彌散性血管內(nèi)凝血與危重病王春亭

彌散性血管內(nèi)凝血與危重病

山東省立醫(yī)院ICU王春亭

彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是一種綜合征；可發(fā)生在許多疾病發(fā)展過程中；其特征為在某些誘發(fā)因素作用下發(fā)生；在微循環(huán)內(nèi)發(fā)生廣泛的血小板凝集和纖維蛋白沉積或血液凝固，使微循環(huán)內(nèi)廣泛而散在地發(fā)生微血栓形成，導(dǎo)致血小板和凝血因子大量被消耗，繼發(fā)纖維蛋白溶解(簡稱纖溶)亢進(jìn)。臨床表現(xiàn)：多臟器功能障礙以及全身廣泛而嚴(yán)重的出血、栓塞、微循環(huán)障礙及溶血等。

病因組織損傷；內(nèi)皮損傷；血小板及紅細(xì)胞損傷；單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)損傷組織損傷

產(chǎn)科：子癇、先兆子癇、羊水栓塞、刮宮、死胎稽留、胎盤早剝、感染性流產(chǎn)較為常見。外科：廣泛性手術(shù)、血管外科手術(shù)、大面積燒傷、擠壓綜合征等。惡性腫瘤：尤以腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移的多見。白血?。焊餍图毙园籽?，尤以急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3)最多見。內(nèi)皮損傷

革蘭陰性細(xì)菌敗血癥、腦膜炎球菌、淋球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、變形桿菌屬感染、中毒性細(xì)菌性痢疾等最易引起DIC。

革蘭陽性細(xì)菌敗血癥、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬感染等。

病毒血癥、心肌炎、肺炎、腦膜炎、麻疹、水痘、流行性出血熱等病毒性感染。血小板及紅細(xì)胞損傷

免疫性：暴發(fā)性紫癜、紅斑狼瘡等。

溶血性：不同型輸血、溶血性貧血、微血管病性溶血性貧血等。

惡性或腦型瘧疾等。

單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)損傷

肝損傷：暴發(fā)性肝炎、亞急性黃色肝萎縮和肝硬化等嚴(yán)重肝病的全身性出血與DIC有關(guān)。脾切除后。其他病因：嚴(yán)重的輸液、輸血反應(yīng)；急性壞死性胰腺炎；肺心病等。發(fā)病機(jī)理一

組織凝血活酶大量流入血中，如暴發(fā)性肝炎、急性早幼粒細(xì)胞白血病、產(chǎn)科DIC等。二血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝機(jī)制的減損，如血栓調(diào)節(jié)蛋白和肝素樣物質(zhì)的減損等。三白細(xì)胞(尤其是單核細(xì)胞)產(chǎn)生的組織因子誘發(fā)DIC，如敗血癥等。

晚近研究表明單純凝血活性增強(qiáng)并不引起DIC，必須有血管壁損傷才能發(fā)生DIC。血液流變學(xué)因素對血管壁的損傷起著重要的作用，高切變應(yīng)力作用下受損的內(nèi)皮激活凝血因子，血小板向血管內(nèi)皮的粘著力增強(qiáng)及血小板之間或血小板向血管壁的碰撞率增加等，對DIC的發(fā)生與發(fā)展起重要作用。

四內(nèi)毒素可通過：

1.

激活凝血因子促發(fā)DIC。

2.促進(jìn)血小板聚集并釋放PF3、PF4等血小板因子及血栓烷(TXB2)等物質(zhì)。

3.激活補(bǔ)體系統(tǒng)，其促凝機(jī)制可能是C3b激活激肽釋放酶原，通過激肽釋放酶的形成激活凝血和纖溶系統(tǒng)。

4.促進(jìn)白細(xì)胞合成并釋放促凝物質(zhì)。

五纖溶酶原活化物抑制物(PAI-1及PAI-2)，在革蘭陰性菌敗血癥時PAI-1增高，促纖維蛋白沉積，有利于DIC的發(fā)生，地塞米松亦可影響PAI-1的表達(dá)，使其增多，在長期應(yīng)用皮質(zhì)激素后，如發(fā)生革蘭陰性菌敗血癥，則容易引起PAI-1增高，有利于血管內(nèi)纖維蛋白沉積，易致DIC的發(fā)生。各種病因↓SIRS→←CARS=MARS↓MODSMOF診斷要點(diǎn)(一)存在引起DIC的病因和誘因；(二)有下列2項(xiàng)以上的臨床表現(xiàn)：

