們上了初中，他們在學校呆的時間遠遠比在家里的長，所以，學校是他們張揚個性的平臺，也是可能導致孩子產(chǎn)生受挫心理的地方。1每次考試的排名通報對孩子來說都是一次次的心理沖擊。盡管教育主管部門一再強調(diào)不能把學生的成績進行公布排位，但是，學?？己撕⒆拥暮艽蟮囊蛩剡€是孩子們的成績。所以，成績的好壞直接影響到孩子在學校的地位和待遇。學習好的孩子在班里備受同學的青睞、老師的關注。成績不好的孩子毫不疑問就像棄兒一樣躲在角落里自我反省。每一次考試前夕，那些躲在角落里的孩子總是充滿緊張和恐懼，他們不知道自己在這次考試中的排位是否上升，是否可以改變自己的地位，是否可以讓自己有點自信......然而，進入中學之后，競爭明顯比小學要大得多，一次次的考試失敗，一次次心理沖擊，他們當中很多人很快就產(chǎn)生了挫敗感而對學習失去信心。2復雜的同學、老師的交往也容易導致孩子產(chǎn)生挫敗感。初一剛進入學校，大家來自于不同的地方，彼此不熟悉。但是，大家都必須要面對在宿舍、食堂、教室里的各種各樣的人際關系。有的孩子本來在家里就不善談，性格內(nèi)向，很容易讓別人遺忘，最容易造成人際關系緊張的現(xiàn)象。加上在課堂上的這種孩子往往表現(xiàn)不自信，回答老師提問的時候也不夠勇敢，老師不予好評，心理就更自卑，更容易產(chǎn)生挫敗感。所以，面對這樣的情況，就應該多給他們一些交流相處的機會，比如開展各種主題班會、春游等室外活動，讓孩子們多交流、多相處，互相影響，盡快讓孩子們適應初中生活。2承受挫折對策研究2.1接受事實，正確面對。不管是老師還是家長，當面臨孩子的打擊的時候，我們一定要冷靜對待，正確面對。比如，孩子考試沒考好，回到家里本來就希望得到你的諒解和安慰，但是，家長一頓劈頭蓋腦的責罰，對孩子本來就受傷的心理產(chǎn)生了雙重傷害。就孩子考試不理想而言，我們應該不站在孩子的角度，考慮考慮孩子的感受。在孩子做出很大努力取得一定成績時，要及時肯定，讓孩子看到自己的能力，從而更有信心地去面對新的困難。2.2在情景設置中讓孩子挑戰(zhàn)挫折。2.2.1適度和適量的挑戰(zhàn)環(huán)境。為孩子設置的情境必須有一定的難度，能引起孩子的挫折感，但又不能太難，“跳一跳就能摘到桃子”是最好的。同時，孩子一次面臨的難題也不能太多。適度和適量的挫折能使孩子自我調(diào)節(jié)心態(tài)，正確地選擇外部行為，克服困難，追求下一個目標。對陷入嚴懲挫折情境中的孩子要及時進行疏導。如幫助孩子分析遭受挫折的主、客觀原因，找出失敗的癥結所在，在必要時可幫助孩子一步步地實現(xiàn)目標，讓他體會到只有戰(zhàn)勝了困難才能前進一步，而進步、達標的全過程就是不斷困難的過程。2.2.2要多為孩子創(chuàng)設與同伴交往的機會。與同伴交往可以使孩子發(fā)現(xiàn)與自己不同的觀點，從而更好地認識他人和自己。在群體交往中，孩子往往會產(chǎn)生一些受挫感，如觀點不一致，屈從于被領導的地位等，這樣他必然要在不斷的磨練中學會如何友好相處，如何合作，從而更好地在同伴中保持自己的地位。而這種磨練有助于提高幼兒的耐挫力。另一方面，同伴之間的相互交流和指導，也能夠幫助孩子盡快成長。作為成年人，我們要鼓勵學生加強修養(yǎng)，勇于實踐。為了提高挫折承受力，就應該主動地、自覺地將自己置身于充滿矛盾的、復雜的社會環(huán)境中去磨練，向生活學習，而不是逃避社會，在失敗和挫折中尋找教訓，增強對挫折的耐受力。同時，必須提高自身的思想修養(yǎng)，培養(yǎng)慎獨精神，養(yǎng)成冷靜思考的習慣，經(jīng)常自我分析，自我反省，自我激勵。從心理發(fā)展的角度看，積極主動的適應，勇敢頑強的拼搏，反復不懈的磨練，會使心理更趨成熟，增強承受挫折、化解沖突的能力，促進心理朝著健康、向上的方向發(fā)展。HBVandHCVCharacteristicsHBVDoublestrandedDNAvirusHepadnaviridase4openreadingframesHighviremiaHighinfectivityIntegratesintohost

