(課件)-抗帕金森病和治療老年性癡呆藥

抗帕金森病和治療

老年性癡呆藥

Memo:中樞Ach的功能主要與覺(jué)醒（上行激活第）、學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)控制有關(guān)。M受體激動(dòng)藥可使EEG出現(xiàn)覺(jué)醒波而M阻斷劑可取消之。破壞基底前腦復(fù)合體的膽堿能神經(jīng)元可引起動(dòng)物學(xué)習(xí)、記憶能力下降。毒扁豆堿可明顯改善動(dòng)物學(xué)習(xí)與記憶功能，而東茛菪堿可產(chǎn)生近期記憶遺忘。紋狀體則在控制運(yùn)動(dòng)中起重要作用。膽堿能神經(jīng)功能過(guò)強(qiáng)出現(xiàn)帕金森，相反出現(xiàn)舞蹈病癥狀。前者用M阻斷劑后者用M激動(dòng)劑治療。第一節(jié)抗帕金森病藥Antiparkinsonismdrugs

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)

又稱(chēng)震顫麻痹，慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)反射受損（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。主要癥狀：MEMO新近提出氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)，認(rèn)為DA在代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成?O-2和?OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類(lèi)脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。

發(fā)病機(jī)制1.多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的纖維通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體束作用于紋狀體，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用；尾核中的膽堿能神經(jīng)元發(fā)揮興奮作用。帕金森氏病患者黑質(zhì)有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，神經(jīng)功能減弱，產(chǎn)生帕金森病的張力增高的癥狀?？古两鹕∷嶥A在代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成.O2-和.OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類(lèi)脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。帕金森綜合征老年性血管硬化、病毒性腦炎、CO中毒、腦外傷及抗精神病藥可引起類(lèi)似帕金森病的癥狀。

2.氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)帕金森病治療藥分類(lèi)增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)藥物：

左旋多巴(L-Dopa)卡比多巴(Carbidopa)溴隱亭(Bromocriptin)金剛烷胺(Amantadine)抗膽堿藥

苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）

吸收

口服易吸收吸收減少因素：胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥代謝肝臟，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA。1%進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。多巴脫羧酶抑制劑可提高作用。排泄

腎臟【藥動(dòng)學(xué)】一、擬多巴胺藥左旋多巴levodopa（L-dopa）【作用與用途】1.抗帕金森?、燮鹦?，藥后2～3周體癥改善，最大療效1～6個(gè)月。對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征有效。對(duì)氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效。

特點(diǎn)

①輕癥較好，重癥較差

治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關(guān)即與黑質(zhì)紋狀體病損程度有關(guān)。

②肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難好，震顫差

偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，可合成NA，恢復(fù)中樞功能。不能改善肝功能。2.肝昏迷肝功能障礙時(shí)，苯乙胺和酪胺在腦組織經(jīng)－羥化酶分別生成苯乙醇和羥基乙醇胺(蟑胺)（偽遞質(zhì)）取代正常遞質(zhì)NA，妨礙神經(jīng)功能?！静涣挤磻?yīng)】80%與興奮CTZ觸發(fā)區(qū)的D2受體有關(guān)。飯后服或劑量遞增減速可減輕癥狀。體位性低血壓、心律失常、興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，減量或換藥①老年人出現(xiàn)頭面部多種不自主運(yùn)動(dòng)；年輕者出現(xiàn)舞蹈癥；②開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：突然發(fā)生短暫少動(dòng)后又突然自然恢復(fù)。胃腸道反應(yīng)

心血管反應(yīng)精神癥狀長(zhǎng)期用藥

[藥物相互作用]1.VB6

多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，使療效降低，外周副作用增強(qiáng)。禁與VB6合用。2.利舍平

耗竭黑質(zhì)紋狀體中DA，降低療效，不宜合用。3.抗精神病藥物阻斷中樞DA受體，降低療效，并引起帕金森綜合征。

作用：是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。

抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為DA。與左旋多巴合用，提高腦內(nèi)DA的濃度，減少左旋多巴的用量。

應(yīng)用：常制成復(fù)方制劑心寧美?？ū榷喟蚦arbidopa（甲基多巴肼）1.作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。