1、多發(fā)性出血傾向。其特征為皮膚大片瘀斑，注射部位的出血，甚至內(nèi)臟出血。

2、不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。

3、多發(fā)性微血栓栓塞癥狀、體征。

4、微血管病性溶血。急性者多有發(fā)熱、腰背酸痛、血紅蛋白尿等；慢性者常見黃疸、乏力、貧血等。

微血栓栓塞癥狀、體征：意識障礙，皮膚、皮下、粘膜栓塞或壞死，早期出現(xiàn)腎、肺、肝、腦等組織和器官的缺血壞死。急性器官功能失調(diào)綜合征：少尿、尿閉、低血壓、呼吸困難、黃疸、腹痛、腹瀉、腰背痛、神志改變、驚厥、癱瘓等。常見：一、二個臟器的栓塞癥狀，其中以肝、腎、消化道較多見。(三)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷指標(biāo)：

1.

同時有以下三項(xiàng)以上異常者：

⑴血小板＜100×109/L或進(jìn)行性下降。

⑵凝血酶原時間縮短或延長3s以上或呈動態(tài)變化。

⑶血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L，或進(jìn)行性下降。

⑷3P試驗(yàn)陽性或FDP＞20mg/L。

⑸外周血破碎紅細(xì)胞＞2％。其中⑴、⑵、⑶項(xiàng)稱篩選試驗(yàn)。2.疑難、特殊病例應(yīng)有以下一項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)異常：

(1)因子Ⅷ：C減低，vWF：Ag升高，

Ⅷ：C/vWF：Ag比值減低。

(2)AT-Ⅲ：C及AT-Ⅲ：Ag減低。

(3)纖溶酶原含量及活性降低。

(4)血漿β-血小板血栓球蛋白(β-TG)

或TXB2升高。

(5)凝血酶原片段1+2（F1+2）升高。

(6)纖維蛋白肽(FPA)升高或纖維蛋白原轉(zhuǎn)換率增強(qiáng)。(7)血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白TM。近期用McAb已能測定可溶性TM，在前DIC(pre-DIC)時最高，其次為有DIC基礎(chǔ)疾病患者及緩解期患者，有器官衰竭DIC的TM水平高于無器官衰竭患者，因此能反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損害及器官衰竭和估計預(yù)后。(8)組織因子(TF)。對不能判斷DIC的病例，TF活性陽性應(yīng)考為pre-DIC。(9)Ⅸa-AT-Ⅲ復(fù)合物，有助于掌握伴應(yīng)激狀態(tài)的各種疾患凝血早期活化的識別，如M3和實(shí)體瘤較正常高3.5倍。(10)可溶性纖維蛋白單體(SFMC)的測定。是一種新的測定SFMC和大分子FDP的簡便方法。是凝血酶和纖溶酶同時存在的可靠證據(jù)，D-二聚體是交聯(lián)型--蛋白特異性降解產(chǎn)物，D-二聚體升高標(biāo)志體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重活化；P-選擇素是血小板活化的指標(biāo)；如能動態(tài)觀察此三種指標(biāo)的水平，如逐漸升高最后發(fā)展為典型的DIC，因此顯示對DIC的陽性預(yù)測率高，對DIC可疑者也有較好的預(yù)測價值，可以作為DIC和DIC前期診斷的實(shí)用指標(biāo)。(11)血漿凝血因子的測定。對早期高凝狀態(tài)的診斷和預(yù)測DIC有重要意義。

早期以因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅰ活性增強(qiáng)為主，形成高凝狀態(tài)。隨著病情進(jìn)展，因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、被消耗，同時Ⅸ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅻ、Ⅺ亦隨之減少，因此測定血漿凝血因子水平，有助于DIC的早期診斷和判斷預(yù)后。近期有通過檢測血漿內(nèi)皮素（ET）水平，顯示DIC組ET水平顯著高于DIC疑診組和正常對照組，而DIC疑診組與正常對照組差異不顯著，表明血漿ET是反映DIC患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)。

