藥物不良反應(yīng)與藥物警戒

藥物不良反應(yīng)與藥物警戒第一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二“反應(yīng)?！敝隆昂１獦?jì)雰骸?023/6/62第二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二Thalidomidebabies第四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二蝮蛇抗栓酶致出血2023/6/66第六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二環(huán)丙沙星致皮下出血2023/6/67第七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二環(huán)丙沙星致光敏性皮炎2023/6/68第八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜2023/6/69第九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎2023/6/610第十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二急性腎功能衰竭致過敏性紫癜和環(huán)丙沙星和諾氟沙星第十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜第十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)第十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二尼達(dá)爾加心律平致皮膚反應(yīng)第十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二苯甲醇與兒童臀肌攣縮癥第十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二國家藥監(jiān)局要求停止西布曲明生產(chǎn)、銷售和使用使用西布曲明可能增加嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)，減肥治療的風(fēng)險(xiǎn)大于效益。國家食品藥品監(jiān)督管理局決定停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)召回銷毀。

西布曲明是減肥輔助治療藥物，用于體重指數(shù)(BMI)大于30kg/m2的患者，或體重指數(shù)(BMI)大于27kg/m2，且有2型糖尿病或血脂異常等其他肥胖相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者。

西布曲明于1997年在國外上市，2000年被獲準(zhǔn)在我國上市。目前國內(nèi)西布曲明產(chǎn)品為鹽酸西布曲明口服制劑，商品有曲美、澳曲輕、可秀、賽斯美、曲婷、浦秀、亭立、奧麗那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韻、苗樂、諾美亭等。（2010.10.30）分析稱曲美等減肥膠囊事件暴露藥品監(jiān)管漏洞第十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第1節(jié)藥品不良反應(yīng)的定義和分類2023/6/618第十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二一、藥品不良反應(yīng)的定義（adversedrugreaction,ADR）WHO對藥品不良反應(yīng)的定義：

為了預(yù)防、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應(yīng)。我國《ADR報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》ADR定義：

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。（排除治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥、用藥差錯(cuò)等。）2023/6/619第十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二藥品不良反應(yīng)事件(Adversedrugevent,ADE)

藥物在治療過程中所發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件。ADE不一定與藥物治療有因果關(guān)系，包括：ADR藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷藥品質(zhì)量問題用藥失誤藥物濫用

ADE可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對象。第二十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二分類分類依據(jù)（一）藥品不良反應(yīng)的傳統(tǒng)分類（二）根據(jù)藥品不良反應(yīng)的性質(zhì)分類（三）WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類（四）藥品不良反應(yīng)的新分類2023/6/621第二十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（一）藥品不良反應(yīng)的傳統(tǒng)分類（ABC法）A型（Augmented）不良反應(yīng)(與劑量有關(guān))B型(Bizarre)不良反應(yīng)(與劑量無關(guān))C型(Chronic)不良反應(yīng)（與藥品本身作用無關(guān)，長期用藥所致）如：非那西丁——間質(zhì)性腎炎；乙胺嘧啶——視神經(jīng)炎D型(Delayed)不良反應(yīng)（遲發(fā)效應(yīng)）如：致癌（免疫抑制劑）；致畸（苯妥英鈉）2023/6/622第二十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)及比較2023/6/623第二十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（二）根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1、副作用(sideeffect)2、毒性作用(toxiceffect)3、后遺效應(yīng)(residualeffect)4、首劑效應(yīng)（firstdoseeffect）5、繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）6、依賴性(dependence)7、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)8、變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)9、停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）10、三致反應(yīng)（致癌

、致畸、致突)2023/6/624第二十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第二十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第二十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（三）WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1991年9月WHO國際藥物監(jiān)測計(jì)劃定義:1、副反應(yīng)（sideeffect）2、不良事件（adverseevent）3、不良反應(yīng)（adversereaction）4、意外不良反應(yīng)（unexpectedadverseeffect）5、信號(hào)（signal）第二十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二副反應(yīng)(sideeffect)藥物常用劑量引起的與藥理學(xué)特性有關(guān)的但非用藥目的的作用。第二十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二不良事件（adverseevent）在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關(guān)系。第二十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二不良反應(yīng)(adversereaction)發(fā)生在作為預(yù)防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時(shí)發(fā)生的有害的和非目的的藥物反應(yīng)。