genomeNocytotoxicityHCVSinglestrandedRNAvirusFlavivirus1openreadingframeLowviremiaLowinfectivityNointegrationintohost

genomeCytotoxicity(?)乙型肝炎的流行病學現(xiàn)狀在亞洲、非洲、中東和太平洋島嶼，HBV的慢性攜帶率可達10%~20%，HBV感染大多數(shù)在嬰、幼兒期獲得在歐洲HBV的慢性攜帶率為2%~5%，圍生期獲得的HBV僅占1/5全球約有3億以上HBV慢性攜帶者,其中,中國約有1.2億慢性HBV攜帶者不同人群HBV血清標志物的流行率（％）

人群 HBsAg 所有標志物出生于流行區(qū)者 13 70～85 男性同性戀（MSM） 6 35～85 注射毒品（IDU） 7 60～80透析病人 3～10 20～80HIV感染者 8～11 89～90孕婦 0.4～1.5 家庭內(nèi)/性接觸 3~6 30~60HBV感染的途徑與血清學類型1型：圍產(chǎn)期感染，在亞洲和大洋洲，50%HBV感染者屬此類型－免疫耐受期長，血清轉換晚2型：兒童期獲得性感染（接觸傳播）,主要見于南部非洲、阿拉斯加及地中海地區(qū)－HBeAg血清轉換發(fā)生于青春期前后3型：成人期獲得性HBV感染（性傳播）主要見于發(fā)達國家WorldprevalenceofHBVcarriersHBsAgcarriersprevalence <1%

1-10%

>10%

poorlydocumentedAnnualincidenceofprimaryHCCCases/100,000population 1-3

3-10

10-150

poorlydocumentedGeographicDistributionofHBVCarriersandIncidenceofHepatocellularCarcinoma(HCC)HBV感染的自然史－血清學變化在亞洲和大洋洲，HBeAg的清除率為每年8%~12%亞洲兒童HBeAg的清除率較低（ALT多正常）在Alaska，HBV攜帶者5年的HBeAg清除率為45%，10年的清除率為80%在意大利和中國臺灣，ALT升高兒童的3年的HBeAg清除率為50％，5年為70%HBsAg的清除率為每年0.5%HBV感染的自然史－臨床轉歸就診的HBsAg攜帶者肝硬化的發(fā)生率為每年2%～3%發(fā)生肝硬化的危險因素：HBeAg+,年齡,

ALT肝硬化患者發(fā)生失代償?shù)奈ｋU因素為：HBeAg+，對干擾素無應答代償性肝硬化患者的5年生存率為84%，10年為68%代償性肝硬化患者中，HBeAg陰性者的5年生存率（97%）高于HBeAg陽性者（72%）失代償性肝硬化患者的5年生存率僅為14%自發(fā)的或治療后HBeAg轉陰者均失代償,存活率慢性乙型肝炎治療的目的改善長期臨床預后阻止肝臟損害的進展發(fā)展到肝硬化預防乙型肝炎病毒(HBV)相關的肝細胞癌發(fā)生延長生存期減輕肝臟炎癥壞死病變阻止病毒復制認識誤區(qū)●見“陽”色變，轉“陰”欲望強●只求降酶●濫用藥●“慢乙肝無特效藥”●只治療、不復查、不隨訪●跟著“廣告”走抗病毒治療的療效評估標準生化學應答(BR):ALT降至正常范圍病毒學應答(VR):HBV-DNA下降到非擴增法無法檢測水平(105COPIES/ml),治療前HBeAg(+)病人HBeAg轉(-)組織學應答(HR):與治療前肝活檢比較,肝組織學活動指數(shù)下降2個點以上完全應答(CR):滿足生化和病毒應答標準治療評價時間治療中(on-therapy):治療期間維持(maintained):保持在整個療程治療結束(endoftreatment):療程結束治療結束后(Off-therapy):治療中斷以后持久應答(SR-6):治療中斷后6個月持久應答(SR-12):治療中斷后12個月應答類別HBVDNA的檢測何種方法最合適尚不能肯定>105/mL作為診斷標準是人為的界限HBVDNA定量檢測尚未標準化HBVDNA在病程中可有波動導致肝病進展的HBVDNA域值尚不得而知低水平HBVDNA的意義不明最低檢測水平為105~106的方法(非擴增法)即可滿足需要幾種HBVDNA定量檢測方法的比較