不同指標(biāo)對于DIC的診斷敏感性不同，依其高低先后為血小板計數(shù)（96.6%），D二聚體（93.3%),FDP(92.3%),3P(75.9%),PT(66%),APTT(63%),FG(40.8%),優(yōu)球蛋白溶解時間（5.2%）。同時有資料顯示D二聚體、FDP特異性均低于50%，故對鑒別診斷作用有限。多數(shù)指標(biāo)敏感性在不同原因DIC間無明顯差異，但在感染患者中FG水平異常的比例遠(yuǎn)低于產(chǎn)科和白血病患者（3/19對7/11，8/12）。

鑒別診斷

DIC分急性、亞急性和慢性三種類型，急性型表現(xiàn)以大量出血為主，慢性型以栓塞為主，可無明顯的大量出血。鑒別診斷方面應(yīng)重點(diǎn)注意與嚴(yán)重肝病的出血和原發(fā)性纖維蛋白溶解癥的區(qū)分。DIC繼發(fā)性纖溶與原纖溶的主要鑒別點(diǎn)：出血時間：DIC延長，原纖正常。血小板計數(shù)：DIC減少，原纖正常。3P乙醇凝膠試驗(yàn)：DIC為陽性，原纖為陰性。血漿AT-Ⅲ濃度：DIC時降低，原纖則不降低。如鑒別有困難時，應(yīng)根據(jù)原發(fā)病、臨床表現(xiàn)等全面分析各種實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。肝病引起DIC時，應(yīng)嚴(yán)格掌握以下實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：

血小板＜50×109/L。Fg＜1.0g/L。FDP＞60mg/L。血漿因子Ⅷ：C活性＜50％，必要時應(yīng)作動態(tài)觀察。

治療原則一、去除二因（病因和誘因）；二、控制二“炎”；三、補(bǔ)缺抗凝。

臨床治療

1、早期：首選低分子肝素或肝素，也可用血小板聚集抑制劑，必要時慎用纖溶激活劑，禁用纖溶抑制劑，一般不需要補(bǔ)充血液及凝血因子。

2、中期：以低分子肝素為主，并可在此基礎(chǔ)上慎用小劑量的纖溶抑制劑，也可適當(dāng)補(bǔ)充血液和凝血因子。

3、晚期：以纖溶抑制劑及補(bǔ)充血液或凝血因子為主，如尚不能確定血管內(nèi)凝血過程是否終止，還可同時用小劑量的低分子肝素治療。①當(dāng)嚴(yán)重出血和血栓形成直接威脅病人生命，而DIC的誘因不能迅速除去，應(yīng)立即用肝素治療。②慢性或亞急性DIC。③當(dāng)不能確定DIC是否中止時用肝素，在治療原發(fā)病的同時或先使用肝素可收效。禁忌證：

①中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。

②有血管創(chuàng)傷或24h內(nèi)有手術(shù)或大面積創(chuàng)傷。

③肺結(jié)核空洞、潰瘍病出血者。

④DIC晚期已發(fā)展到纖溶亢進(jìn)階段。

⑤有嚴(yán)重未經(jīng)糾正的低纖維蛋白原血癥(＜0.5g/L)。

⑥有肝、腎功能不良者應(yīng)慎用肝素。副作用：

①出血并發(fā)癥。

②用肝素后有可能誘發(fā)血小板減少，即所謂“肝素-血小板-血栓形成綜合征”。用藥方法：

肝素宜在DIC早期應(yīng)用，劑量應(yīng)根據(jù)DIC的臨床類型和病期而定，且應(yīng)個別化，以使凝血時間(試管法)延長1倍為度，或部分凝血活酶時間(APTT)延長1.5～2倍為度。APTT正常值為（40±5秒），肝素治療使其延長60%～100%，為最佳劑量。

低分子肝素則不必實(shí)驗(yàn)監(jiān)測。肝素治療一般需待臨床癥狀明顯改善，出血停止，休克糾正，凝血酶原時間及纖維蛋白原含量恢復(fù)正常時，逐漸減量停藥，不應(yīng)驟停，以免復(fù)發(fā)，一般用藥3～7天。

低分子肝素的抗凝作用較穩(wěn)定，其抑制FXa作用較強(qiáng)，較少依賴AT—Ⅲ，較少引起PT下降，出血并發(fā)癥較少，半衰期較長，近年來已逐漸得到廣泛應(yīng)用。常用劑量為75～150IUAxa(抗活化X因子國際單位)/kg.d，皮下注射，連用3～5天。