第三十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)為藥物的一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與標(biāo)記的或批準(zhǔn)上市的藥物的不良反應(yīng)不符，或者是未能預(yù)料的不良反應(yīng)。第三十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二信號(hào)(signal)被報(bào)告一種不良事件與藥物可能有因果關(guān)系的信息，這種關(guān)系在以前是未知的，或者是在文獻(xiàn)中未能完全證實(shí)的。第三十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（四）藥品不良反應(yīng)的新分類A類反應(yīng)(augmentedreaction,擴(kuò)大反應(yīng))B類反應(yīng)(bugsreaction,微生物反應(yīng))C類反應(yīng)(chemicalreaction,化學(xué)反應(yīng))D類反應(yīng)（deliveryreaction,給藥反應(yīng)）E類反應(yīng)（exitreaction,撤藥反應(yīng)）F類反應(yīng)(familialreaction,家族性反應(yīng))G類反應(yīng)(geneto-toxicityreaction,基因毒性反應(yīng))H類反應(yīng)(hypersensitivityreaction,過敏反應(yīng))U類反應(yīng)（unclassifiedreaction,未分類反應(yīng))第三十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二A類(augmented)反應(yīng)：擴(kuò)大的藥物反應(yīng)

可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知，停藥或劑量減少時(shí)則可部分或完全改善。第三十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二B類(bugs)反應(yīng)：某些微生物生長引起的不良反應(yīng)

在藥理學(xué)上是可預(yù)測的，其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體。如含糖藥物引起的齲齒；抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過度生長(藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬于B類反應(yīng))第三十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二C類(chemical)反應(yīng)：化學(xué)反應(yīng)

藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)(不是藥理學(xué)性質(zhì))引起，以化學(xué)刺激為基本形式。反應(yīng)的嚴(yán)重程度與起因藥物的濃度有關(guān)(不是劑量)；典型的反應(yīng)包括外滲物反應(yīng)、靜脈炎、注射部位疼痛、接觸性皮炎。這些反應(yīng)不是藥理學(xué)可預(yù)知的，但了解起因藥物的化學(xué)特性是可以預(yù)測的。第三十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二D類(delivery)反應(yīng)：給藥反應(yīng)

因特定的給藥方式引起，不依賴于制劑成份的化學(xué)或藥理性質(zhì)，給藥方式不同，反應(yīng)特性也不同。共同特點(diǎn)是：改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入劑后的咳嗽等。第三十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二E類(exit)反應(yīng)：撤藥反應(yīng)

是生理依賴的表現(xiàn)，只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后(再次使用時(shí)可使癥狀改善)；反應(yīng)發(fā)生的可能性更多與給藥時(shí)程有關(guān)而不是劑量；常見的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥和可樂定、尼古丁等第三十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二F類(familial)反應(yīng)：家族性反應(yīng)

家族性遺傳因子決定的代謝障礙，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、鐮狀細(xì)胞性貧血等。西方人群

10％以上缺乏細(xì)胞色素P450-2D6，使用奎寧時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)溶血，而其它個(gè)體即使奎寧用量很大也決不會(huì)發(fā)生。第三十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二G類(genetotoxcity)反應(yīng)：基因毒性反應(yīng)

許多藥物能引起人類的基因損傷。

H類(hyPersensitivity)反應(yīng)：過敏反應(yīng)

不是藥理學(xué)上可預(yù)測的也不是劑量相關(guān)的，減少劑量通常不會(huì)改善癥狀，必須停藥。U類(unclassified)反應(yīng)：未分類反應(yīng)

為機(jī)制不明的反應(yīng)，如藥源性味覺障礙、辛伐他汀的肌肉不良反應(yīng)，氣體全麻藥物的惡心嘔吐等第四十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二三、藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因藥物方面因素機(jī)體方面的因素其它因素2023/6/641第四十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（一）藥物方面的因素

1、藥物作用的選擇性2、藥物作用的延伸

3、藥物的附加劑4、藥物的劑量、劑型5、藥物的質(zhì)量6、服藥的時(shí)間2023/6/642第四十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（二）機(jī)體方面的因素1、種族差別2、性別3、年齡4、個(gè)體差異5、用藥者的病理情況6、其他2023/6/643第四十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（三）其他因素給藥途徑聯(lián)合用藥用藥時(shí)間醫(yī)師的職業(yè)道德問題2023/6/644第四十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054藥物相互作用2023/6/645第四十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二間接反應(yīng)胎兒畸形：反應(yīng)停引起海豹兒第三代效應(yīng)：己烯雌酚引起少女陰道癌對其他第三者作用：氟伏沙明2023/6/646第四十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二