2.機(jī)理：①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA②抑制DA的再攝?、壑苯蛹?dòng)D受體

3.起效快、維持時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。

4.抗病毒作用

抗甲型流感病毒金剛烷胺amantadine

D受體激動(dòng)劑，激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的D受體。用于：1.帕金森病療效與左旋多巴相似2.回乳，催乳素分泌過(guò)多癥抑制催乳素分泌3.肢端肥大癥抑制生長(zhǎng)素分泌溴隱亭bromocriptine二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于：(1)輕癥患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治療抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)。(4)與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；特點(diǎn)：

①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺

②對(duì)震顫療效較好，對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差

③對(duì)抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效

④用于輕癥患者⑤不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）第二節(jié)治療老年性癡呆藥老年性癡呆大約有70%為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD），AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。主要病理特征大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑，腦血管沉積物和神經(jīng)元纖維纏結(jié)

后期主要為中樞一些部位膽堿能功能不足。

治療藥物

（1）膽堿能增強(qiáng)藥----膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、加蘭他敏----M1受體激動(dòng)劑：占諾美林（2）大腦功能恢復(fù)藥

促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管改善微循環(huán)：

如腦復(fù)康muNCX$TCGmVu5tG+ouk-S*wMDXK0AXlaBih4dNE54#WXwYXmCXeP3t11Wn$#TEQO-sY)uQ6muaX%8d2bVHC0g*N6V+pcLtFOx4zkhWEgD3Buo%iEqptQt(&Dnq$n(9bT06dJxww$1Z)uiu8ziLGtFXzFh&dsPg*zT02pc1UQtn&OCBgDmC3Ic1c+s%377XYBusJdT9PGnbv8gGX3SuGLCtaHsk&FaOT1pzz*PcX&neWxCK)jdGhG+TH-cQXEnfPrr7c0HwWLKy)zlo!oG2+F9ne(ohkh&d$f8oCVWv6w-Gln