敏感性（檢測限）方法 pg/mL copies/mLBranchedDNA 2.1 7×105 (Bayer)Liquidhybridization 1.6 4.5×105

(Abbot)Hybridcapture 0.5 1.4×105

(Digene)Amplicor-Monitor 0.001 4×102

(Roche)MolecularBeacon － <501pgHBVDNA=283000copies(~3×105

基因組當量）治療原則抗病毒藥物應用免疫調(diào)節(jié)劑抗病毒藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑改善肝功能及抗肝纖維化藥物抗病毒藥物干擾素核苷類似物中藥重組干擾素復合干擾素長效干擾素拉米夫定（Lamivudine)阿德福韋(Adefovir)恩替卡韋(Entecavir)苦參素苦參堿氧化苦參堿葉下珠等抗乙肝病毒新的靶位和治療方法小分子抑制劑小分子干擾RNA免疫調(diào)節(jié)劑DNA多聚酶抑制劑病毒包裝抑制劑LAM,ADV,ETV,LY582563,MIV-210AT-61,AT-130,Bay38-7690核酶,反義核酸,干擾肽,治療性疫苗IL-12,IL-18-胸腺素樹突狀細胞拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效國內(nèi)304例3年療效結果：HBeAg轉陰率（轉換率）第1年18%（14%）第2年36%（22%）第3年42%（34%）ALT復常率68%（3年隨訪）YMDD變異發(fā)生率71%拉米夫定（賀普?。?/p>

一種低毒性，高效，選擇性的HBV復制的抑制劑核苷類似物2’3’-二脫氧3’-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體與核苷相互作用的人體蛋白質只對右旋鏡像體構型有高度選擇性拉米夫定：臨床藥理可被迅速良好吸收(Tmax約1小時,Cmax1.1-1.5mg/ml)。

生物利用度(F)=80~85%血清排泌半衰期(t1/2)=5-7小時，在細胞內(nèi)轉換 成有活性的三磷酸鹽(t1/2=17-19小時)口服100mg，每日一次，可使賀普丁血藥濃度保持在使乙肝病毒復制減少50%的水平(IC50)拉米夫定：臨床藥理經(jīng)腎臟以原形排出經(jīng)肝臟代謝極少，肝功能受損對拉米夫定的藥代動力學無顯著影響，對于肝功能下降的病人，無需減少劑量臨床上無明顯的藥物間相互作用食物對其臨床藥理特點(生物利用度)沒有影響中度至重度腎功能不全需減少用藥量

部分雙鏈的DNA胞漿膜乙肝病毒的復制拉米夫定的抑制作用細胞核細胞漿內(nèi)質網(wǎng)拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細胞轉錄逆轉錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯

HBeAg+CHBWithALTElevation治療1年的HBeAg血清轉換率16%~18%（n=731）組織學改善率為49%~56%治療時間延長，HBeAg血清轉換率增加治療2、3、4年的HBeAg血清轉換率分別為27%、33%、47%治療前ALT水平是最重要的預測因子，ALT正常、1~2倍、2~5倍、5倍以上者HBeAg血清轉換率分別為2%、9%、21％、47%拉米夫定耐藥的定義抗病毒治療過程中血清HBVDNA水平升高，即表型耐藥HBV多聚酶基因出現(xiàn)選擇性變異，即基因型耐藥(Genotypicresistance)

指1896位置變異？

注意點：依從性治療前不是優(yōu)勢毒株在數(shù)據(jù)庫中，與參照序列比較，是新的變異LamivudineResistance基因型耐藥率1年：14%~32%；2年：38%3年：49%；4年：66%耐藥后繼續(xù)拉米夫定治療，仍有一定的療效耐藥后部分病人病情加重HBeAg-CHB的耐藥率差別很大1年：0%~27%2年：10%~56%

HBV多聚酶模型核苷酸結合槽

AntiviralResponse

toInterferonandLamivudineTherapycccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(一）目的：1、建立檢測方法2、cccDNA的自然變化3、ADV對cccDNA的影響方法：病例1、48例HBeAg+慢性乙肝2、15例HBeAg－慢性乙肝3、11例非活動性HBsAg攜帶者4、6例急性乙肝恢復期，抗HBs+

熒光定量PCR方法檢測cccDNA和總DNAcccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(二）結果：1、cccDNA檢測范圍0.001拷貝/cell2、HBeAg+

