糖尿病腎病的診斷和治療

定義多有糖尿病病史屬糖尿病微血管并發(fā)癥常與糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等微血管病變基本平行存在與糖尿病病程相關(guān)，但約8%的患者在診斷糖尿病時(shí)就有DN當(dāng)前第1頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)流行病學(xué)當(dāng)前第2頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)隨著2型糖尿病發(fā)病率的不斷提高，糖尿病腎病越來(lái)越成為終末期腎病的主要原因。當(dāng)前第3頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病50%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%需要透析治療的原發(fā)疾病比例UnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReport.當(dāng)前第4頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)需要透析治療的原發(fā)疾病比例-中國(guó)糖尿病腎病:34.39%高血壓腎病:24.51%慢性腎炎:24.5%多囊腎:4.34%中國(guó)慢性病預(yù)防與控制:2004,12:70當(dāng)前第5頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素⊕血糖控制不良

⊕糖尿病病程⊕高蛋白攝入⊕尿白蛋白增加⊕高血壓

⊕高血壓的家族史⊕心血管疾病的家族史⊕血脂異常⊕基因當(dāng)前第6頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第7頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)血壓和HbA1c對(duì)糖尿病腎病腎小球?yàn)V過(guò)率下降的影響當(dāng)前第8頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)脂代謝紊亂腎損害內(nèi)皮功能紊亂

增加炎癥反應(yīng)

纖溶活性減弱細(xì)胞因子活性增加當(dāng)前第9頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第10頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第11頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)早期——腎小球肥大(早期腎臟體積增加20%-40%)基底膜增厚和系膜內(nèi)玻璃樣物質(zhì)增生聚積腎小球硬化——結(jié)節(jié)性硬化（特征性改變）及彌漫性硬化腎小球滲出性損害及腎間質(zhì)纖維化腎小管-間質(zhì)損害腎臟血管損害病理學(xué)表現(xiàn)當(dāng)前第12頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)PASstainingrevealmegaglomerularofOLETFratat24WksABC當(dāng)前第13頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)Electronmicrograghofglomerulus—thewidthofGBMABC當(dāng)前第14頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)Electronmicrograghofglomerulus—masangialmatrixABC當(dāng)前第15頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第16頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿終末期腎病死亡箭頭代表各階段之間的轉(zhuǎn)換，向回的箭頭表示患者可以停留在此階段一段較長(zhǎng)的時(shí)間。指向‘死亡’的箭頭的寬度代表在此糖尿病腎病階段患者發(fā)生死亡的可能性。糖尿病腎病的發(fā)展過(guò)程當(dāng)前第17頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)正常、微量大量白蛋白尿的界限正常范圍微量白蛋白尿大量白蛋白尿(顯性蛋白尿)腎病綜合癥免疫分析法尿蛋白試紙測(cè)試陽(yáng)性的可能性升高30300 g/24h (24h尿)20200 g/分鐘 (過(guò)夜尿)1.9 28 mg/mmol (男性)2.840 mg/mmol (女性)總的尿蛋白定量：~0.5g/天尿白蛋白排泄率尿白蛋白/肌酐比值排泄率當(dāng)前第18頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)DN分期1期

腎小球高濾過(guò)期2期一過(guò)性白蛋白尿期3期微量白蛋白尿期（早期腎?。?期臨床糖尿病腎病期5期終末期腎衰（ERSD)當(dāng)前第19頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)DN分期（Mogensen1986）分期分期GFRUAERBP主要病理改變

（ml/分）（g/分）（mmHg）1期腎小球約150NN腎小球肥大，球內(nèi)壓高濾過(guò)期GBM、系膜基質(zhì)正常

2期

正常N或20N或輕度GBM開始增厚

白蛋白尿期運(yùn)動(dòng)時(shí)系膜基質(zhì)開始3期微量13016020200GBM與系膜基質(zhì)明顯白蛋白尿期出現(xiàn)腎小球閉鎖4期