第2節(jié)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法和報(bào)告系統(tǒng)ADR報(bào)告和監(jiān)測是指ADR的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)和控制過程。ADR監(jiān)測工作始于20世紀(jì)60年代初的反應(yīng)停事件1968年WHO制定《國際ADR監(jiān)測計(jì)劃》成立協(xié)作組，1970更名為“世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心”1978遷往烏普薩拉監(jiān)測中心（UMC），sweden我國ADR監(jiān)測始于20世紀(jì)80年代1998年我國正式加入U(xiǎn)MC2001年2月新修訂《藥品管理法》對ADR報(bào)告有明確規(guī)定2004年3月衛(wèi)生部和SFDA頒布《ADR報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》2023/6/647第四十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二藥品上市前安全性試驗(yàn)研究的局限性病例有限研究時(shí)間有限觀察期短試驗(yàn)對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴(yán)格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗(yàn)規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強(qiáng)藥品上市后的監(jiān)測有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的和罕見的不良反應(yīng)。為何要加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測?2023/6/648第四十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二

不良反應(yīng)

藥物

發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征普拉洛爾

自發(fā)呈報(bào)

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報(bào)

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊(duì)研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病氯碘羥喹

自發(fā)呈報(bào)

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報(bào)

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報(bào)

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊(duì)研究

表1自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)2023/6/649第四十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重罕見的ADR避免重復(fù)發(fā)生藥品再評價(jià)的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ)促進(jìn)生產(chǎn)商的自律行為ADR信息通報(bào)制度(馬兜鈴酸腎毒性警示)ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價(jià)中的作用2023/6/650第五十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二病例報(bào)告表和病例系列（casereportsandcaseseries）自愿呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem）安全趨勢分析(analysisofseculartrends)病例對照研究(case-controlstudies)隊(duì)列研究(cohortstudies)Meta分析法(meta-analyses)

一、ADR監(jiān)測的主要方法

2023/6/651第五十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二病例報(bào)告表和病例系列病例報(bào)告是單個(gè)病人暴露某種藥物并產(chǎn)生某種ADR的報(bào)告。病例系列是對曾暴露相同藥物的同一批病人的臨床結(jié)果進(jìn)行評價(jià)和描述形成的報(bào)告。優(yōu)點(diǎn)：形成藥物安全信號(hào)。缺點(diǎn)：難以確定藥物與ADR的因果關(guān)系；不能對ADR發(fā)生率進(jìn)行定量評估。

第五十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二自愿呈報(bào)系統(tǒng)是指國家或地區(qū)通過設(shè)立專門的ADR登記處，成立有關(guān)ADR的專門委員會(huì)或檢測中心，收集、整理及分析自愿呈報(bào)的ADR資料，并負(fù)責(zé)資料反饋。是查出少見和罕見的、長期用藥引起的、延遲出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥物相互作用的唯一可行方法。2023/6/653第五十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二安全趨勢分析安全趨勢分析是檢查在出現(xiàn)某種ADR的病人中使用某種藥物的趨勢，推測使用該藥物可能導(dǎo)致ADR發(fā)生的原因，同時(shí)檢查某種疾?。ɑ蚪Y(jié)果）的發(fā)生趨勢，推測這種結(jié)果是由發(fā)生的ADR造成的，檢查這兩種趨勢是否相符。優(yōu)點(diǎn)：可快速提供支持或反對某種假設(shè)的證據(jù)。缺點(diǎn)：缺乏個(gè)體資料，難以控制混淆因素。第五十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二病例對照研究病例對照研究是一種回顧性研究，它是將患有某種疾?。☉岩捎伤幬镆鸬腁DR）的病例組與未患該病的對照組進(jìn)行比較，找出兩組先前藥物暴露的差異，研究前者使用可疑藥物的概率是否更高。優(yōu)點(diǎn)：病例對照研究可發(fā)現(xiàn)藥物引起罕見不良事件。同一次調(diào)查可對多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究可利用已有資料，方法簡便、快速、費(fèi)用低己烯雌酚引起女兒陰道腺癌反應(yīng)停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”嬰兒2023/6/655第五十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二隊(duì)列研究隊(duì)列研究是對曾經(jīng)暴露于某種特殊藥物的人群和未暴露該藥物的人群中發(fā)生的一種或多種ADR的頻率進(jìn)行比較所作的研究。有回顧性和前瞻性研究兩種?；仡櫺匝芯坑脕矸治?、確定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。優(yōu)點(diǎn)：可以計(jì)算ADR發(fā)生率；可對多種ADR分析；可提供無偏差的藥物暴露資料；在選擇病例時(shí)偏差較小。2023/6/656第五十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二Meta分析法Meta分析法是系統(tǒng)評估臨床試驗(yàn)資料的一種極有用的方法，通常主要用于藥物治療療效的評估，但也可用于系統(tǒng)的研究藥品不良反應(yīng)。缺點(diǎn)：在查出少見和罕見的ADR方面仍顯不足。第五十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二二、ADR的監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)