組cccDNA平均水平是HBeAg-的

100倍（1.0拷貝/cell對0.01拷貝/cell)3、HBeAg+

組細胞內(nèi)總HBVDNA是HBeAg-

組的121倍(114.9拷貝/cell對0.95拷貝/cell4、急性乙肝恢復期患者cccDNA極少（0.006拷貝/cell）5、HBsAg攜帶者cccDNA平均水平為0.044拷貝/cell6、ADV治療48周，細胞內(nèi)總HBVDNA下降61倍，

cccDNA下降11.5倍7、HBeAg血清轉換者的基線cccDNA低于未發(fā)生轉換者8、治療48后HBeAg血清轉換者的cccDNA水平與

HBsAg攜帶者相似cccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(三）結論：1、cccDNA是肝內(nèi)HBV復制的可靠標志2、ADV可顯著降低cccDNA水平3、cccDNA下降的速度比血清和肝內(nèi)

HBVDNA慢4、cccDNA水平可作為抗病毒治療療效的檢測指標5、cccDNA水平可作為慢性乙肝預后的獨立的預測因子

BetinaWerle,法國拉米夫定治療失敗者再用entecavir治療目的：了解entecavir對拉米夫定治療無效或有YMDD變異者的療效方法：181例拉米夫定治療無效或有YMDD變異者(87%)分為4組，分別接受entecavir0.1mg、0.5mg、1mg和拉米夫定100mg治療，監(jiān)測ALT、HBVDNA水平和YMDD變異結果：1、4組48周的ALT復常率分別為43％、59%、68％和6%(p<0.001）2、4組48周的HBVDNA水平（Log10)分別下降2.87、4.46、5.11和1.41（p<0.001）3、無新的變異發(fā)現(xiàn)4、無明顯副作用結論：1、拉米夫定治療無效或有YMDD變異者再用entecavir，仍有明顯療效2、entecavir1mg為最佳劑量

Ting-TsungChang,臺灣Doseranging-ChangeinHBVDNA(Quantiplex?)-4weektreatment01234567Weeks-3-2-10MeanchangelogHBVDNAPlacebo0.05mgETV0.1mgETV1.0mgETV0.5mgETVTreatment8Treatment-naiveand

IFN/LVDpre-treatedDoseranging-ChangeinHBVDNA(PCR)-24weektreatment0.1and0.5ETVvs.LVD,p=0.0001;0.5vs.0.1ETV,p=0.018Nucleoside-na?veand

interferon-pretreatedAI463-0050-1-2-3-4-5-6PhaseII-ChangeinHBVDNA(PCR)Lamivudine-resistantpatientsAI463-014-0.9-1.8-3.7-4.2-5.0-4.4-2.8-1.4Group: NumberatRiskLVD: 45 43 24ETV0.1: 47 46 32

ETV0.5: 47 43 39

ETV1.0: 42 40 37

MeanChangein

Log10HBVDNAWeeks1.0mgETV0.5mgETV0.1mgETV100mgLVD

B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48LdT國際多中心臨床試驗：中期結果分析目的：評價LDT（Telbivudine）的療效和安全性方法：1、5個國家或地區(qū)的104病例入選2、隨機、雙盲分5組，治療52周，即

LdT(600mg/d）、LdT(400mg/d）LdT(600mg/d）＋Lam(100mg/d)LdT(400mg/d）＋Lam(100mg/d)Lam(100mg/d)結果：1、治療12周后HBVDNA下降情況(Log)LDT600：4.64;LdT400:4.34;LdT400+Lam:4.97;LdT600+Lam:5.05;Lam:3.872、治療12周后，52％含LdT組患者的HBVDNA水平降至4Log以下；Lam僅為20％結論：LdT的抗病毒作用優(yōu)于Lam

Ching-LungLai,HongkongL-脫氧胸腺嘧啶

(

LdT,Telbivudine)在體內(nèi)轉變?yōu)長dT三磷酸（LdT-TP)而發(fā)揮作用細胞內(nèi)的LdT-TP濃度可達27.7μM(LdT10μM,24h)對HBV和DHBV的體外中位數(shù)有效濃度(EC50)分別為:0.19μM和0.18μM細胞內(nèi)HBV復制中間體的EC50:0.29μM細胞內(nèi)半衰期：14hLdT可抑制HBV、WHV和DHBV的DNA聚合酶，IC50分別為0.46、1.0和0.24μMLdT對人DNA聚合酶無抑制作用對病毒DNA聚合酶抑制的機理仍不清楚I/II臨床試驗入選對象：HBeAg+慢性乙肝患者分組:7組，每組7例，LdT與安慰劑的比例為6:1,療程4周劑量25、50、100、200、400、800mg/d無SAE發(fā)生在400和800mg組，HBVDNA下降3.6～4log,優(yōu)于其它核苷類似物的1.5～2.9log(包括lamivudine,adefovir,entecavir)停藥后HBVDNA恢復至治療前水平IIb期隨機、雙盲國際多中心臨床試驗入選對象：HBeAg+慢性乙肝患者107例LdT400或600mg/d、Lam100mg/d治療52周，隨訪16周,分為5組12周結果HBVDNA下降4.34(400mg)和4.64log(600mg),lamivudine組3.87log聯(lián)合組分別下降4.97log和5.05log含LdT組，ALT復常率高劑量600mg/d最為適合試驗結果仍在分析中