臨床糖尿病早13070200或明顯GBM與系膜基質(zhì)腎病期后700.5/24h進(jìn)一步5期終末期10200或明顯腎小球閉鎖進(jìn)行性增加腎衰0.5/24h腎小球廣泛閉鎖當(dāng)前第20頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)DN的篩查下述患者需每年進(jìn)行微量白蛋白尿篩查:-----1型糖尿病患者,病程>5年------所有確診的2型糖尿病患者

分類24小時(shí)尿白蛋白分時(shí)段檢測(cè)點(diǎn)檢測(cè)(蛋白/肌酐比值)(mg/24h)(g/min)(g/mg肌酐)正常<30<20<30微量白蛋白尿30~29920~19930~299臨床蛋白尿300300300

*要求：連續(xù)兩次結(jié)果/6個(gè)月內(nèi)，排除其他因素（感染、運(yùn)動(dòng)、高血壓、酸中毒）

當(dāng)前第21頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的治療目前的治療措施只能延緩其進(jìn)展血壓控制血糖控制飲食治療透析治療腎臟移植當(dāng)前第22頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)降低血壓高血壓是糖尿病腎病進(jìn)展的最危險(xiǎn)因素T1DM高血壓發(fā)生率：10年時(shí)5%，20年30%，40年70%，無(wú)DN者幾乎不發(fā)生高血壓伴白蛋白尿者，血壓均明顯高于無(wú)白蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高T2DM被診斷時(shí)即有40%伴高血壓，且有半數(shù)無(wú)白蛋白尿高血壓常伴有肥胖，且預(yù)示將有心血管病變當(dāng)前第23頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)血壓與腎功能減退關(guān)系1型糖尿病收縮壓>140mmHg，腎功能下降速度6%/年<140mmHg,1%/年2型糖尿病收縮壓>140mmHg,，腎功能下降速度13.5%/年<140mmHg,1%/年當(dāng)前第24頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)降壓藥物選擇血管緊張素2受體拮抗劑（ARB）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）鈣離子拮抗劑(CCB)-受體阻滯劑

-受體阻滯劑利尿劑當(dāng)前第25頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)ACEI或ARB為首選藥物，理由是：在相同降壓效果情況下，ACEI具有更大的腎保護(hù)作用腎內(nèi)RAS系統(tǒng)處于興奮狀態(tài)ACED/D伴ACE活性明顯增高糾正“三高”狀態(tài)組織系膜細(xì)胞對(duì)大分子物質(zhì)的吞噬減少蛋白尿減少細(xì)胞外基質(zhì)形成，促進(jìn)其分解改善腎小管間質(zhì)病變當(dāng)前第26頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)RAS系統(tǒng)全貌肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACE激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2受體

血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無(wú)活性肽ACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡An-？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體當(dāng)前第27頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)血管緊張素2受體拮抗劑（ARB）氯沙坦：商品名（柯素亞）依貝沙坦：商品名（安博維）纈沙坦：商品名（戴文）康地沙坦替米沙坦：商品名（美卡素）當(dāng)前第28頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)支持ARB用于DN的大規(guī)模臨床研究

RENNALIDNT（

柯素亞對(duì)比安慰劑）（依貝沙坦對(duì)比安慰劑）例數(shù)15131715ERSD危險(xiǎn)性

28%（p=0.002)23%(無(wú)顯著差異）血清肌酐加倍危險(xiǎn)性

25%（p=0.006）33%（p=0.003）因心衰住院的危險(xiǎn)性

32%（p=0.005)23%(無(wú)顯著差異）首要綜合終點(diǎn)

16%（p=0.024)20%（p=0.024)

*首要綜合終點(diǎn)：包括血清肌酐加倍、ERSD、死亡危險(xiǎn)性當(dāng)前第29頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)JNC7—唯有ACEI擁有全部6個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)證醛固酮拮抗劑強(qiáng)制性適應(yīng)證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)●●當(dāng)前第30頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)應(yīng)用ACEI中的幾個(gè)問(wèn)題在糖尿病無(wú)高血壓無(wú)腎病者亦應(yīng)使用（HOPEstudyNEJM2000，342：145）ACEI用于保護(hù)腎臟的劑量

