胰島素的臨床應(yīng)用

內(nèi)容四、糖尿病的幾個臨床問題三、胰島素治療的注意事項二、胰島素治療的臨床應(yīng)用一、胰島素的概況當(dāng)前第1頁\共有76頁\編于星期四\11點一、胰島素的概況當(dāng)前第2頁\共有76頁\編于星期四\11點93年，是人類抗?fàn)幪悄虿〉?3年，也是胰島素不斷進步的93年！2014年——胰島素發(fā)現(xiàn)93周年當(dāng)前第3頁\共有76頁\編于星期四\11點使用胰島素的障礙

肥胖病人體重增加患者認(rèn)為注射胰島素說明疾病加重-‘末路'醫(yī)生認(rèn)為胰島素僅是針對某些特殊人群對順應(yīng)性差的病人是一種“威脅”多次注射老年患者影響生活按時進餐使用胰島素會上癮“控制良好”醫(yī)生不愿換藥OAD的選擇增多胰島素增敏劑注射患者恐懼注射寧愿選擇OAD低血糖的危險當(dāng)前第4頁\共有76頁\編于星期四\11點給予胰島素安全性更多的關(guān)注AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting

根據(jù)2007年美國藥劑師學(xué)會年會報告：引起不良事件排名前10位藥物

1.胰島素（8%）

2.抗凝藥（6.2%）

3.阿莫西林（4.3%）

4.阿司匹林（2.5%）

5.甲氧芐氨-磺胺甲唑（2.2%）

6.氫可酮/對乙酰氨基酚（2.2%）

7.布洛芬（2.1%）

8.對乙酰氨基酚（1.8%）

9.頭孢氨芐（1.6%）

10.青霉素（1.3%）用藥錯誤的前10位藥物

1.胰島素（4%）

2.嗎啡（2.3%）

3.氯化鉀（2.2%）

4.沙丁胺醇（1.8%）

5.肝素（1.7%）

6.萬古霉素（1.6%）

7.頭孢唑啉（1.6%）

8.對乙酰氨基酚（1.6%）

9.華法林（1.4%）

10.呋塞米（1.4%）當(dāng)前第5頁\共有76頁\編于星期四\11點Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish,betheypatientsordoctors.Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes,buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains.胰島素是給智者準(zhǔn)備的，無論你是醫(yī)生還是患者。每個人都知道，延長糖尿病患者的生命是需要智慧的，但如何能成功的使用胰島素，我們需要動更多的腦筋。ElliottProctorJoslin胰島素是給智者準(zhǔn)備的……當(dāng)前第6頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同當(dāng)前第7頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的代謝與分解結(jié)合 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長半衰期：4-5分鐘清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:1當(dāng)前第8頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的生理作用

胰島素是一種促進合成代謝的激素

促進葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生當(dāng)前第9頁\共有76頁\編于星期四\11點飛速發(fā)展著的胰島素技術(shù)豬/牛物胰島素1921年速效胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物1990s基因合成人胰島素1980s動物胰島素人胰島素胰島素類似物1代胰島素2代胰島素3代胰島素時間當(dāng)前第10頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的發(fā)展從無定形胰島素發(fā)展到單組分胰島素，純度不斷提高，免疫原性不斷下降從動物胰臟提取發(fā)展到生物合成人胰島素由單純短效制劑發(fā)展到短、中、長效及雙時相制劑系列生物合成人胰島素類似物成功給藥方法的改進，如胰島素筆及胰島素泵更好的模擬細(xì)胞的生理功能當(dāng)前第11頁\共有76頁\編于星期四\11點血糖依靠兩部分胰島素分泌調(diào)控基礎(chǔ)胰島素分泌小劑量1U/h，24U/d持續(xù)穩(wěn)定，維持基礎(chǔ)非進食狀態(tài)血糖。正常（3.9～6.1mmol/L）餐時胰島素分泌高血糖刺激：可達5U/h,8U/餐，24U/d，維持餐后血糖正常。1hPG＜8.9mmol/L，2hPG接近空腹血糖低血糖狀態(tài)（＜1.67mmol/Lor30mg/dl）：分泌基本停止）

BDLHSInsulineffect當(dāng)前第12頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天，餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘當(dāng)前第13頁\共有76頁\編于星期四\11點正常細(xì)胞的二相分泌細(xì)胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分鐘后,出現(xiàn)快速分泌峰。反映細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌?？焖俜置谙嗪蟪霈F(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右。反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌。3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L