AT-Ⅲ的應(yīng)用：如AT-Ⅲ＜80％時，則在用肝素同時需加用AT-Ⅲ，成人首日1000U，第2、3日各用500U，若無AT-Ⅲ制劑，可用血漿或全血，亦可獲良效。水蛭素（Hirudin）是一類特異性的凝血酶抑制劑，不依賴AT-Ⅲ的存在即可發(fā)揮其抗凝血酶的作用，能較好逆轉(zhuǎn)DIC的病情進(jìn)展，對于高凝期尤為適宜?？寡“逅帲号松。p密達(dá)莫dipyridamol,persantin）：能抑制血小板的凝集和釋放反應(yīng)。適用于：輕型DIC；原發(fā)病能很快的清除或疑似的DIC；DIC已控制而肝素減量過程中加用。也可與阿司匹林合用，但不可與肝素合用，以免加重出血。阿斯匹林：可用于慢性DIC。噻氯匹定（tidopidine）抗血小板藥物通過穩(wěn)定血小板膜抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集。目前已用于防治腦血栓形成。

此外，由于阿斯匹林和噻氯匹定抑制血小板聚集作用較強(qiáng)，一般不主張應(yīng)用，尤其不能與肝素類藥物并用，嚴(yán)防增加出血副作用。

補(bǔ)充凝血因子：在應(yīng)用肝素時，如血小板顯著減少者可輸血小板懸液；如APTT顯著延長可輸新鮮全血或新鮮血漿以補(bǔ)充凝血因子，如纖維蛋白原顯著降低(＜1g/L)者應(yīng)輸纖維蛋白原濃縮劑，2～4g/次，使纖維蛋白原濃度達(dá)1.5g/L以上。

抗纖溶治療：DIC早期不用抗纖溶藥物。中期在足量肝素治療基礎(chǔ)上加用小劑量抗纖溶藥物。晚期適量肝素基礎(chǔ)上加用大劑量抗纖溶藥物。⑴6-氨基已酸(EACA)：一般與肝素同時用，副作用：注射過快可使血壓下降。(2)抗血纖溶芳酸 (PAMBA)：200～300mg加入葡萄糖20ml中，靜脈注射，日1～2次，或加入液體內(nèi)靜脈滴注，每小時維持100mg。(3)止血環(huán)酸：250mg加入葡萄糖內(nèi)靜注，日2次，或500mg加入葡萄糖液內(nèi)靜滴，日1次。(4)抑肽酶：5萬單位，靜注，以后1萬U/h，緩慢靜注。

(5)凝血酸：小劑量0.5g/d，中等劑量每日1g以內(nèi)，大劑量可達(dá)2g/d，口服。由于抗纖溶有利于止血，但可以加重缺血、缺氧、壞死，在少尿休克時可能使病情加重惡化，故應(yīng)慎用或不用。其他

(1)脈酸脂(加貝脂，gabexate

mesilate；FOY)：對凝血、纖溶、激肽補(bǔ)體系統(tǒng)有多價抑制作用，還可抑制TXA2和血小板聚集作用，其抗凝作用不依賴于AT-Ⅲ用于DIC的治療，單用FOY成人劑量為20～30mg/kg.d或1000～2000mg/d，加入5%GS液中持續(xù)24小時靜滴，有效率為56％，與肝素聯(lián)用1～2萬U/d，24小時持續(xù)靜滴，總有效率為84%。(2)MD-805(Argipidine)：MW525.66。為新的抗凝血酶藥物，它的抗凝作用不依賴于AT-Ⅲ，它抑制凝血酶的作用強(qiáng)，抑制FXa、血小板聚集和纖溶酶的作用弱，半減期為15～30分鐘，治療DIC的用量為25～30mg/d，持續(xù)靜滴0.29～0.58μg/(kg·min)，總有效率為80％。出血危險性小，可用APTT監(jiān)測。⑶蛋白C/活性型蛋白（PC/APC）：有報告用APC3mg/d,3天,繼之6mg/d,3天,治療1例急性白血病病DIC、消化道大量出血、又屬肝素禁忌癥的病例，使凝血酶-抗凝血酶Ⅲ(TAT)復(fù)合物顯著減低，纖維蛋白原上升，出血控制，DIC終止。(4)FUT（nafamostat