雷米普利（ramipril）5mg/d依鈉普利（enalapril）10mg/d苯那普利（benazepril）20mg/d卡托普利（captopril）75mg/d當(dāng)前第31頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)應(yīng)用ACEI1～2W后測(cè)Scr及鉀Scr不變Scr↑＜30%Scr↑＞50%血壓達(dá)到目標(biāo)值血壓未達(dá)目標(biāo)值排除低灌注狀態(tài)：容量不足腎動(dòng)脈狹窄NSAID定期檢查降壓至血壓達(dá)到目標(biāo)值Scr↑＞30%ACEI減半加其他降壓藥加用其他降壓藥直至血壓達(dá)到目標(biāo)值Scr↑仍＞30%停用ACEI定期測(cè)Scr及鉀ACEI應(yīng)用流程圖當(dāng)前第32頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)ADA最新指南

---治療蛋白尿/腎病，ACEI和AIIAS的選擇如下1型DM患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿,不論有無(wú)高血壓，應(yīng)首選ACEI治療2型DM高血壓患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，應(yīng)首選AIIA治療當(dāng)前第33頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用AⅡ生成的非ACE途徑chymaseACEI抑制緩激肽降解緩激肽具有降壓作用ACEI抑制醛固酮生成醛固酮使組織纖維化用ACEI后AⅡ生成減少有利于ARB競(jìng)爭(zhēng)AT1受體ACEI+ARB對(duì)IgA腎病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD1999，33：851）當(dāng)前第34頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)鈣離子拮抗劑在改善心血管終點(diǎn)和延緩腎病進(jìn)展上并不優(yōu)于其他降壓藥非雙氫吡啶類可降低蛋白尿，與ACEI合用在保獲2型糖尿病腎功能上可能有協(xié)同作用短效雙氫吡啶類-硝苯地平不宜用，加重蛋白尿且對(duì)心血管有負(fù)面影響長(zhǎng)效雙氫吡啶類與ACEI相比，后者使心血管事件發(fā)生率明顯降低當(dāng)前第35頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)鈣拮抗劑的分類Ia類，即二氫吡啶類，包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等地平類藥物Ib類，即地爾硫卓類，包括地爾硫卓，克倫地平等Ic類，即苯烷胺類，如維拉帕米等當(dāng)前第36頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)

鈣離子拮抗劑分類化學(xué)結(jié)構(gòu)第一代第二代第三代

Ⅱa

Ⅱb

二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平緩/控釋片非洛地平（波依定）

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平）非洛地平緩釋劑尼卡地平（佩爾地平）

尼卡地平緩釋劑尼莫地平（尼莫通）尼索地平尼群地平苯烷類動(dòng)脈>心臟）維拉帕米（異搏定）維拉帕米緩釋片（緩釋異搏定）

苯噻嗪動(dòng)脈=心臟）地爾硫卓（合心爽）地爾硫卓緩釋劑（合貝爽）

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平

氨氯地平（洛活喜）（安樂地平

洛活喜當(dāng)前第37頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)Β受體阻滯劑β-B加利尿劑使心血管事件發(fā)生率降低長(zhǎng)效β-Batenolol在降壓，防止微血管合并癥和心血管疾病上與ACEI相同當(dāng)前第38頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)α-受體阻滯劑降壓、減少蛋白尿、改善血脂異常伴前列腺肥大者可增加尿流當(dāng)前第39頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)控制血糖可以選用的藥物

糖適平（首選）--------口服吸收快而完全；95%肝、膽代謝；劑量范圍廣

諾和龍--------餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，95%肝、膽代謝

拜糖平---------作用于胃腸道，很少吸收入血（5%），對(duì)腎臟無(wú)不良作用

美比達(dá)-----------代謝產(chǎn)物無(wú)活性慎用藥物------優(yōu)降糖、達(dá)美康、雙胍類藥物

當(dāng)前第40頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)降糖治療2---合理使用胰島素一旦出現(xiàn)腎功能衰竭，原則上不用口服降糖藥，而采用胰島素治療一般不用長(zhǎng)效胰島素，用短效胰島素注意腎功能不全時(shí)胰島素酌情減量

血