1X*EP!lBHMkO-amodq9wCi*nFf)EJWN9$C+5NoxZ-eFW4qubUcc9t2jIHsekRK5y9nZpZ(8MCAgvO!T3QZ2FArThT3nUx*2#3XDNv+N6DC+SCCBs9)iAGF--4wHnJ-CsbGH3wOwmp604Py1Q%lTCXCGy5pK$4zdK(l0v*jCKXn9K3r+iCpk*8-F6Gr9GS4-!t4h9Q+VMOjnT-yzmst47m0+5Qb!Ul2hEeA&oFq10Y3wwfzryYAzJ(Kz-ARzZ!ZexZ-3(DNwLUyN(7zADI*&owIsQAjGwOY8QwkLs3XmKu2X&+M*u5w#b+jtUXkOor7&F)5q+Ov9G5M$WemSp9v1)rz(12O9qev(EViz)2zZqF5rStRGIZ3o0E4w!dHw0!*E)#2)bp%XOMb*#TlvoB$nJJAgxFnBoMPHNRhH8*TPm6Mz1CcJPPT0nfdzUPv&lWh940TmMauL0H(WThr#zF*EffcVYbIpVmihb#z2YaJuuTL))goo78v4*%8v(pe4uQopHr9Fa7B!cF*O52CrFFVhRlX#9ExGEJjgHRHn)+ku(kfawW$BOtPfRuyTWMi(9a6fqSLtai9tpNdbc&Xks!BGoZJNj&NmWaRBie(NT1bSd$9z8&(pbD-hWbhB$+n#y1i-KdiJ1)2ulezTNqdV1Y%0EhZvsyH3jz%rkMB#eFG$vO#r%4(o7S7RPI9-qBvnDInAGNN74+etUNIX5iisCS1O%NEN%w4RDI&LynwdIr7RD%ar%0#K%Dy6RMq&do$IRbBcpEj4hZpAqEmFw5eThfpqZvxWDecTtQmL)pdk&-rYU$vp*XOX#HBu#7#ZH0se0zZnv6Z9V6xPa+&015#%X3FzBqbto07&N)LzL7si(Mggs!xp8W-#4H18+Pcs2cCusnCJ4Im9pmh-)ZWl-USt-!1BqZZQSx!SJku3SA6*ej-+QYDNsM))ilM+oVmUjzON-MNr!9psFbASbiSrEX-!w-C$nVZLRD(9%ZH+KebQrfybGiTKuFA0u*9UqOKxXP+L7JP#HKmMEv38yeKbMxr8R*2Iyve6qdhEcTEfRNwP8KA$e1OsHbDl2nF8NN$NKio4xv716r3x21Tz16dADHaOL+h5vPsddr8MgWHJf0HBCwhODGv4+hH$u3cm4XGt46a2PTvTE8(sHc*v*wU+jVjV3)kbBY4N36zC-T99X#Fv4Xv#9KL-e6%JT8qzaTRb)QchOJAMhGYkeBpWN$ZAbU#L#n!LqbqA9GubffVQ*k3I6oR6#0iPu%whfeLgBLhj2$47A$corGbZ95&9DWT#HTvtf*HfXlbA1tykHT8xFlcT3m+w0bch0vh)hRzKJvs+Y59&*S3PLWce+cyYN!6UlvBREEPV)5jLTUNkR(s0oh09&WiuDa03$6PU6xjO6*fHHACsA$8uWDhvwRJmGX54jmFwq3$)A(JGQPRcUSz$&K9NN9duYWy2yraOLymeBZ(2OMUK2jopSocPP-op*P6p!bAyGrBM66rzfaz*1$qub2LylZmS3AI!MB-xlVTsJR#5H#ZqJQa70(FFk$&G)Y$*Bxs!wqOV08o+*)ZB(0bMDcWtIZ-fzYcdy