自愿呈報(bào)系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)記錄聯(lián)結(jié)記錄應(yīng)用第五十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二自愿呈報(bào)系統(tǒng)這是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)。醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)ADR后填表報(bào)告監(jiān)測機(jī)構(gòu)或通過醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志進(jìn)行報(bào)道，監(jiān)測機(jī)構(gòu)將報(bào)表加工整理后反饋，以提高臨床合理用藥水平。該系統(tǒng)為WHO國際藥物監(jiān)測合作計(jì)劃大多數(shù)成員采用缺點(diǎn)：漏報(bào)率高無法計(jì)算發(fā)生率醫(yī)生難以識(shí)別以前的ADR等第五十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的的不同，進(jìn)行病源性和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測以病人為線索，對病人用藥和ADR情況進(jìn)行調(diào)查了解。藥源性監(jiān)測以藥物為線索，對一種或幾種藥物的ADR情況進(jìn)行監(jiān)測。（1）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測（2）重點(diǎn)藥物監(jiān)測優(yōu)點(diǎn)：對藥物不良反應(yīng)有整體的了解。第六十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二記錄聯(lián)結(jié)記錄聯(lián)結(jié)是通過一定方式將各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件。通過分析，提示藥物與疾病之間和其他異常行為之間的關(guān)系，從而發(fā)現(xiàn)某類藥物的不良反應(yīng)。（安定與交通事故）優(yōu)點(diǎn)：監(jiān)測大量人群，可能發(fā)現(xiàn)罕見ADR。缺點(diǎn)：需要專門建立研究系統(tǒng)，費(fèi)用昂貴。第六十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二記錄應(yīng)用記錄應(yīng)用是在一定范圍內(nèi)通過記錄使用研究藥物的每個(gè)病人所相關(guān)的資料，提供沒有偏性的抽樣人群，從而了解ADR在不同人群的發(fā)生情況，計(jì)算ADR發(fā)生率，尋找易發(fā)因素。有些國家將記錄應(yīng)用設(shè)計(jì)為藥物上市后監(jiān)測的一部分。第六十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二三、ADR的報(bào)告程序藥品不良反應(yīng)實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告。第六十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二四、ADR的報(bào)告范圍我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》要求：處于新藥監(jiān)測期的藥品報(bào)告該藥品引起的所有ADR對新藥監(jiān)測期已滿的藥品報(bào)告引起的新的嚴(yán)重的ADR進(jìn)口藥品ADR的報(bào)告，據(jù)首次獲準(zhǔn)進(jìn)口時(shí)間以5年為界新藥監(jiān)測期內(nèi)藥品，每年匯總報(bào)告1次新藥監(jiān)測期已滿之當(dāng)年會(huì)匯總報(bào)告1次，以后每5年一次進(jìn)口藥品獲準(zhǔn)之日期5年內(nèi)每年匯總報(bào)告1次，滿5年后每5年匯總報(bào)告1次。進(jìn)口藥品在其他國際或地區(qū)發(fā)生新嚴(yán)重ADR,代理進(jìn)口單位自發(fā)現(xiàn)之日起1月內(nèi)報(bào)告國家ADR檢測中心。第六十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二五、ADR報(bào)告表的填寫《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》為重要檔案資料，永久保存。務(wù)必用鋼筆填寫填寫的內(nèi)容和字跡要清楚、整潔不用不規(guī)范的符號(hào)、代號(hào)，不用草體簽名報(bào)高表中選擇項(xiàng)劃“√”敘述項(xiàng)應(yīng)準(zhǔn)確、簡明一患者填寫一張報(bào)告表，專業(yè)人員填寫，空間不夠“附件”補(bǔ)充報(bào)告填寫原報(bào)告編號(hào)，并在左上角注明“補(bǔ)充報(bào)告”第六十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二在線填寫ADR/E報(bào)告表全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)：

第六十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二《2009年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告》數(shù)量，與2008年基本持平，638996份百萬人口報(bào)告數(shù)達(dá)492份，WHO200~300份重點(diǎn)，新的嚴(yán)重的報(bào)告增幅較大14.8%，WHO30%來源，醫(yī)療機(jī)構(gòu)占84.6%，美國90%企業(yè)品種，抗感染藥占首位，化學(xué)藥品的排名20中抗感染藥有17個(gè)品種，前3位分別是左氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢曲松。劑型，59%為注射劑（前三位：清開林、參麥、雙黃連）給藥途徑，57.9%為靜脈注射第六十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二2011年度藥品不良反應(yīng)報(bào)告國家藥品食品管理局發(fā)布2012年5月30日2023/6/668第六十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第3節(jié)

藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)及評定方法2023/6/669第六十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二1、時(shí)間相關(guān)性。2、文獻(xiàn)和理性。3、撤藥結(jié)果。4、再次用藥結(jié)果。5、影響因素甄別。一、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)2023/6/670第七十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二二、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法

目前，karch和Lasagna評定法為準(zhǔn)則，我國亦采用此法。將因果關(guān)系的確實(shí)程度分五級(jí)：（一）微觀評定法2023/6/671第七十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二符合“肯定(definite)”的標(biāo)準(zhǔn)用藥后符合合理的時(shí)間順序；從體液或組織內(nèi)測得的藥物濃度獲得證實(shí)；符合被懷疑藥物的反應(yīng)特點(diǎn)；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；不能由病人的疾病所解釋。2023/6/672第七十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二符合“很可能(probable)”的標(biāo)準(zhǔn)在藥物應(yīng)用之后有一個(gè)合理的時(shí)間順序；符合藥物已知的反應(yīng)特點(diǎn)；經(jīng)停藥證實(shí)，但未經(jīng)再給藥證實(shí)；病人的疾病不能解釋。2023/6/673第七十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二符合“可能(possible)”的標(biāo)準(zhǔn)有合理的時(shí)間順序；可能符合，也可能不符合已知的反應(yīng)方式；可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應(yīng)特征解釋。2023/6/674第七十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二符合“條件(conditional)”的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間順序合理；與藥物已知的不良反應(yīng)不符；不能以疾病來解釋。2023/6/675第七十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二符合“可疑(doubtful)”的標(biāo)準(zhǔn)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。反應(yīng)很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。2023/6/676第七十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二我國衛(wèi)生部ADR中心推薦的評分法依據(jù)對以下5個(gè)問題的回答1、開始用藥時(shí)間和ADR出現(xiàn)時(shí)間有無合理先后順序2、所懷疑不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)類型3、所懷疑ADR是否可用合并用藥、病人臨床狀態(tài)或其他解釋4、停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失5、再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)一般參照表12-3來進(jìn)行綜合判斷：第七十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二等級(jí)12345肯定++-++很可能++-+？可能++±±？可疑+-±±？不可能--+--注：+肯定；-否定；±難以肯定或否定；？情況不明第七十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二項(xiàng)目是否不知道1.該反應(yīng)以前是否已有報(bào)道+1002.不良反應(yīng)是否在使用懷疑藥物以后出現(xiàn)+2-103.當(dāng)所疑藥物停用后，使用特異對抗劑后不良反應(yīng)是否改善+1004.再次使用所疑藥物，不良反應(yīng)是否再次出現(xiàn)+2-105.是否有其他藥物之外的原因引起反應(yīng)-1+206.給安慰劑后這種反應(yīng)是否再次出現(xiàn)-1+107.血中及其他體液中藥物濃度是否為已知中毒濃度+1008.增大藥物劑量反應(yīng)是否加重；較少藥物反應(yīng)是否減輕+1009.病人曾用過相同或類似的藥物是否也有相同或相似反應(yīng)+10010.該不良反應(yīng)是否有客觀檢查預(yù)以確認(rèn)+100計(jì)分推算法（Naranjo法）評定因果關(guān)系等級(jí)注：總分≥9分，肯定；5~8分，很肯能；1~4分，可能；≤0分，可疑第七十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（二）宏觀評定法二、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法

宏觀評價(jià)又稱數(shù)據(jù)集中后評價(jià)，即收到一批同類報(bào)表后，經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價(jià)，可產(chǎn)生藥物警戒信號(hào)、采取措施等。一般分三期：1、信號(hào)出現(xiàn)期；2、信號(hào)加強(qiáng)期；3、信號(hào)評價(jià)期；

宏觀評定涉及流行病學(xué)專業(yè)知識(shí)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)第八十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第4節(jié)藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病第八十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二

是指人們在應(yīng)用藥物預(yù)防、治療和診斷疾病時(shí)，因藥物的原因而導(dǎo)致機(jī)體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，引起生理功能、生化代謝紊亂和組織結(jié)構(gòu)變化等不良反應(yīng)，由此產(chǎn)生各種體征和臨床癥狀的疾病。它不僅包括藥物在正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且包括由于超量、誤服、錯(cuò)用以及不正常使用藥物而引起的疾病，一般不包括藥物過量導(dǎo)致的急性中毒。