第一時相：快速分泌相

第二時相：延遲分泌相當(dāng)前第14頁\共有76頁\編于星期四\11點

Insulinsecretioncurve-30030609012015018021020016012080400PlasmaInsulin(U/ml)FirstPhaseSecondPhaseTime(Minutes)當(dāng)前第15頁\共有76頁\編于星期四\11點正常β細(xì)胞胰島素分泌的雙相模式：

NGT→IGT→DM演變過程

1.第一時相分泌減少→消失

NGT→IGT減少27℅。IGT→DM再減少57℅

2.第二時相分泌量↑

峰值后移→無峰值→基礎(chǔ)分泌漸減少當(dāng)前第16頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素釋放試驗Ins基礎(chǔ)分泌值：5-16/5-20mu/L口服葡萄糖后30-60min上升至高峰水（為空腹值的5－10倍，多為50-100mu/L），3小時后應(yīng)接近空腹水平。

判定胰島素細(xì)胞的分泌功能：1型糖尿?。夯A(chǔ)值：0-5mu/L，葡萄糖刺激后無明顯增加，呈低平曲線。2型糖尿?。涸缙冢嚎崭挂葝u素水平正?；蚋哂谡?，高峰延遲中期：介于早晚期之間晚期：空腹胰島素及高峰值下降，接近1型糖尿病。當(dāng)前第17頁\共有76頁\編于星期四\11點正常人的胰島素（及C肽）的釋放曲線

0

?

1

2

3小時胰島素8-20空腹的5-10倍逐漸恢復(fù)到空腹水平miu/ml

血糖3.9－6.1＜11.1

3.9－7.7

mmol/L

當(dāng)前第18頁\共有76頁\編于星期四\11點時間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌(pmol/min)正常2型糖尿病2型糖尿病胰島素分泌模式異常PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770當(dāng)前第19頁\共有76頁\編于星期四\11點

達到持久控制血糖目標(biāo)

逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能損害

模擬β細(xì)胞生理分泌模式

保護殘存β細(xì)胞功能β細(xì)胞功能糖尿病胰島素治療目標(biāo)當(dāng)前第20頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素分類當(dāng)前第21頁\共有76頁\編于星期四\11點動物胰島素：100kg胰腺獲得1g胰島素，40頭?；?0頭豬可獲1任1年使用的胰島素。人胰島素：采用基因工程，氨基酸的組成與人胰島素完全相同。胰島素類似物：模擬正常胰島素分泌，結(jié)構(gòu)與人胰島素相同。當(dāng)前第22頁\共有76頁\編于星期四\11點常用胰島素制劑和作用特點中國2型糖尿病防治指南(2010年版)胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15-60min2-4h5-8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10-15min1-2h4-6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10-15min1-1.5h4-5h中效胰島素（NPH）2.5-3h5-7h13-16h長效胰島素（PZI）3-4h9-10h長達20h長效胰島素類似物（甘精胰島素）2-3h無峰長達30h長效胰島素類似物（地特胰島素）3-4h3-14h長達24h預(yù)混胰島素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h預(yù)混胰島素(50R)0.5h2-3h10-24h預(yù)混胰島素類似物（預(yù)混賴脯胰島素30）10-20min1-4h14-24h當(dāng)前第23頁\共有76頁\編于星期四\11點麗水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科常用胰島素當(dāng)前第24頁\共有76頁\編于星期四\11點各種胰島素的作用持續(xù)時間LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.短效胰島素中效胰島素速效胰島素長效胰島素類似物240長效胰島素

相對胰島素作用時間（小時）246810121416182022當(dāng)前第25頁\共有76頁\編于星期四\11點二、胰島素治療的臨床應(yīng)用當(dāng)前第26頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的使用患者血糖胰島素的使用是把雙刃劍當(dāng)前第27頁\共有76頁\編于星期四\11點2011年Banting獎獲得者Corkey教授認(rèn)為:

高胰島素血癥可能是引起胰島素抵抗和糖尿病的原因，而非結(jié)果。值得深思———

何時啟用？劑量？劑型？如何平衡利弊？當(dāng)前第28頁\共有76頁\編于星期四\11點CDS制定我國的糖尿病診治指南

從2003年、2007年到2010年，陸續(xù)編寫和修訂了三版《中國2型糖尿病防治指南》，并在2013年11月發(fā)布新版指南

2012年發(fā)布第一版《中國1型糖尿病診治指南》

當(dāng)前第29頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素治療的適應(yīng)癥1型糖尿病2型糖尿病 口服藥失效急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染、外傷、手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能異常妊娠期糖尿病(妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺部分切除等）當(dāng)前第30頁\共有76頁\編于星期四\11點對本品有過敏反應(yīng)者，低血糖者禁用中效及長效胰島素作用緩慢，不能用于搶救糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷患者胰島素治療的禁忌癥當(dāng)前第31頁\共有76頁\編于星期四\11點1.過敏反應(yīng)：注射部位瘙癢、紅腫，少數(shù)有蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶可引起過敏性休克。2.低血糖反應(yīng):3.胰島素性水腫：與胰島素促進腎小管回吸收鈉有關(guān)，有的為暫時性。4.屈光失調(diào)：血糖迅速下降，影響晶狀體及玻璃體內(nèi)滲透壓，患者出現(xiàn)視力模糊，僅為暫時現(xiàn)象。5.局部反應(yīng)：注射部位出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、皮下脂肪萎縮胰島素治療的不良反應(yīng)當(dāng)前第32頁\共有76頁\編于星期四\11點局部皮下脂肪萎縮當(dāng)前第33頁\共有76頁\編于星期四\11點飲食治療及運動療法為基礎(chǔ)從小劑量開始劑量、方案個體化監(jiān)測血糖，防治低血糖反應(yīng)胰島素使用原則當(dāng)前第34頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素治療的合理時機1型糖尿病患者發(fā)病時，且需持續(xù)終生2型糖尿病患者在生活方式和較大劑量多種口服降糖藥聯(lián)合治療后HbA1C仍大于7.0%時新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時，應(yīng)該盡早使用胰島素治療2012年版中國1型糖尿病診治指南當(dāng)前第35頁\共有76頁\編于星期四\11點2013年版《中國2型糖尿病防治指南》指南對藥物治療路徑作了修改，體現(xiàn)為取消了二線和三線治療的備選路徑提出了新診斷2型糖尿病患者短期（2周至3個月）強化胰島素治療路徑當(dāng)前第36頁\共有76頁\編于星期四\11點當(dāng)新診斷的2型糖尿病HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L時，需啟動短期胰島素強化治療方案2013年版《中國2型糖尿病防治指南》

當(dāng)前第37頁\共有76頁\編于星期四\11點2013年ADA糖尿病診療指南胰島素治療的合理時機大多數(shù)1型糖尿病患者應(yīng)該每天注射3到4次基礎(chǔ)+餐時胰島素或連續(xù)皮下胰島素輸注治療。大多數(shù)1型糖尿病患者應(yīng)該使用胰島素類似物以減少低血糖風(fēng)險。

1型糖尿病當(dāng)前第38頁\共有76頁\編于星期四\11點2013年ADA糖尿病診療指南胰島素治療的合理時機

新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖及A1C水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3~6個月內(nèi)不能達到或維持A1C目標(biāo)，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑或胰島素。

2型糖尿病當(dāng)前第39頁\共有76頁\編于星期四\11點特殊情況時的胰島素治療時機以下情況選擇胰島素治療

新診斷2型糖尿病伴明顯高血糖時圍手術(shù)期（擇期、急診手術(shù)）感染妊娠當(dāng)前第40頁\共有76頁\編于星期四\11點1型糖尿病的胰島素治療當(dāng)前第41頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的起始治療方案

由于胰島素分泌絕對不足，1型糖尿病患者需終生胰島素替代治療以維持生命。推薦所有1型患者采用強化胰島素治療方案。2012年版中國1型糖尿病診治指南當(dāng)前第42頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的強化治療方案一般三餐前用短效胰島素或胰島素類似物，睡前用中效或長效胰島素或其類似物。3-4次餐前給藥占日總劑量50-70%，睡前占日總劑量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。餐時+基礎(chǔ)胰島素中國1型糖尿病診治指南（2012版）當(dāng)前第43頁\共有76頁\編于星期四\11點餐時胰島素4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間基礎(chǔ)胰島素早餐生理性的胰島素分泌基礎(chǔ)胰島素餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素基礎(chǔ)胰島素控制夜間和空腹血糖進餐時予以餐時胰島素模擬β細(xì)胞的餐時胰島素分泌餐時+基礎(chǔ)胰島素當(dāng)前第44頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的強化治療方案適用范圍：“餐時+基礎(chǔ)胰島素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波動大，反復(fù)發(fā)生酮癥酸中毒，頻繁的嚴(yán)重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明現(xiàn)象”明顯的患者劑型：短效胰島素或速效人胰島素類似物劑量：一般劑量為0.4～0.5IU/kg/d按全天總量的40%～60%設(shè)定基礎(chǔ)量，剩余胰島素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射持續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵）中國1型糖尿病診治指南（2012版）當(dāng)前第45頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素泵：