長效干擾素(Peginterferon)二期臨床試驗194例CHB患者治后:

HBeAg轉陰率37%(18/49，90ug/周/24周）35%（16/46，180mg/周/24周）29%（14/48，270mg/周/24周）對照組（IFN-à2a）HBeAg轉陰率25%（13/51）蛋白的聚乙二醇化聚乙二醇化（PEG）蛋白1：延長血漿半衰期降低清除率降低免疫原性新蛋白的特征依賴1,2：PEG部分的結構（例：大小，分支，結合鍵的強度）結合位點1.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.濃度(pg/mL)多次注射平均濃度——時間曲線PEGASYS?180mgqwModiMW.AASLDAnnualMeeting.2000.濃度(ng/mL)PEG-Intron?時間（小時）時間（小時）051015202530024487296120144168周二周三周四周五周六周日周一0200400600800100012000244872961201441680.5mg/kgqw1.0mg/kgqw1.5mg/kgqwAdaptedfromGluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.時間（小時）首劑注射后1達到穩(wěn)態(tài)后2051015202530024487296120144168周二周三周四周五周六周日周一平均濃度(ng/mL)PEG-IFN-2a(40KD)

180mgqwPEGASYS?

藥物動力學

(聚乙二醇化α-2a干擾素[40KD])1.AlgranatiNEetal.AASLDAnnualMeeting.1999.2.ModiMW.AASLDAnnualMeeting.2000.聚乙二醇化干擾素：藥物動力學特征*根據(jù)患者體重而改變?不隨患者體重改變2–5無限77?40清除半衰期，h1,3,4,71.5-2.0100峰/谷比值6504.62.3吸收半衰期，

h2-5801,54011,800–16,170清除率，mL/h1-36–14?80*31–98分布容積，L1,2PEGASYSò

PEG-Intron?IFN藥物動力學參數(shù)

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.Clin

Pharmacol

Ther.2000;68:556-567.3.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.4.ROFERON?-A.PDR

?.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.PEGASYS?Monograph.

7.INTRON?A.PDR

?.56thed.2002.初步結論（一）PEG-IFNa-2a(40KD)(PEGASYS?)每周用藥一次在治療

HBeAg+的慢性乙型肝炎過程中有良好的依從性劑量為180μg時，與常規(guī)

a-2a干擾素相比降低HBeAg的速度和幅度大，降低HBVDNA水平的程度大PEG-IFNa-2a(40KD)單一治療具有良好的耐受性初步結論（二）治療前的

HBeAg和HBVDNA水平低可預示

PEG-IFNa-2a(40KD)治療有效PEG-IFNa-2a(40KD)對難治性疾病的治療較常規(guī)

a-2a干擾治療有效：治療前ALT水平低治療前HBVDNA水平低（存在肝硬化或向肝硬化轉變）大規(guī)模、III期、多中心臨床試驗的結果正在總結免疫耐受形成機制HBV野生株誘導的免疫耐受HBV突變株的免疫逃避HBVS基因突變HBV前C區(qū)基因突變HBVC基因突變ImmunogenicComplexConstructedbyusingHepatitisBVaccinewithHumanAnti-HBsIgTABLESTATUSOFPATIENTSBEFOREANDAFTERHBVAC-HBIGTREAMENT

NumberofPatientsPositiveForHBV-DNAHBeAgAnti-HbeHBsAgAnti-HBsBeforeTreament

14140140AfterTreament1month

111201403month

81211404month

61221405month

582140

6month

582140Thymosin-1(Thymalfasin)OriginallyisolatedfromthymusThepeptideresponsibleforreconstitutionofimmunefunctioninthymectomizedanimalmodelsNon-glycosylated,N-terminalacetylated,28aminoacidsHighlyconservedsequence(identicalinhuman,ovine,bovine,avian,