藥源性疾病(drug-induceddiseases，DID)第八十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二一、藥源性疾病的分類

1．按病因?qū)W分類按病因?qū)W分類是指按照引起藥源性疾病的藥品不良反應(yīng)類型，將其分為與劑量相關(guān)的藥源性疾病(A型藥品不良反應(yīng))和與劑量不相關(guān)的藥源性疾病(B型藥品不良反應(yīng))。第八十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二2．按病理學(xué)分類按病理學(xué)分類是指按照藥源性疾病的病理學(xué)特點(diǎn)，將其分為功能性改變的藥源性疾病和器質(zhì)性改變的藥源性疾病。前者指藥物僅僅引起人體器官或組織功能的改變，這種變化多數(shù)為暫時(shí)的，停藥后能迅速恢復(fù)正常，無病理組織變化。第八十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二3．按量效關(guān)系分類按量效關(guān)系分類是指根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的量效關(guān)系概念進(jìn)行分類，同時(shí)考慮藥物對機(jī)體的影響和機(jī)體對藥物的處置過程，將藥源性疾病分為：量效關(guān)系密切型(A型)、量效關(guān)系不密切型(B型)、長期用藥致病型和藥物后效應(yīng)型。這樣的分類方法是比較合理的分類方法，但應(yīng)用起來欠方便。第八十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二4．按給藥劑量及用藥方法分類(1)與劑量有關(guān)的反應(yīng)：常與藥物毒性和用藥劑量有關(guān)，一般可以預(yù)測和逆轉(zhuǎn)，其發(fā)生與藥物制劑的差異如不同廠家的藥品因附加劑不同所致生物利用度改變而致藥源性疾病有關(guān)，也與藥代動(dòng)力學(xué)差異和藥效學(xué)差異有關(guān)。(2)與劑量無關(guān)的反應(yīng)：此類反應(yīng)一般難以預(yù)測和逆轉(zhuǎn)，包括過敏反應(yīng)、免疫學(xué)反應(yīng)和藥物遺傳學(xué)的影響。(3)與用藥方法有關(guān)的反應(yīng)：包括長期用藥驟然停藥所致反跳現(xiàn)象；聯(lián)合用藥時(shí)停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白結(jié)合率高及藥理作用強(qiáng)烈的藥物；給藥途徑不當(dāng)如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡，應(yīng)緩慢靜注的藥物若靜注過快?？芍滤幵葱约卑Y或死亡等。第八十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二5．按藥理作用及致病機(jī)制分類(1)由藥物的藥理作用增強(qiáng)或毒副作用所致的DID。(2)與正常藥理作用完全無關(guān)，主要由藥物的異常性及病人的異常性所致的意外特異性DID。(3)由于藥物相互作用所致的DID。(4)由于藥物的雜質(zhì)、異常性及污染所致的藥源性疾病。

第八十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二6.根據(jù)藥源性疾病發(fā)病的快慢分:急性藥源性疾病慢性藥源性疾病；7.按照疾病所累及的器官系統(tǒng)分:藥源性肝臟疾病藥源性腎臟疾病藥源性消化系統(tǒng)疾病藥源性血液系統(tǒng)疾病等。第八十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二二、誘發(fā)藥源性疾病的因素

1．不合理用藥

①不了解病人的用藥史；②聯(lián)合用藥時(shí)，忽視藥物間的相互作用；③不注意患者原有疾病及機(jī)體重要臟器的病理；④無明確治療目的用藥，不了解藥物的藥理特點(diǎn)；⑤病人未經(jīng)醫(yī)師許可擅自用藥；⑥用藥時(shí)間過長，劑量偏大，藥物蓄積致中毒；⑦對老年患者、體弱患者或幼兒未作劑量調(diào)整；⑧用藥方法和劑量選擇不當(dāng)，引起過敏反應(yīng)；⑨經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使處方者用藥面較少或過雜。第八十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二

2．機(jī)體易感因素

(1)乙?；x異常：

(2)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷：

(3)紅細(xì)胞生化異常：

(4)性別：

(5)年齡：第九十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二三、藥源性疾病的防治

1．加強(qiáng)認(rèn)識(shí)，慎重用藥加強(qiáng)對藥源性疾病的認(rèn)識(shí)，普及藥源性疾病的知識(shí)，使衛(wèi)生工作者與大眾重視DID知識(shí)及其診治，重視DID的危害，慎重選用藥物。第九十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二