mesiate）：MW為540，系人工合成的一種蛋白酶抑制劑，其抗凝作用與FOY相似，但其抗凝強(qiáng)度較FOY為弱，抗纖溶強(qiáng)度較FOY為強(qiáng)，半減期為8分鐘，在DIC高凝期選用FOY為佳，在DIC繼發(fā)性纖溶期用FUT較適宜。本品劑量以0.06～0.2mg/kg計算，溶于5%葡萄糖1000ml中，持續(xù)靜脈滴注24小時。⑸重組血栓調(diào)節(jié)蛋白、重組水蛭素等，在動物試驗(yàn)研究中亦證明對DIC是極有希望的治療藥物。⑹刺參粘多糖：40mg，Q6h肌注，治療DIC80％有效，其作用同肝素且不受AT-Ⅲ的影響。⑺中藥：如桂枝茯苓丸在FDP、Fg、PT等指標(biāo)上都能顯示出預(yù)防DIC的作用。⑻低分子右旋糖酐：500～1000ml/d，靜脈滴注。目前臨床上多采用潘生丁或肝素加入右旋糖酐溶液內(nèi)靜脈滴注。3～5天，有輔助治療價值。

(9)復(fù)方丹參，有良好的抗凝血酶作用，并有一定的抗血小板聚集作用，可單用或與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用。(10)山莨菪堿：有助于改善微循環(huán)及糾正休克，DIC早中期可應(yīng)用。小結(jié)三個“3”一、DIC診斷1、病因和誘因；2、臨床表現(xiàn)；3、實(shí)驗(yàn)室檢查二、糾正DIC1、去除二因；2、控制“炎”癥；3、補(bǔ)缺抗凝三、成功與否1、是否去除二因；2、診治時機(jī)；3、經(jīng)濟(jì)能力幾點(diǎn)思考：１、病因治療是關(guān)鍵!２、早診斷早治療!３、要從分子水平認(rèn)識、診斷、治療DIC。血漿凝血因子的測定，對早期高凝狀態(tài)的診斷和治療、預(yù)測DIC有重要意義!4、先補(bǔ)缺后抗凝，補(bǔ)缺要到位，抗凝欠火候?5、纖溶亢進(jìn)出血時先補(bǔ)缺后抗纖溶？6、抗纖溶要先抗凝或同時進(jìn)行?7、低分子肝素為首選，不必實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測?8、有血小板抗體形成時，可用激素和大劑量丙球?9、一周不能糾正的DIC預(yù)示預(yù)后差?病例1

患者,宿XX,女,38歲,因停經(jīng)17+6周,陰道流水于2004年7月7日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行宮頸環(huán)扎術(shù)，術(shù)后靜滴裕寧預(yù)防感染，7月16日出院，以后出現(xiàn)大量陰道分泌物。因病情加重于2004年7月21日收入我院產(chǎn)科。末次月經(jīng)2004年3月18日，預(yù)產(chǎn)期2004年12月25日。

入院查體：T38oC，P120次／分，R18次／分，BP128／65mmHg。腹部稍膨隆，右側(cè)胎心110bpm，左側(cè)胎心不清無宮縮。初步診斷：1、17+6周妊娠，G6P1A4L12、雙胎妊娠3、胎膜早破4、宮頸環(huán)扎術(shù)后

入院診療經(jīng)過：入院后，患者發(fā)熱，體溫最高至40oC。于7月22日7點(diǎn)行宮頸環(huán)扎線拆除術(shù)。于7月22日15點(diǎn)行鉗刮術(shù)后。術(shù)后出現(xiàn)呼吸困難，治療無好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)入中心ICU。血常規(guī)：7月22日WBC3.11×109/L，Hb91g/L，PLT232×109/L，NEU%94.8%23日WBC23.29×109/L，Hb78g/L，PLT42×109/L，NEU%95.3%25日WBC30.54×109/L，Hb81g/L，PLT62×109/L，NEU%90%26日WBC32.13×109/L，Hb90g/L，PLT9×109/L，NEU%90%27日WBC36.19×109/L，Hb90g/L，PLT27×109/L，NEU%90%28日WBC28.85×109/L，Hb91g/L，PLT40×109/L，NEU%90%30日WBC23.79×109/L，Hb104g/LPLT147×109/L，NEU%83%31日WBC14.56×109/L，Hb99g/L