模擬生理性胰島素分泌模式運動時使用減量的基礎(chǔ)率基礎(chǔ)率：預(yù)設(shè)的持續(xù)輸注的短(速)效胰島素滿足代謝需要補充大劑量:解決高血糖大劑量:提供進食碳水化合物所需的胰島素MealBolus654321增加基礎(chǔ)率，防止黎明現(xiàn)象4am8am12pm4pm8pm12am胰島素的單位12am當(dāng)前第46頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的非強化治療方案處于蜜月期、或不能堅持強化胰島素治療方案的患者可短期使用預(yù)混胰島素治療早晨胰島素約占日用量的2/3，晚上約1/3每天2次預(yù)混胰島素中國1型糖尿病診治指南（2012版）當(dāng)前第47頁\共有76頁\編于星期四\11點每天2次預(yù)混胰島素一種胰島素可同時提供基礎(chǔ)和餐時胰島素4:0025507516:0020:0024:004:00胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間

預(yù)混胰島素

預(yù)混胰島素生理胰島素分泌預(yù)混胰島素藥代模擬曲線短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐當(dāng)前第48頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的非強化治療方案不推薦T1DM患者使用一天一次的胰島素注射方案僅少數(shù)蜜月期患者短期內(nèi)使用每天1次中效或長效胰島素方案中國1型糖尿病診治指南（2012版）當(dāng)前第49頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的使用劑量總量通常<0.5IU/Kg/d青春期前兒童通常需要青春期需求可能使胰島素量大幅上升，超過1.0IU/Kg/d，甚至高達2.0IU/Kg/d中國1型糖尿病診治指南（2012版）當(dāng)前第50頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素劑量的調(diào)整原則：根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果進行個體化的調(diào)整兒童/青春期：空腹血糖5～8mmol/L，HbA1c<7.5%成人：空腹血糖3.9～7.2mmol/L，HbA1c<7.0%當(dāng)初始胰島素治療，血糖劇烈波動，頻繁發(fā)生低血糖，應(yīng)激狀態(tài)（如創(chuàng)傷、精神打擊等），月經(jīng)前后，妊娠期，治療方案變動，飲食和運動等生活方式發(fā)生改變時，應(yīng)注意及時調(diào)整胰島素劑量中國1型糖尿病診治指南（2012版）當(dāng)前第51頁\共有76頁\編于星期四\11點2型糖尿病的胰島素治療當(dāng)前第52頁\共有76頁\編于星期四\11點胰島素的起始治療方案

根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療當(dāng)前第53頁\共有76頁\編于星期四\11點起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑。繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素睡前注射。起始劑量為0.2U/(kg·d)。當(dāng)前第54頁\共有76頁\編于星期四\11點基礎(chǔ)胰島素+口服藥治療方案

睡前注射基礎(chǔ)胰島素能夠減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖口服降糖藥控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間基礎(chǔ)胰島素口服藥口服藥口服藥早餐當(dāng)前第55頁\共有76頁\編于星期四\11點起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用根據(jù)空腹血糖(3.9～7.2mmol/L)水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整1～4U直至達標(biāo)。2013年指南提出，空腹血糖目標(biāo)改為4.4～7.0mmol/L，低血糖危害遠遠大于高血糖。如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c(<7.0%)不達標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。當(dāng)前第56頁\共有76頁\編于星期四\11點起始治療中預(yù)混胰島素的使用包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時，應(yīng)停用胰島素促泌劑。當(dāng)前第57頁\共有76頁\編于星期四\11點起始治療中預(yù)混胰島素的使用起始的胰島素劑量為0.2U/(kg·d)，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1～4U直至空腹血糖達標(biāo)。每日1次預(yù)混胰島素當(dāng)前第58頁\共有76頁\編于星期四\11點起始治療中預(yù)混胰島素的使用起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4U/(kg·d)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4U，直到血糖達標(biāo)。每日2次預(yù)混胰島素當(dāng)前第59頁\共有76頁\編于星期四\11點

在上述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)充分的劑量調(diào)整，如血糖水平仍未達標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)低血糖，需進行胰島素強化治療胰島素的強化治療方案當(dāng)前第60頁\共有76頁\編于星期四\11點根據(jù)睡前和三餐前血糖分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整的劑量為1～4U，直到血糖達標(biāo)。開始時，可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素。之后根據(jù)血糖情況決定是否在其他餐前加用餐時胰島素。餐時+基礎(chǔ)胰島素胰島素的強化治療方案當(dāng)前第61頁\共有76頁\編于星期四\11點根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整，每3～5天調(diào)整1次，直到血糖達標(biāo)。每日3次預(yù)混胰島素類似物胰島素的強化治療方案當(dāng)前第62頁\共有76頁\編于星期四\11點需要使用胰島素泵來實施治療。與多次皮下注射胰島素的強化胰島素治療方法相比，低血糖發(fā)生的風(fēng)險減少。只能使用短效胰島素或