2．加強(qiáng)管理認(rèn)真貫徹《藥品管理法》，加強(qiáng)藥品的監(jiān)督管理，是預(yù)防藥源性疾病的法律措施。對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)院制劑實(shí)行許可證制度；嚴(yán)格藥品標(biāo)準(zhǔn)審定，頒布藥品品種的審批權(quán)限；對麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、毒性藥品由國家實(shí)行特殊管理；加強(qiáng)中藥材管理；嚴(yán)格進(jìn)口藥品和出口藥品的審批原則；對制售假劣藥的單位和個(gè)人進(jìn)行嚴(yán)厲打擊；凡違反《藥品管理法》者，必須承擔(dān)法律責(zé)任；依法打擊不科學(xué)、不真實(shí)的虛假廣告等。第九十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二3．加強(qiáng)臨床藥學(xué)工作

藥學(xué)與臨床工作相結(jié)合是預(yù)防藥源性疾病的重要措施。醫(yī)師與藥師應(yīng)面向臨床病人。了解藥物的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)規(guī)律，不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度，對其安全性、有效性做出評價(jià)，以決定病人是否應(yīng)用；以病人為對象，綜合運(yùn)用藥理學(xué)和藥劑學(xué)做好防范措施，確保用藥安全；對作用強(qiáng)烈，治療指數(shù)低的藥物進(jìn)行血藥濃度測定，為調(diào)整給藥量提供科學(xué)依據(jù)。第九十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二①要明確診斷，依據(jù)病情和藥物適應(yīng)證，正確選用藥。②根據(jù)治療對象的個(gè)體差異制訂給藥方案是否合理；③監(jiān)督病人的用藥行為，觀察藥物療效和不良反應(yīng)；④要慎重使用新藥，應(yīng)參閱有關(guān)資料，實(shí)行個(gè)體化用藥；⑤根據(jù)病情緩急、用藥目的及藥物性質(zhì)，確定給藥方案；⑥盡量減少聯(lián)合用藥；⑦藥師護(hù)士發(fā)放藥物應(yīng)做到“三查七對”。4．堅(jiān)持合理用藥正確、有效、安全的用藥是預(yù)防藥源性疾病的有效措施。第九十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二5．加強(qiáng)醫(yī)藥科普教育運(yùn)用大眾傳播媒體及一切可能的場合，提高全民族的衛(wèi)生防病知識(shí)是預(yù)防藥源性疾病的基本措施。崇尚科學(xué)，有病去醫(yī)院看醫(yī)生，不求神拜佛，不迷信“神醫(yī)”和街頭游醫(yī)；自行購藥要接受醫(yī)院醫(yī)生的指導(dǎo)，不輕信廣告宣傳，不迷信“祖?zhèn)髅t(yī)”、“祖?zhèn)髅胤健焙汀鞍俨〗灾巍保挥盟幰?guī)范，不要隨意加量，不要隨意停藥，也不要隨意延長用藥時(shí)間，要盡量做到按時(shí)用藥，漏服要補(bǔ)上；另外，醫(yī)藥護(hù)技人員高尚的醫(yī)德、良好的服務(wù)、耐心的解釋會(huì)增強(qiáng)治療的信心，防止病人亂投醫(yī)，濫用藥。第九十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二6．加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告制度

向國家藥品管理機(jī)構(gòu)報(bào)告藥物引起的任何嚴(yán)重或意外變化是預(yù)防藥源性疾病再發(fā)生的必要措施。第九十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第5節(jié)藥物警戒第九十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二一、概述

1974年，法國人首先創(chuàng)造了“藥物警戒”(pharmaco-vigilance，PV)的概念。盡管法國開展藥物安全監(jiān)測比最早建立藥物監(jiān)測體系的歐美國家晚了10余年，但法國人卻通過這個(gè)概念賦予藥物安全以新的內(nèi)涵。藥物警戒可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)，時(shí)刻準(zhǔn)備應(yīng)付可能來自藥物的危害。中國作為國際藥物監(jiān)測合作計(jì)劃的成員國正致力于引進(jìn)這一先進(jìn)理念和方式，加強(qiáng)國際交流。第一屆中國藥物警戒研討會(huì)于2007年11月29日在北京隆重開幕。第九十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（一）藥物警戒的定義