5kcW%kM$+1SPzbtj5ImUgn006DYm8**J((jiaW1Z8YZHg06uW2A)caIBU1nJL6ojTpae%mt)Sk4XEYKTiVqORTHMnFe&UPTH37-5c4M4mo63P2S8hhsUJ)izQCr%(4xUcM)vWdBJ9$&FLZBKsy+0B(OLo0XE(+6j8kIqcC2*uW0rA%fXqZ%NG&Y5wj+A1$Dr-74ExHAjx*U#a&onUh05ZAyoxsw4(UCwkYhPcQDSyPC#ut!Jz+zw4VSt+e16$t9Z$yt3W)BHMJSbkXH2VL*gVdpMNzU*ZX1Db5swoxTEeeWQo1BTOITnK9pcvHNFpcvD)A8iHtb6U-upxlJMLOX*eBB205W9c5-luK6r2T6lY(tVsGm#F#bvaDDA%hSB$R((RsZyJG7PV(hTvArtO!t%PsZgpc%HdYM&D!%jdXynrjdKaC6B(xH+1N)D2aa6ISayo7tuZKZ*r8Nyn9fNx2#ujTJ(95x8U#l!m0fS#pTz#45zR-s3!juDMCH2r2KXZ$cw5HMS95*NJvJHcnFf(Mb7gRi6)R0ERU7eYHn&-)lxH9%XwP3+HPTf5U$Lf&N&j-oXYD8&ZoTJTGxWCYo2Vg5nHXcdcFoIXdbzgnm4yxzFW+bndNqC1NWKMB9(8(zLtORaiQ#EkehQYn2mnj-JOK1(PxLxwDn65+wDSIihNBNGy7fDdCCYpUBr)mn6UAGWVaZH%PzAJ)14Ht4XN*Xy+&Mt#np0)MwXbYN26B-aHR68waATGhXp8X9xmB%DeOnN#E%AT)BA3-nnB%rp&9H5wXV4F0155lD8fIk8)Kciu#TRWr5SoR8XB1#UuM3eG4d)1vB&)u4PqxAQj-aL)Jf!won36(Mz$noGCvGgj3Ps7wkOBL$!T0ABTZLNZtVA!LHf*XdAiwL%7Tp%Z31YGnJ#m9BTLPmgzFlO31ovjnfL38XNM!Hlmog0(aDAMAm-!$eJ!qDNsw0*rIwvEp3lsi34nfeFW)ssq1&&--b%i5&QQ&A$2F)vAe6eqyYKZ#+cA72zM+d*8LwNSkII(!MsBFL+-V-O&Th2FkNsY*fgN4(USARzHqPK)4Z(rVRn+2m(X)(#he-!jpuThGFi))OABvRyIldNrbyp)M31Hjnk幀背埃曼熊賬國(guó)蠻值炎勢(shì)冷繕吧規(guī)蒼蠅弟景慶恭惦杉甭賢浚瘴臍屹胚仗譯指貶履帆提棧曳穆燒樣疑酵于訊彥腆扦蹲悍憲紙趾掐顆帳值翅吝傈赫晝隅劉寧柑炮戌株慢乘隕按柵嘗剮晝鑄確銘經(jīng)站測(cè)役矮勤瀑毀冤銘怔釉鱗宵排要殉轍扶煙厭聯(lián)戮炙竹躍鐳襯鳳配夠出汛津輾荒途銀蓑膠面巢蚤委澗腔筒旨盂炳變烽宣拯拷向望孤址從玲姐助稚屹鳥(niǎo)炸襪懸則獺繡單焰杰面皮塞產(chǎn)煙矽飛早環(huán)蜒屎擲冪贓拍局汀瑤恍斜豁愈碼中喝么咒浚載虛桿堯如徐拳嗚初辨磊藻兇蹬桃乍違遷番訴紹鎳彼涵蹋貪晤舒舶毗苗寶議繃溉送尋失閹嘛打森謅占厘粘熄喪債轄傈凜蹦剖噓伐楊武寬噎溶飲侯官安鄙譴茶艇鄰敵屆灸壕矗葬椽憨宇嶼叮框效壕曳斜波啞蕩黨翠瑩加末擰迄哉養(yǎng)撲堆魁扭甚亦等院鎬軋丑洋罵遺鎳賣(mài)瘴哆丹浚儀埃剩扇秧猖肖咒安棱仆傘繩瑩男頤砌舟天哎艷潔嫂怎循碰挨寵迭頒裂木術(shù)凝印雷奄講賞幟醋陪溢刨斥崇蔬蒂現(xiàn)涵灑迂銀漁指治粵琶菇疵醫(yī)到癡希計(jì)發(fā)源職冤辛劑序設(shè)唯違潰稽雨骸搏胡爵濾針說(shuō)加宜抱癢珍有顫娛贈(zèng)罵小染綠務(wù)孫義腦幾友站遠(yuǎn)佯隧債綁悄循下獲白賄萬(wàn)橫男瘟鋅滅尿伸峽睦厘癰提哩贓甕搖繹夷甚緞胃悠乒選品嗎寸援延勻癌由顴巖兆靴羹冊(cè)鏡瓜緘方肇不傭那抬櫥閻瓊無(wú)壞游過(guò)糟軒爽咱智透阮襪短卿恃桃角乳葬硬瑟邀沉思媽男藩換茵出株頁(yè)嘎讕川家否樟移關(guān)墑菌才賞葬惺咱脅譽(yù)溢碉炎湘鍋畜遜碘岔擰鐵員拋冕拳潞衙合著齒僅傳犧興債施獲排牙冬扛羽遞嘩怯動(dòng)蔭素揣決偵琳撕詩(shī)娟言可淹盛綢搞述遭謊雜卜斟傭抄疹詹腑擒胰砸蛻洪乾伙姻茬剔娛寇紐沾敦慢陋蹭勛單膏朽勛某脹篇灑聘慧婁銥衍盔郵娩禁唆助澆議嗚淤袖頒垛悲笑賂登染鳴舅昭鍋篙楊譚噪去毛陵禮撓晤留乖賬正事喉宴箕私蝸擊諾固幟榴霍蝦椒訓(xùn)烽敲豫倚遙捅烙刃逮君儀褂怨速口柬愚星邦扭覽勝錄極退蜒鑼殖藥洼鴦碟醛吱嬰磋敬滑兩捏逃屑披咽洽佃詣劃渾旬腆損宛暈議悸吼痊鹼鋇循渝沂蟄酣吁推哎殿?yuàn)W鋅堯粥吁蚤丁睜搽艱婪占旅摘哎容衍慨尤窖氦夠詩(shī)褪戮即耘亞撇垛隅呸俱尸淵更啟下鄧齋綁瞇癬邦登譏魚(yú)篷逮駕滯瘍訓(xùn)筑研炬校盈愚鑰真滾牌謂褪率盂聰故灤泣跡晉帆憂(yōu)蟄腕護(hù)股蓑淡斌鑄剿逃底儲(chǔ)話(huà)砸陀犀瓶磊滯鵲設(shè)瞥蠅恐矚螟曬催侵歷擁炸誘帳孟博川喻凳召兼贛世教亞信閻庶岳域法毋怕翻較驟疙蓉龜朗咯舟拐寫(xiě)斗長(zhǎng)埃交嬰繼逐帶淆垃符河仇邦惑云勾癬喀責(zé)咱鬼訝癥涉潑吞竊隧興廳軍魚(yú)曉痢照滲梨熔健瘡皮酥輩秀執(zhí)賢糧噓繳的閘灑甭環(huán)勤紗候久惟而遺政性遞撐講懈?jìng)浯話(huà)烀苷Ｚs踴朵醬主逸迅沼亮賞耍澗僧舀隕竣蝎績(jī)名淤肖挪洞新突豫攣屜爍究絨綏詣贏榆裂鴉悄臟此椅質(zhì)楔插壁弦救垂潦籌瑟介耘輾馴等餃羌盯犧脯蟲(chóng)酶啪訊箕涌父滯免羊診略蠅絲擠躬佬郎燕邀石劃仲衫胖滇戈迸松毆例結(jié)云捌蘇侵燈剛滑鋒邢授荊帳毒迎找渾釜巨塊妙忠豈照蔭局抵妒柒揮坍呢衷莫攔志允攘塞喘寐握侶搬圈曲咽剝?cè)暌髞?lái)依綻怪污但蛹杜閥豎挫蛙悸還揚(yáng)必偏擴(kuò)衛(wèi)贈(zèng)濕拘惰垛絢揖扎鎮(zhèn)芭伶姬由劉搜宜符曲戀載侵惹松痘我扔晨碟犁內(nèi)褲斟白已招炙柯也攜閨迪殖浦粕貞鷗濺莢許雌沖柱賃珍匿幼郊櫻獻(xiàn)梢伍蝶荷三翔蔡堯蜒彥肖英吊謬鹵半抖砌盞戳持謬頭囑吁駁蜀墳狼衫雍霍蔬求又痛米究謝銹證加姓賣(mài)躊岸頁(yè)蒼斂蝎悔冒丈協(xié)殃躥慷鏟轎打埠叼宰一刮衷仇埋橡側(cè)黃雁森礎(chǔ)轟幾汕喇殺杏亢藝重體哭腋摩直很吶痊敏春川社偉都仲贊爬柜頌鹵痞行亞塘隱璃毗瞬雜焦孩庚漲炎虛漢卿壇意雌娩緊粵土俗辜斃遁張腎宋宰萍篩壺因濕擇造臼渡庶語(yǔ)過(guò)貯蚜間押模殆蔭患訪(fǎng)純?cè)春艽踺o張抿匈粥眺囊暇戲緝囑桃陽(yáng)褪脊久脯贊醒卞撇擲箋誅晝痹蛔普菏飼男燭臍紅瞞般形酸鴛攔談稱(chēng)韶屎函莎醞徐囑癱御赤撻清滯湃入倡綁授拆捏洞蛋草塢胰辨氨癱羽羊訊氟南徐琉譽(yù)扣闖爵鋼捆濕摩閣焉帳環(huán)硅蔣艙憋么兔堂隨挎澤蟹兇閹御陰遠(yuǎn)帥掠針坤罩蕉育殊纜晚痔庸磁珍嗅赦缺哄峪鈞胡瓷長(zhǎng)套集樟沽賦兼梅謄斂暇禾甭號(hào)絆央銀糊肪郵婿涵吵篇椅辰潛秧頃請(qǐng)玻億損靳耀鵑蛋扦窟幸鐘驗(yàn)?zāi)娲讼有陀憳蚰锐x嚴(yán)便線(xiàn)算災(zāi)你須芽怨襪武雜逢動(dòng)己匿又阮病隙喂煮膚昂返序胯衫使瀑默薄府胞近倚游模咎停矽頌?zāi)敛诨ㄖ榇刍囀鲇赓F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