WHO關(guān)于藥物警戒的定義和目的如下：藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評價(jià)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)。藥物警戒不僅涉及藥物的不良反應(yīng)，還涉及與藥物相關(guān)的其他問題，如不合格藥品、藥物治療錯(cuò)誤、缺乏有效性的報(bào)告、對沒有充分科學(xué)根據(jù)而不被認(rèn)可的適應(yīng)證的用藥、急慢性中毒的病例報(bào)告、與藥物相關(guān)的病死率的評價(jià)、藥物的濫用與錯(cuò)用、藥物與化學(xué)藥物、其他藥物和食品的不良相互作用。第九十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（二）藥物警戒的主要工作內(nèi)容藥物警戒從用藥者安全出發(fā)，發(fā)現(xiàn)、評估、預(yù)防藥品不良反應(yīng)。要求有疑點(diǎn)就上報(bào)，不論藥品的質(zhì)量、用法、用量正常與否，更多的重視以綜合分析方法探討因果關(guān)系，容易被廣大報(bào)告者接受。藥物警戒的主要工作內(nèi)容包括：①早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反應(yīng)及其相互作用；②發(fā)現(xiàn)已知藥品的不良反應(yīng)的增長趨勢；③分析藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素和可能的機(jī)制；④對風(fēng)險(xiǎn)／效益評價(jià)進(jìn)行定量分析，發(fā)布相關(guān)信息，促進(jìn)藥品監(jiān)督管理和指導(dǎo)臨床用藥。第一百頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（三）藥物警戒的目的藥物警戒的目的包括：①評估藥物的效益、危害、有效及風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)其安全、合理及有效地應(yīng)用；②防范與用藥相關(guān)的安全問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的安全性；③教育、告知病人藥物相關(guān)的安全問題，增進(jìn)涉及用藥的公眾健康與安全。

藥物警戒的最終目標(biāo)為合理、安全地使用藥品；對已上市藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)／效益評價(jià)和交流；對患者進(jìn)行培訓(xùn)、教育，并及時(shí)反饋相關(guān)信息。第一百零一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二（四）藥物警戒的意義

在加快新藥上市審批的同時(shí)，必須加快對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)控。從宏觀上來說，藥物警戒對我國藥品監(jiān)管法律法規(guī)體制的完善具有重要的意義，這是僅僅進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作所不能達(dá)到的。開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作對安全、經(jīng)濟(jì)、有效的使用藥品是必需的，但藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的更加深入和更有成效離不開藥物警戒的引導(dǎo)。藥物警戒工作既可以節(jié)約資源，又能挽救生命，這對處于社會(huì)主義初級(jí)階段的我國來說具有重要的意義。第一百零二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二二、藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測具有很多的相似之處。最主要的在于，它們的最終目的都是為了提高臨床合理用藥的水平，保障公眾用藥安全，改善公眾身體健康狀況，提高公眾的生活質(zhì)量。第一百零三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二

藥物警戒與藥品不良反應(yīng)的區(qū)別主要在于：1．藥物警戒不等于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

(1)監(jiān)測對象不盡相同：

(2)工作內(nèi)容不盡相同：2．藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的工作本質(zhì)不同藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作集中在藥物不良信息的收集、分析與監(jiān)測等方面，是一種相對被動(dòng)的手段。而藥物警戒則是積極主動(dòng)的開展藥物安全性相關(guān)的各項(xiàng)評價(jià)工作。第一百零四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二第6節(jié)藥物流行病學(xué)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中的作用第一百零五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二一、藥物流行病學(xué)的定義

藥物流行病學(xué)(pharmacoepidemiology)是臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)與流行病學(xué)(epidemiology)兩個(gè)學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。1984年至今，有兩個(gè)代表性定義：一是“藥物流行病學(xué)就是應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)（療效和不良反應(yīng)）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；二是“藥物流行病學(xué)是研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進(jìn)行有效的藥物治療”(Last，1988)。第一百零六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二

1995年我國專家建議將藥物流行病學(xué)定義為：藥物流行病學(xué)是運(yùn)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的應(yīng)用科學(xué)。

藥物流行病學(xué)的研究對象是人群，研究范疇主要有藥物利用研究、藥物有利作用研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、藥物相關(guān)事件和決定因素的分析及藥物安全性研究等。

藥物流行病學(xué)的目的是描述、解釋、驗(yàn)證和控制一定時(shí)間、空間與人群中，某種藥物的使用情況和效應(yīng)分布及其決定因素，并據(jù)此制定相應(yīng)對策，以達(dá)到合理用藥，降低疾病發(fā)生率的目的。第一百零七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期二二、藥物流行病學(xué)的主要任務(wù)

1．上市前臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和上市后藥物有效性再評價(jià)2．上市后對藥品不良反應(yīng)或非預(yù)期作用的監(jiān)測3．國家基本藥物遴選4．藥物利用情況的調(diào)查研究5．藥